美羅培南鏈中間體的制備

美羅培南鏈中間體的制備

美羅培南于20世紀(jì)80年代末首次形成。這是艾硫唑胺和硫醇鈉聯(lián)合使用的第二代非腸道藥物。目前合成美羅培南側(cè)鏈的方法分為兩類：一類為甲基磺酰氯（MsCl）與反式-4-羥基-L-脯氨酸（THLP）的分子結(jié)構(gòu)上活潑的羥基和氨基反應(yīng)，分別得到反應(yīng)活性不同的甲基磺酸酯和甲基磺酸酐，然后通過(guò)控制反應(yīng)條件，使二甲胺僅與活性較高的磺酸酐反應(yīng)生成酰胺，接著再用硫代乙酸鉀與活性較低的磺酸酯發(fā)生親核取代反應(yīng)生成乙酰硫基，最后在堿性條件下水解即可得到美羅培南側(cè)鏈。另一類為以THLP為原料，得到M1[(2S,4R)-2-羧基-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷]，將M1羧基活化、羥基?；土蚧森h(huán)得硫醇內(nèi)酯，最后通過(guò)開(kāi)環(huán)反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物美羅培南側(cè)鏈。1989年，Sunagawa和Matsumura研究小組為了縮短反應(yīng)路線，提高收率，降低生產(chǎn)成本，本文選擇圖1所示的路線合成硫醇內(nèi)酯。操作過(guò)程為：以PNZCl為酰化試劑對(duì)THLP進(jìn)行N保護(hù)得到M1。將M1溶解于CH1實(shí)驗(yàn)方法1.1試劑Na1.2儀器、試劑和儀器旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀RE-201D、真空干燥箱YLD-2000和集熱式恒溫加熱磁力攪拌器DF-101S（鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司），HPLC1260Agilent型高效液相色譜儀（美國(guó)Agilent公司），AV400D核磁共振波譜儀（瑞士布魯克公司），液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀miorOTOF-QII（布魯克道爾頓公司）。1.3合成方法1.3.1mol和naoh溶液在250mL三口瓶中加入THLP(13.1g,0.1mol）和NaOH(110mL,2mol/L）溶液，攪拌溶清。用冰水浴將反應(yīng)物溶液降至0℃，然后滴加20mL溶有PNZCl(25.9g,0.12mol）的CH1.3.2硫醇鈉的制備在33mLCH1.3.3美羅培南部鏈的制備將1.5g硫醇內(nèi)酯溶于30mLCH1.4高效液相色譜法用HPLC檢測(cè)主產(chǎn)物及其他各組分的含量，用面積歸一法進(jìn)行定量分析。HPLC1260Agilent型液相色譜儀，色譜柱為AgilentPrep-C18ScalarPN440910-902,10μm。流動(dòng)相為甲醇和超純水（體積比為80∶20），流速為0.4mL/min，紫外檢測(cè)器的檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm。2結(jié)果與討論本文主要考察氯甲酸異丙酯、MsCl、Na2.1產(chǎn)料比對(duì)硫醇鈉的影響2.1.1摩爾比對(duì)制備硫醇li的影響使用33mLCH由圖2可知，氯甲酸異丙酯作羧基活化劑時(shí)，硫醇內(nèi)酯的收率隨著氯甲酸異丙酯與M1摩爾比的增加而減少，而硫醇內(nèi)酯的純度隨著氯甲酸異丙酯與M1摩爾比的增加而增加。即M1與氯甲酸異丙酯摩爾比為1∶1反應(yīng)時(shí)，硫醇內(nèi)酯收率最大，為84.0%，純度為92.9%。氯甲酸異丙酯的投入量對(duì)于制備硫醇內(nèi)酯有著重要的影響，氯甲酸異丙酯的投入量過(guò)多產(chǎn)生的大量熱量致使溫度迅速上升，導(dǎo)致副反應(yīng)的產(chǎn)生，降低硫醇內(nèi)酯的純度和收率。氯甲酸異丙酯的投入量過(guò)少，羧基活化不完全，M1無(wú)法完全轉(zhuǎn)化，考慮到工業(yè)生產(chǎn)的成本問(wèn)題，選擇氯甲酸異丙酯與M1最佳投料摩爾比為1∶1較好。