藥物微粒分散系課件

第十一章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論1第十一章1復(fù)習(xí)若用吐溫40（HLB=15.6）和司盤80（HLB=4.3）配制HLB值為9.2的混合乳化劑100g，問二者各需要多少克？15.6x+4.3(100-x)=9.2100x=490/11.3=43.4(g)2復(fù)習(xí)若用吐溫40（HLB=15.6）和司盤80（HLB=4.內(nèi)容綱要藥物微粒分散系在藥劑學(xué)中的意義微粒分散系的基本特性（粒度、動力學(xué)、光學(xué)、電學(xué)性質(zhì)）微粒分散系的物理穩(wěn)定性（動力學(xué)、熱力學(xué)）進行較深入的討論。3內(nèi)容綱要藥物微粒分散系在藥劑學(xué)中的意義3*分散體系：一種或幾種物質(zhì)高度分散在某種介質(zhì)中所形成的體系。按分散相粒子大小分類：微粒分散體系：1nm~100μm微粒給藥系統(tǒng)：微粒分散體系的特點：多相、熱力學(xué)不穩(wěn)定、其他性質(zhì)第一節(jié)概述4*分散體系：一種或幾種物質(zhì)高度分散在某種介質(zhì)中所形成的體系。1.提高溶解度、溶解速度，生物利用度提高。2.增加分散性和穩(wěn)定性。3.體內(nèi)靶向性4.緩釋作用、降低毒性5.提高體內(nèi)外穩(wěn)定性微粒分散體系在藥劑學(xué)中的意義51.提高溶解度、溶解速度，生物利用度提高。微粒分散體系在藥第二節(jié)

藥物微粒分散系的性質(zhì)性質(zhì)包括動力學(xué)、光散射、電學(xué)、穩(wěn)定性?！饕懻撆c用藥安全、體內(nèi)吸收、分布、發(fā)揮藥效有關(guān)的性質(zhì)。一、微粒大小與測定方法測定方法：電子顯微鏡法:TEM（TransmissionElectronMicroscope）SEM（ScanningElectronMicroscope）6第二節(jié)藥物微粒分散系的性質(zhì)性質(zhì)包括動力學(xué)、光散射、電學(xué)、TEM7TEM7脂質(zhì)體的TEM8脂質(zhì)體的TEM8SEM9SEM9聚氨酯改性環(huán)氧樹脂SEM10聚氨酯改性環(huán)氧樹脂SEM102.激光散射法:激光粒度測定儀112.激光散射法:激光粒度測定儀11瑞利散射公式：I—散射光強度；I0_—入射光強度；n

—分散相的折射率；n0—

分散介質(zhì)的折射率；

—入射光波長；V—單個粒子的體積；ν—單位體積中粒子數(shù)目。12瑞利散射公式：I—散射光強度；I0_—入射光強度；n—200目合金粉粒度分布圖13200目合金粉粒度分布圖13漂珠的粒度分布圖14漂珠的粒度分布圖14微粒分散制劑可供靜脈、動脈注射，皮下注射或植入，肌肉注射、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射、眼內(nèi)及鼻腔用藥,亦可用于口服。以在臨床治療上，靜注微粒的大小有嚴(yán)格要求。90%微粒在1μm以下，不得有大于5μm的微粒，以防止堵塞血管與產(chǎn)生靜脈炎。在癌癥的化療中，將較大微粒進行動脈栓塞，治療肝癌、腎癌等，已顯示其獨特的優(yōu)點。二、微粒大小與體內(nèi)分布15微粒分散制劑可供靜脈、動脈注射，皮下注射或植入，肌肉注<50nm,靶向骨髓、淋巴100nm~3μm，靶向單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)7~12μm，靶向肺>50μm，注射于腸系膜動脈:靶向于腸門靜脈、肝動脈:靶向于肝腎動脈：靶向于腎粒度不同的微粒分散體系在體內(nèi)具有不同的分布特征16<50nm,靶向骨髓、淋巴粒度不同的微粒分1.布朗運動:1827年，Brown發(fā)現(xiàn)布朗運動。2.布朗運動是液體分子的熱運動的結(jié)果。>10μm，布朗運動不明顯

