中國甲真菌病診療指南(2023年版)

中國甲真菌病診療指南(2015中華醫(yī)學會皮膚性病學分會中國醫(yī)師協(xié)會皮膚科醫(yī)師分會中國中西醫(yī)結(jié)合學會皮膚性病專業(yè)委員會由中華醫(yī)學會皮膚性病學分會、中國中西醫(yī)結(jié)合學會皮膚性病專業(yè)委員會和中國醫(yī)師協(xié)會皮膚科醫(yī)師20082015王愛平、李福秋、李假設瑜、劉維達、呂雪蓮、章強強、溫海、潘煒華;秘書:余進;特邀批閱:鄭岳臣、李春陽。前言(onychomycosis50%和全部皮10%國內(nèi)在甲真菌病的病原學、診斷和治療方面積存了不少閱歷，特別是在2008年“甲真菌病診幅的限制，該指南只供給了原則性的指導和建議。2010年相關專家又對具體實施指南過程中診療原則，為臨床醫(yī)師供給更多有益的指導，我們制定了本指南。定義床所致的病變。其中由皮膚癬菌引起的甲真菌病又稱為甲癬。流行病學與發(fā)病因素甲真菌病的發(fā)病率占自然人群的2%～18%，全球的發(fā)病率有較大差異，我國南北跨度較20世紀80年月上海115.69%。全國多中心流行病學調(diào)查皮膚科門診就診足病患者中甲真菌病患者的比例為15.7%(n=41329)。但目前尚缺乏大樣本的準確的發(fā)病資料。60～7918.2%，190.7%。男性發(fā)病率高于女性。趾甲多于指甲。免疫受損狀態(tài)，如罹患糖尿病、HIV感因素還包括甲外傷、罹患足癬、穿不透氣的鞋等。最近的爭論提醒:某些遺傳因素導致的自然免疫缺陷可能與嚴峻的皮膚癬菌感染相關。病原學和發(fā)病機制(Microsporium)，毛癬菌屬(Trichophyton)，(Epidermophyton親人性(arthropophilic)、親動物(zoophilic)和親土性(geophilic)3甲感染相對高發(fā)。在歐洲的一項大樣本的足部發(fā)病調(diào)查(Achilles爭論)中，皮膚癬菌也是主手指甲感染比例較高;其他霉菌所致感染約占3%～12%，比較確定的病原菌是短帚霉，其他霉是，不同地區(qū)和不同人群、不同部位的病原菌分布不同。皮膚癬菌中紅色毛癬菌是引起甲真菌病的最主要的病原菌，其次為須癬毛癬菌;隨著分interdigitale18種，其中1皮癬菌仍是國內(nèi)外大局部地區(qū)最常見的引起甲真菌病的三種皮膚癬菌。其中趾(指)間毛癬菌毒力最強，其機械破壞力和蛋白水解活性都強于紅色毛癬菌和絮狀表皮癬菌。生物侵入。甲還具備肯定的自然免疫功能，通過產(chǎn)生抗菌肽(IL-37，cathelicidin)對入侵微真菌病發(fā)病呈現(xiàn)慢性過程，不伴有炎癥反響。AIDS制尚待進一步探討。臨床表現(xiàn)及分型6淺表白斑型甲真菌病〔superficialwhiteonychomycosis，SWO)真菌從甲板外表直接侵入，位于甲板表淺層。甲板消滅白色不透亮、邊緣清楚的斑或橫溝，質(zhì)地較松脆易碎，逐步擴大或融合。日久可變成黃白色。5．2(distalandlateralsubungualonychomycosis，DLSO)此型最常見。