得到的硫醇內(nèi)酯的熔點(diǎn)為107.6℃，與文獻(xiàn)2.1.2mscl與m1摩爾比使用33mLCH由圖3可知，MsCl作羥基酰化物質(zhì)時(shí)，在MsCl與M1摩爾比小于1.3時(shí)，硫醇內(nèi)酯的收率和純度隨著MsCl用量的增加而增加；MsCl與M1摩爾比為1.3時(shí)，收率為84.0%，純度為97.2%。當(dāng)摩爾比大于1.3時(shí)，硫醇內(nèi)酯的收率和純度隨著MsCl用量的降低而降低。MsCl的作用是與羥基發(fā)生保護(hù)反應(yīng)，所以必須要適當(dāng)過(guò)量以保證反應(yīng)完全。但是如果MsCl的投料量太大，一方面增加反應(yīng)成本，另一方面反應(yīng)產(chǎn)生的大量熱量會(huì)使溫度迅速上升，導(dǎo)致副反應(yīng)增加。2.1.3Na由圖4可知，Na2.1.4表面活性劑配比對(duì)硫醇lis合成的影響由M1一鍋法制備硫醇內(nèi)酯的過(guò)程中，在進(jìn)行羧基活化和羥基酰化時(shí)都加入TEA，兩次加入的TEA的作用相同，對(duì)硫醇內(nèi)酯的純度和收率有著重要的影響。使用33mLCH由圖5可知，羧基活化時(shí)TEA作縛酸劑，在TEA與M1摩爾比小于1.3時(shí)，硫醇內(nèi)酯的收率隨著TEA用量的增加而增加。TEA與M1摩爾比等于1.3時(shí)，硫醇內(nèi)酯的收率為94.0%。當(dāng)摩爾比大于1.3時(shí)，TEA用量越多，其收率越低。TEA與M1摩爾比小于1.2時(shí)，TEA用量的越大，硫醇內(nèi)酯的純度越高，TEA與M1摩爾比大于1.2時(shí)，硫醇內(nèi)酯的純度隨著TEA用量的增加而降低，TEA與M1摩爾比1.2時(shí)，純度最高，為97.9%。由圖6可知，羥基酰化時(shí)TEA作縛酸劑，在TEA與M1摩爾比小于1.2時(shí)，硫醇內(nèi)酯的收率和純度隨著TEA用量的增加而增加；當(dāng)摩爾比大于1.2時(shí)，硫醇內(nèi)酯的收率和純度隨著TEA用量的增加而降低。因此，羥基?；瘯r(shí)，TEA與M1的最優(yōu)投料比是1.2，收率為98.4%，純度為97.9%。在制備硫醇內(nèi)酯的反應(yīng)中，TEA作為縛酸劑，在加入羧基活化劑和羥基酰化物時(shí)都加入TEA捕獲氯化氫，過(guò)量的TEA影響反應(yīng)體系的pH，降低硫醇內(nèi)酯的收率，增加生產(chǎn)成本，少量的TEA不足以將產(chǎn)生的氯化氫完全中和，抑制反應(yīng)的進(jìn)行。因此，適宜的投料量有利于提高硫醇內(nèi)酯的收率。由M1制備硫醇內(nèi)酯關(guān)鍵一步是硫化成環(huán)，而加入的Na2.2相轉(zhuǎn)移催化劑制備情況使用33mLCH由圖7可知，隨著PEG投料量的增加，硫醇內(nèi)酯收率先增加后降低。在相同投料量下，PEG-600為催化劑時(shí)的收率明顯高于PEG-2000、PEG-6000、PEG-10000、PEG-20000。加入0.24gPEG-2000時(shí)，硫醇內(nèi)酯收率為97.0%。加入0.24gPEG-600時(shí)，硫醇內(nèi)酯收率為98.4%。加入0.18gPEG-6000時(shí)收率為89.7%。0.18gPEG-10000作相轉(zhuǎn)移催化劑時(shí)，最優(yōu)投料量是收率為87.6%。PEG-20000作相轉(zhuǎn)移催化劑時(shí)，最優(yōu)投料量是0.24g，收率為89.6%。0.24g相轉(zhuǎn)移催化劑制備硫醇內(nèi)酯收率大小依次為：PEG-600>PEG-2000>PEG-20000>PEG-6000>PEG-10000。由圖8可知，當(dāng)投料量小于0.24g時(shí)，硫醇內(nèi)酯純度隨著PEG-600投料量的增加而增加；0.24gPEG-600時(shí)純度最高為98.3%，投料量大于0.24g時(shí)，硫醇內(nèi)酯純度隨著PEG-600投料量的增加而降低，硫醇內(nèi)酯的純度隨著PEG-600的投料量的增加，純度穩(wěn)定在94.0%以上。PEG-2000為相轉(zhuǎn)移催化劑時(shí)，隨著PEG-2000投料量的增加，硫醇內(nèi)酯純度穩(wěn)定在96.0%以上，投料量為0.18g時(shí)，純度最高為96.8%。