<100nm,布朗運動3.布朗運動是微粒擴散的微觀基礎(chǔ)，擴散現(xiàn)象是布朗運動的宏觀表現(xiàn)。4.布朗運動使小的微粒體系穩(wěn)定（動力學(xué)）三、微粒的動力學(xué)性質(zhì)171.布朗運動:1827年，Brown發(fā)現(xiàn)布朗運動。三、布朗運動的平均位移T:溫度；t:時間；:介質(zhì)粘度；r：微粒半徑；NA：微粒數(shù)目18布朗運動的平均位移T:溫度；t:時間；光照射到分散體系中會出現(xiàn)：吸收：微粒的化學(xué)結(jié)構(gòu)反射：100nm以上散射：100nm，Tyndall現(xiàn)象（散射光的宏觀表現(xiàn)）透過：真溶液四、微粒的光學(xué)性質(zhì)19光照射到分散體系中會出現(xiàn)：四、微粒的光學(xué)微粒帶電原因：電離、吸附、摩擦。（一）電泳（electrophoresis)定義：微粒分散系中的微粒在電場作用下，向陰極、陽極做定向的移動。微粒受力：靜電力、摩擦力五、微粒的電學(xué)性質(zhì)粒子越小，移動越快20微粒帶電原因：電離、吸附、摩擦。五、微粒的電學(xué)性質(zhì)粒子越小，（二）微粒的雙電層結(jié)構(gòu)微粒表面帶同種電荷，通過靜電引力，使反離子分布于微粒周圍，微粒表面的離子和靠近表面的反離子構(gòu)成了吸附層。從吸附層表面至反離子電荷為零處形成微粒的擴散層。ζ電位：從吸附層表面至反離子電荷為零處的電位差，為動電位。ζ電位與微粒大小、電解質(zhì)濃度、反離子水化程度有關(guān)21（二）微粒的雙電層結(jié)構(gòu)微粒表面帶同種電荷，通微粒的雙電層結(jié)構(gòu)與ζ電位微粒越小，ζ電位越高22微粒的雙電層結(jié)構(gòu)與ζ電位微粒越小，ζ電位越高22第三節(jié)微粒分散系的穩(wěn)定性微粒分散藥物制劑的穩(wěn)定性包括：1．化學(xué)穩(wěn)定性；2．物理穩(wěn)定性(粒徑變化、絮凝、聚結(jié)、乳析、分層等)；3．生物活性穩(wěn)定性(生物活性、過敏性、溶血)；4．療效穩(wěn)定性(療效是否隨貯存而變化)；5．毒性穩(wěn)定性(急毒、慢毒是否隨放置變化)。23第三節(jié)微粒分散系的穩(wěn)定性微粒分散藥物制劑的穩(wěn)定性包括：2微粒分散系是熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，根據(jù)熱力學(xué)理論，ΔG=σΔA

ΔA是制備微粒分散系時表面積的改變值。σ為正值，ΔA增加，ΔG則增大。體系有從高能量自動地向低能量變化的趨勢，小粒子自動地聚集成大粒子，使體系表面積減小。一、熱力學(xué)穩(wěn)定性24微粒分散系是熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，根據(jù)熱力學(xué)理論，ΔG=σΔA使σ降低,體系就具有一定的穩(wěn)定性。當(dāng)σ≤0時，是熱力學(xué)穩(wěn)定體系。制備此類分散系時均需加入穩(wěn)定劑(表面活性劑、電解質(zhì)離子、增加粘度的物質(zhì))吸附在微粒表面上。1980年已制得熱力學(xué)穩(wěn)定的氫氧化鋁溶膠，說明制備熱力學(xué)穩(wěn)定的微粒分散系是可能的。25使σ降低,體系就具有一定的穩(wěn)定性。當(dāng)σ≤0時動力穩(wěn)定性表現(xiàn)在：布朗運動沉降粒子的沉降（上浮）速度符合Stokes方程：二、動力學(xué)穩(wěn)定性防止沉降方法1.減少粒度（增加均勻性）2.增加粘度3.降低密度差4.防止晶型轉(zhuǎn)變5.控制溫度變化26動力穩(wěn)定性表現(xiàn)在：布朗運動沉降二、動力學(xué)穩(wěn)定性雙電層厚度和ζ電位大小影響穩(wěn)定性：定義：絮凝：反絮凝：離子強度、離子價數(shù)、離子半徑影響ζ電位和雙電層厚度。三、電學(xué)穩(wěn)定性（絮凝、反絮凝）注意同一電解質(zhì)加入量不同，起絮凝或反絮凝作用增加穩(wěn)定性的方法：加入高分子物質(zhì)、表面活性劑27雙電層厚度和ζ電位大小影響穩(wěn)定性：三、電學(xué)穩(wěn)定性（絮凝、反絮第四節(jié)微粒分散系的三種穩(wěn)定理論一、DLVO理論

Derjauin-Landau和Verwey-Overbeek提出，微粒的穩(wěn)定性取決于微粒之間吸引力與排斥力的相對大小。（一）微粒間的相互作用1.兩個球形粒子間的引力-范德華引力任何兩個粒子之間都存在范德華引力，它是多個分子的色散力、極性力和誘導(dǎo)偶極力之和。28第四節(jié)微粒分散系的三種穩(wěn)定理論一、DLVO理論Derj兩個體積相等的球形粒子，若兩球表面間距離H比粒子半徑a小得多，近似得到兩粒子間的引力勢能：A—Hamaker常數(shù)；a—粒子半徑；H：兩粒子間最短距離（二）微粒間的排斥力靜電斥力勢能：半徑為a，兩球形粒子面的最短距離為H，其微粒間的斥力勢能

