血紅素加氧酶同工酶的研究進展

血紅素加氧酶同工酶的研究進展

血液中的酶系統(tǒng)（h）是人類和哺乳動物中廣泛存在的微粒體酶系統(tǒng)。催化降解血紅素,形成膽綠素、游離鐵和一氧化碳(carbonmonoxide,CO)。HO的催化作用需要還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(reducedformofnicotinamide-adeninedinucleotidephosphate,NADPH)和細胞色素P450還原酶協(xié)同參與。膽綠素隨后在膽綠素還原酶的作用下轉(zhuǎn)變成膽紅素。迄今已發(fā)現(xiàn)HO有3種形式的同工酶在正常情況下HO-1在腦中很難檢測到,但在氧化應(yīng)激狀態(tài)下小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞大量表達HO-1,分布在白質(zhì)、灰質(zhì)、海馬、丘腦等多數(shù)腦區(qū)。HO-2分布在哺乳動物的整個神經(jīng)系統(tǒng),在腦中的活性遠遠高于其他器官,其表達程度與各區(qū)鳥苷酸環(huán)化酶表達一致。與其他腦區(qū)比較,在海馬、中隔和黑質(zhì)有更強的HO-2表達腦內(nèi)注射脂多糖、-干擾素、海人藻酸以及機體暴露于低氧、高熱、腦缺血、腦出血、腦創(chuàng)傷等全身性刺激都可誘導(dǎo)HO-l表達增強ho-2與ho-2基因敲除小鼠腦梗死量的檢測HO反應(yīng)產(chǎn)物對神經(jīng)系統(tǒng)的潛在作用HO降解血紅素生成CO、Fe自從VermaCO通過GC發(fā)揮抗血小板聚集和血管擴張的作用膽紅素和膽綠素以前一直被認為是血紅素分解代謝的廢物。在體內(nèi)蓄積會中毒,尤其是對新生兒。之后的研究發(fā)現(xiàn)膽紅素和膽綠素是一種抗氧化劑,其確切機制還不清楚。Ahmad等HO的另一種產(chǎn)物是FeHO的神經(jīng)保護作用HO-1和HO-2不同的分子特性和在腦內(nèi)不同的調(diào)控特點決定了兩者功能的差別。HO-1基因缺陷的大鼠較野生型鼠對組織損傷更敏感研究還發(fā)現(xiàn)腦缺血再灌損傷時,HO-2基因敲除小鼠比HO-1基因敲除小鼠梗死面積更大。腦內(nèi)注射N-甲基-D-天冬氨酸引起HO-2基因敲除小鼠更嚴重的神經(jīng)損傷,因此,認為HO-2對神經(jīng)元的保護作用可能比HO-1更重要,而且兼具維持神經(jīng)元穩(wěn)態(tài)和神經(jīng)元防御作用HO-2另一重要的功能是調(diào)節(jié)NO的水平,這是因為HO-2存在兩個血紅素調(diào)節(jié)基序(hemeregulatorymotif,HRM),該部位與血紅素有高度的親和力。血紅素氣體配體、O神經(jīng)元中的NOS誘導(dǎo)大量具有明顯的神經(jīng)毒性NO產(chǎn)生。HO-2結(jié)合緩沖NO使NO失活。類似血紅蛋白的功能。HO-2在所有類型的細胞中均表達,尤其在沒有血紅蛋白的神經(jīng)元、睪丸間質(zhì)細胞和精母細胞上。此外,HO-2還通過其他環(huán)節(jié)抑制NO的產(chǎn)生:(1)分解NOS的輔基血紅素來抑制NOS體內(nèi)的合成;(2)通過血紅素的降解產(chǎn)物膽紅素抑制誘生型NOS的表達和NO的產(chǎn)生;(3)CO可與NOS的血紅素結(jié)合,抑制NOS的活性。因此,HO-2成為正常生理情況下抗自由基的主要防御機制。值得注意的是,在大腦中由腎上腺皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的HO-2和NOS的基因調(diào)節(jié)作用正相反。HO-2被活化,NOS表達被抑制HO的神經(jīng)毒性HO的過度表達具有神經(jīng)毒性。有報道HO活性抑制劑金屬卟啉能減輕大鼠局灶性腦缺血后的組織壞死和水腫腦鐵離子氧合酶HO-1和AD眾多的研究顯示,AD發(fā)生的病理生理機制涉及慢性氧化應(yīng)激、鐵沉積和線粒體功能低下。AD的腦標本中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)膠質(zhì)細胞和內(nèi)皮細胞間隙儲存大量的鐵。AD尸解腦標本的對照研究在輕度認知功能損害的海馬和顳葉皮質(zhì)HO-1的免疫活性與正常組對照也有明顯提高AD神經(jīng)組織HO-1過度表達也許促進了本病的發(fā)生發(fā)展。(1)因外源性淀粉樣蛋白肽刺激引起鼠星形膠質(zhì)細胞HO-1高表達增加了線粒體捕獲非轉(zhuǎn)鐵蛋白的鐵離子。在轉(zhuǎn)染人HO-1反向轉(zhuǎn)錄脫氧核糖核酸(complementarydeoxyribonucleicacid,cDNA)的星形膠質(zhì)細胞,用線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔抑制劑環(huán)孢素處理后,線粒體捕獲鐵離子的能力減弱HO-1和PDPD的腦標本顯示黑質(zhì)和基底核鐵離子積聚,主要沉積在星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞、巨噬細胞和微血管。與AD類似,線粒體功能低下影響電子傳遞鏈復(fù)合物Ⅰ也是PD的病理特征之一。Schipper等暴露于PD毒性物MPTT/MPPHO-1和多發(fā)性硬化(multiplesclerosis,MS)MS和實驗性自身免疫性腦脊髓炎(experimentalautoimmuneencephalomyelitis,EAE)的發(fā)病機制涉及鐵離子病理性沉積和氧化應(yīng)激。研究發(fā)現(xiàn),尸解MS的脊髓標本,57.3%的膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glialfibrillaryacidicprotein,GFAP)陽性的膠質(zhì)細胞同時表達HO-1,而對照組僅15.4%能檢測到HO-1HO-1和腦血管病及腦外傷急性腦血管病和腦外傷的神經(jīng)損害有許多共同的病理、生理特征,包括早期小膠質(zhì)細胞激活、致炎細胞因子形成、興奮毒性遞質(zhì)釋放、細胞內(nèi)鈣移動、鐵平衡紊亂、活性氧簇/活性氮產(chǎn)生、線粒體功能不全、細胞凋亡和壞死、反應(yīng)性星形細胞增生。Bechorner等在創(chuàng)傷性腦損傷的受傷腦區(qū)6h后星形膠質(zhì)細胞HO-1即明顯表達。用抗氧化劑NAC(N-acetylcysteine)干預(yù)5min后,HO-1表達明顯受抑制在腦血管病和腦外傷的動物模型中,HO-1誘導(dǎo)表達的作用說法不一。一些研究認為該酶具有神經(jīng)保護作用,而另一些認為同時具神經(jīng)損害作用。Suzuki等HO-1和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病HO-1mRNA和蛋白在許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病中均有明顯表達。這些疾病的病理生理機制往往涉及氧化還原反應(yīng)平衡紊亂。一些疾病特有的組織比如:額顳葉癡呆的Pick小體、進行性核上麻痹的神經(jīng)原纖維纏結(jié)、皮質(zhì)基底節(jié)變性的氣球樣變神經(jīng)元,常誘導(dǎo)HO-1表達。HO-1的異常表達也