PEG-6000作相轉(zhuǎn)移催化劑時(shí)，隨著PEG-6000投料量的增加，硫醇內(nèi)酯純度穩(wěn)定在93.0%以上，投料量為0.24g時(shí)，純度最高為95.5%。PEG-10000作相轉(zhuǎn)移催化劑時(shí)，硫醇內(nèi)酯純度隨著PEG-10000投料量的增加而降低，投料量為0.12g時(shí)，純度最高為98.4%。PEG-20000作相轉(zhuǎn)移催化劑時(shí)，當(dāng)投料量小于0.18g時(shí)，硫醇內(nèi)酯純度隨著PEG-20000投料量的增加而增加，投料量為0.18g時(shí)，純度為95.0%。當(dāng)投料量大于0.18g時(shí)，硫醇內(nèi)酯純度隨著PEG-20000投料量的增加而降低。2.3ctmab投料量對(duì)硫醇li純度的影響使用33mLCHTEBAC作催化劑時(shí)，TEBAC的投料量小于0.24g時(shí)，硫醇內(nèi)酯的收率和純度隨著TEBAC投料量的增加而增加；當(dāng)投料量大于0.24g時(shí)，硫醇內(nèi)酯收率和純度隨著TEBAC投料量的增加而降低。因此TEBAC最優(yōu)投料量是0.24g，收率為90.6%，純度為97.5%。CTMAB作催化劑時(shí)，CTMAB的投料量小于0.24g時(shí)，硫醇內(nèi)酯收率隨著CTMAB投料量的增加而增加；當(dāng)投料量大于0.24g時(shí)，硫醇內(nèi)酯收率隨著CTMAB投料量的增加而降低，硫醇內(nèi)酯純度隨著CTMAB投料量增加穩(wěn)定于94.3%以上。CTMAB的較佳投料量為0.24g，收率為90.4%，純度為97.5%。TTAC作催化劑，當(dāng)投料量小于0.24g時(shí)，硫醇內(nèi)酯收率隨著TTAC投料量的增加而增加；當(dāng)投料量大于0.24g時(shí)，硫醇內(nèi)酯收率隨著TTAC投料量的增加而降低，硫醇內(nèi)酯純度隨著TTAC投料量的增加保持穩(wěn)定，純度大于94.0%。TTAC較佳投料量是0.24g，硫醇內(nèi)酯的收率為98.7%，純度為96.1%。DTAB作催化劑，當(dāng)DTAB投料量小于0.24g時(shí)，硫醇內(nèi)酯收率隨著DTAB投料量的增加而增加；當(dāng)投料量大于0.24g時(shí)，硫醇內(nèi)酯收率隨著DTAB投料量的增加而降低，硫醇內(nèi)酯純度隨著DTAB投料量的增加保持穩(wěn)定，大于92.1%。對(duì)DTAB而言，較佳投料量為0.24g，收率為90.4%，純度為97.0%。0.24g相轉(zhuǎn)移催化劑制備硫醇內(nèi)酯收率依次為：TTAC>TEBAC>CTMAB>DTAB。2.4冠醚投料量對(duì)制備硫醇內(nèi)酯的影響使用33mLCH由圖11可知，當(dāng)15-冠醚-5和18-冠醚-6投料量小于0.24g時(shí)，硫醇內(nèi)酯收率隨著15-冠醚-5和18-冠醚-6投料量的增加而增加；當(dāng)投料量大于0.24g時(shí)，硫醇內(nèi)酯收率隨著15-冠醚-5和18-冠醚-6投料量的增加而降低，投料量為0.24g時(shí)，15-冠醚-5和18-冠醚-6催化制備硫醇內(nèi)酯的收率分別為61.1%、97.0%。18-冠醚-6催化制備硫醇內(nèi)酯的收率高于15-冠醚-5。由圖12可知，隨著15-冠醚-5投料量的增加，硫醇內(nèi)酯純度保持穩(wěn)定，純度大于92.4%。硫醇內(nèi)酯純度隨著18-冠醚-6投料量的增加保持穩(wěn)定，純度大于94.3%。綜合考慮，18-冠醚-6較15-冠醚-5催化制備硫醇內(nèi)酯的收率和純度高。2.5醇內(nèi)酯的收率和純度通過(guò)實(shí)驗(yàn)比較PEG、季銨鹽類和冠醚三類相轉(zhuǎn)移催化劑，PEG-600制備硫醇內(nèi)酯的收率和純度最高。PEG-600作為重要的相轉(zhuǎn)移催化劑，是通過(guò)氧原子與金屬陽(yáng)離子絡(luò)合，將活性陰離子帶入有機(jī)相，達(dá)到相轉(zhuǎn)移催化的目的。分子量不同的PEG類相轉(zhuǎn)移催化劑，催化活性與其含有的-CH首先PEG中的氧原子與Na3制備美羅培南鏈的反應(yīng)(1）研究了一鍋法高收率合成硫醇內(nèi)酯。第一步由PNZCl