真菌先感染甲周遠端和側(cè)緣的皮膚角質(zhì)層，后延至甲床。開頭時甲板形態(tài)狀。病情進展隨個體差異而快慢不等，一般病程均較長。近端甲下型甲真菌病(proximalsubungualonychomycosis，PSO)外移也可自行漸漸擴大，甲板可增厚，多數(shù)不增厚。常伴發(fā)甲溝炎。甲板內(nèi)型甲真菌病(endonyxonychomycosis，EO)此型臨床少見，國內(nèi)尚未見報全甲毀損型甲真菌病(totaldystrophiconychomycosis，TDO)增厚。念珠菌性甲床炎和甲溝炎20還存在如混合型甲真菌病(MPO):指在同一病甲可以消滅不同類型的損害。繼發(fā)性甲真查證據(jù)。診斷與鑒別診斷真菌學檢查檢和培育的陽性率。真菌鏡檢20%KOH菌絲或孢子，暗色真菌可見棕色的菌絲或孢子。真菌培育經(jīng)75%25～28℃2～310有6個生長為同一菌種且直接鏡檢顯示相應的菌絲或孢子形態(tài)特征，可考慮為甲真菌病的病原菌。馬拉色菌需要在含脂質(zhì)的培育基中才能生長。甲組織病理母菌或其他霉菌時，甲組織病理檢查可見相應的真菌構(gòu)造也可確認其為病原菌。聚合酶鏈反響(PCＲ)技術國內(nèi)外學者已承受多重PCＲ等手段來診斷甲真菌病。PCＲ技術具有快速、靈敏性高及特異性強的優(yōu)點，已成為其他真菌學表型檢測方法的一種補充，但其缺點是操作較繁瑣，仍存在肯定的假陽性與假陰性。診斷理檢查覺察病甲內(nèi)有真菌菌絲或孢子，可診斷為甲真菌病。真菌培育為皮膚癬菌即可確診;如快速供給有效的診斷信息，但作為診斷依據(jù)尚需進一步完善。鑒別診斷棕黃色并增厚，甲下角化過度，皸裂出血等轉(zhuǎn)變，但通常伴有紅斑脫屑角化過度等可作鑒別。此外，還需與先天性白甲癥、先天性厚甲癥、甲母痣、甲母質(zhì)瘤、Bowen甲-髕骨肘綜合征的甲轉(zhuǎn)變相鑒別。上述皮膚病引起的甲轉(zhuǎn)變與甲真菌病鑒別主要依靠臨床特征、真菌學檢查和組織病理檢查。診斷存在問題和對策方法，應進一步向基層普及和推廣。治療和預防局部治療藥物：鍵酶，即Δ14-位復原酶和Δ7-Δ8位異構(gòu)酶，使次麥角固醇積存于真菌細胞膜中，而麥角固(ignosterol)等聚攏，導致膜麥角固醇含量轉(zhuǎn)變，進而使真菌細胞膜通透性發(fā)生轉(zhuǎn)變，影響真菌代謝過程;5%14d后，甲板中存留的阿莫羅芬水平對皮膚癬菌和酵母菌的抗菌活性仍舊高于MICs〔最低抑菌濃度〕很多倍。環(huán)吡酮胺：環(huán)吡酮胺進入真菌細胞主要影響線粒體酶和細胞生長的多個代謝過程，使真菌大分子(例如蛋白和核酸)的合成削減，可破壞真菌細胞膜的完整性，引起細胞內(nèi)物質(zhì)外滲，并阻斷蛋白質(zhì)前體物質(zhì)的攝取，導致真菌細胞的死亡。環(huán)吡酮胺對皮膚癬菌、酵母菌、其他霉8%環(huán)吡酮甲涂劑對甲板有強勁的穿透性，使甲下局部保持較高的藥物濃度而起作用。系統(tǒng)治療藥物特比萘芬：通過抑制真菌角鯊烯環(huán)氧化酶，干擾真菌麥角固醇生物合成的早期步驟，引最低殺菌濃度〕相當，是一種殺真菌藥物。對酵母菌多呈抑菌作用，但對于近平滑念珠菌呈殺菌效應。