R為：29兩個體積相等的球形粒子，若兩球表面間距離H比粒子半徑a

R:排斥能；a:微粒半徑；

0：分散介質(zhì)粘度；

k:波茲曼常數(shù)；T：熱力學(xué)溫度；r0:與表面電荷量有關(guān)的參數(shù)；1/：雙電層厚度；H：兩粒子間最短距離；30R:排斥能；a:微粒半徑；30微粒間的勢能為吸引勢能與排斥勢能之和。

T=

A+

R，以

對H作圖，得到總勢能曲線。

（三）微粒間總相互作用能勢壘:防止聚沉31微粒間的勢能為吸引勢能與排斥勢能之和。

T=A+勢壘的高度隨溶液中電解質(zhì)濃度的加大而降低，當(dāng)電解質(zhì)的濃度達到某一數(shù)值時，勢壘消失，體系由穩(wěn)定轉(zhuǎn)為聚沉，這被稱為臨界聚沉狀態(tài)。這時的電解質(zhì)濃度即為該體系的聚沉值。（四）臨界聚沉濃度32勢壘的高度隨溶液中電解質(zhì)濃度的加大而降低，當(dāng)?shù)谝粯O小值處發(fā)生的聚結(jié)稱為聚沉（coagulation),第二極小值處發(fā)生的聚結(jié)叫絮凝（flocculation)。DLVO理論可以定量說明電解質(zhì)使溶膠發(fā)生聚沉的價數(shù)規(guī)則，但對高分子聚合物和非離子型表面活性劑的穩(wěn)定作用不能解釋。33第一極小值處發(fā)生的聚結(jié)稱為聚沉（coagul微粒表面上吸附的大分子從空間阻礙了微粒相互接近，進而阻礙了微粒的聚結(jié)，這一穩(wěn)定作用，稱為空間穩(wěn)定作用。（一）實驗規(guī)律1.分子穩(wěn)定劑的結(jié)構(gòu)特點：雙親性2.高分子的濃度與分子量的影響3.溶劑的影響：良溶劑、不良溶劑二、空間穩(wěn)定理論

34微粒表面上吸附的大分子從空間阻礙了微粒相互接近，進而阻礙了微（二）理論基礎(chǔ)1.兩種穩(wěn)定理論（1）體積限制效應(yīng)理論:吸附層不能相互穿透（2）混合效應(yīng)理論：吸附層之間發(fā)生交聯(lián)2.微粒穩(wěn)定性判斷

GR>0,穩(wěn)定3.空間穩(wěn)定效應(yīng)的特點受電解質(zhì)的影響小，在水、非水體系均能起作用，能夠使?jié)獾姆稚Ⅲw系穩(wěn)定。35（二）理論基礎(chǔ)1.兩種穩(wěn)定理論GR>0,穩(wěn)定3.空間自由聚合物對膠體有穩(wěn)定作用，但它們并不吸附于微粒表面，微粒表面上高分子的濃度低于體相溶液的濃度，形成負(fù)吸附。在表面上形成一種空缺的表面層，這種穩(wěn)定理論稱為空缺穩(wěn)定理論。影響空缺穩(wěn)定的因素1）聚合物的分子量2）微粒大小3）溶劑的影響三、空缺穩(wěn)定理論

36自由聚合物對膠體有穩(wěn)定作用，但它們并不吸附于微粒表面，三種穩(wěn)定理論

DLVO理論空間穩(wěn)定理論空缺穩(wěn)定理論1.穩(wěn)定劑電解質(zhì)高分子化合物高分子化合物2.吸附性質(zhì)正吸附正吸附負(fù)吸附3.穩(wěn)定的本質(zhì)熱力學(xué)亞穩(wěn)定熱力學(xué)穩(wěn)定熱力學(xué)亞穩(wěn)定4.微粒間相互作用范德華引力與雙電層靜電斥力空間斥力勢能范德華力空缺層重疊產(chǎn)生滲透吸附能及斥力勢能37三種穩(wěn)定理論

DLVO理論空間穩(wěn)定理論空缺穩(wěn)定理論1.穩(wěn)定劑四、微粒凝結(jié)動力學(xué)勢壘降低，微粒聚結(jié)（一）快聚結(jié)微粒間相互作用時不存在排斥勢壘，這時表現(xiàn)為快聚結(jié)。其特點是：微粒每一次碰撞都