對孢子絲菌、曲霉、暗色真菌等有良好的抑殺菌效果?？诜乇容练椅×己?＞70%)1126～9伊曲康唑：唑類抗真菌藥物主要是通過對細胞色素P450依靠酶-羊毛固醇14α-去甲基有廣譜抗真菌活性，對于皮膚癬菌、酵母菌、其他霉菌均有較好的抗菌活性;但對鐮刀菌和接合菌無活性。為到達最正確生物利用度，餐后應馬上給藥，膠囊須整個吞服。在開頭治療的第16～9氟康唑：作用機制與伊曲康唑一樣。氟康唑?qū)τ陔[球菌、念珠菌、雙相型真菌和皮膚癬菌有抗菌活性;但對克柔念珠菌、光滑念珠菌和其他霉菌自然耐藥?？诜×己茫皇苁澄?6藥物安全性/藥物相互作用病的患者應選擇藥物相互作用比較少的藥物。7.1%中樞神經(jīng)系統(tǒng)反響等。因肝轉(zhuǎn)氨酶上升需要或不需要終止治療率均低于2%，結(jié)果與勸慰劑相像4～6周時，應監(jiān)測肝功能。既往有或現(xiàn)有肝損害的CYP450CYP450CYP450CYP2D6酶有肯定影響，CYP2D6酶代謝的藥物如三環(huán)類抗抑郁藥、β-阻滯劑、單胺氧化酶抑制劑等合用。CYP3A4CYP3A4CYP3A4藥物血藥濃度提高，藥物作用延長，不良反響增加。需要留意的是，在報道的不良反響中，以咪達唑侖均應制止聯(lián)用。CYP3A4CYP3A4血藥濃度。與西沙必利合用，可能消滅尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速，應制止聯(lián)用。病因治療MIC，5%阿莫羅芬搽劑，其抗菌譜較廣，可直接單獨或聯(lián)合應用于各種真菌所致的甲感染。治療方案選擇局部藥物治療：應用局部藥物治療甲真菌病的指征包括遠端受損甲板＜50%;無甲母質(zhì)受累;受累指趾甲數(shù)目＜4個;不能耐受口服藥物治療的患者。MICs5%8%環(huán)吡酮甲涂劑。5%阿莫羅芬甲涂劑：一項開放性、隨機爭論顯示，456例甲真菌病患者承受5%阿莫羅芬1262322次或每周174%和70．645%阿莫5%阿莫羅芬搽劑可以作為甲真菌病治愈后的預防用藥。推舉用法:5%12485%的患者在用藥部位有稍微的不適，包括燒灼感、瘙癢、發(fā)紅、局部苦痛等，但可以耐受。8%環(huán)吡酮甲涂劑:11223168%環(huán)吡酮甲涂劑治52.6%。不良反響主要為涂藥甲的接近皮膚刺激，可自行恢復。系統(tǒng)藥物治療:除了適于外用藥物治療的甲真菌病以外的各臨床類型，均可選用系統(tǒng)藥物治療，目前包括特比萘芬、伊曲康唑和氟康唑。特比萘芬：多項大樣本隨機比照雙盲爭論顯示，特比萘芬對甲真菌病的真菌去除率可超250mg，1/d;療6～912～16伊曲康唑：多項國外隨機比照臨床爭論及國內(nèi)上市后大量臨床閱歷總結(jié)顯示，伊曲康唑/d，132～33～4個療程。氟康唑：眾多臨床爭論說明氟康唑治療甲真菌病的臨床和真菌學治愈率均明顯低于伊曲1150mg、300mg或450mg治療甲真菌病的臨床和真菌學療效根本相像150mg，6非藥物治療能存在皮膚癬菌瘤)、嵌甲和甲板厚度＞2mm時，去除病甲是必要的。但由于手術撥甲損傷較20%～40%20%尿素加10%擠壓。激光治療激光具有高靶向性、高能量的特點，能使病甲局部承受較高密度的能量并能夠少系統(tǒng)的臨床與試驗爭論。其他非藥物治療光動力治療是利用光敏劑結(jié)合肯定波長的紅光進展照耀，產(chǎn)生單態(tài)氧、物更好的滲透進入甲板和四周的組織提高治療療效，但這種方法難以穿透甲板全層。治療或替代治療的選擇。聯(lián)合治療包括口服藥物和局部外用藥物的聯(lián)合，口服藥物和(或)外用藥物與非藥物治療的聯(lián)合。一般在甲板受累面積較大(＞50%)、甲母質(zhì)受累或單一治療失敗時可考慮聯(lián)5%阿莫羅芬搽劑的聯(lián)合;特比萘芬口服聯(lián)合8%環(huán)吡酮甲涂劑外用;藥物與激光的聯(lián)合治療。關于難治性甲真菌病，推舉使用聯(lián)合治療。但聯(lián)合外用藥物的時間與療程尚有待探究。治療方案的個體化選擇 甲真菌病治療方案的選擇取決于諸多因素，包括甲板感染的類程度、感染病原菌的種類，患者年齡、養(yǎng)分安康狀況、末梢循環(huán)狀況、遺傳因素、是他疾病和甲病、甲的生長速度、家族內(nèi)有無同病者、經(jīng)濟承受力、依從性，藥物相互病史、分析易感因素、認真進展各種檢查并與患者進展有關病情和方案的具體溝通，以獲得患者的理解和協(xié)作，提高依從性。特別人群治療理及病理的特別性，其甲真菌病的治療方案應特別關注。兒童甲生長速度較快，局部藥物治療可取的較好療效。外用藥物可選擇5%阿莫羅芬夠爭論，應權(quán)衡利弊，與患兒家屬充分溝通并獲知情同意后使用。5%阿莫羅芬搽劑5%11真菌病患者。但目前尚缺乏兒童大樣本用藥資料。特比萘芬＜20kg，62.5mg/d;體重20～40kg，125mg/d;＞40kg，250mg/d126氟康唑承受間歇療法。劑量:3～6mg/kg，每周1次。療程:趾甲真菌病26周，指甲真菌12伊曲康唑承受間歇沖擊療法。劑量:每日5mg/kg，13132封包療法承受1%聯(lián)苯芐唑乳膏聯(lián)合40%尿素軟膏治療。治療分兩階段，第一階段承受兩藥聯(lián)合封包，24h去除局部病甲并更換藥物，持續(xù)15d(假設病甲已完全去除則可以進入其次階14DLSOSWO菌病。老年人老年人甲生長速度緩慢，病甲程度較重，同時常合并其他系統(tǒng)疾病，這些特點打算療程足夠長以到達治愈目的。局部和/或口服藥物治療的藥物、劑量及方法與前述一樣;但需更加強調(diào)綜合治療、根本療程與個體化相結(jié)合?？诜幬镄枰粢馀c降壓、降脂和降糖藥物選擇。孕婦及哺乳期女性5%阿莫羅芬搽劑等外用治療。免疫受損者由于存在肯定的免疫受損狀態(tài)，合并甲真菌病時甲感染更加嚴峻。其治療局部和(或)口服藥物治療的藥物、劑量及方法與前述一樣;但需更加強調(diào)綜合治療、根本療程與個體化相結(jié)合;可適當延長療程。還需要考慮合并用藥的相互作用問題。療效判定內(nèi)或甲板下白/黃或橙/棕色條紋或斑片和(或)甲側(cè)緣甲剝離伴甲下碎屑。治愈(肉眼觀看病甲已去除的甲板百分比為80%～100%)和完全治愈(真菌學和臨床治愈)等不48～52周為評估終點，78同的療效。甲真菌病是可以預防的，具體措施如下。觸。外出住宿時，留意共用拖鞋、浴巾、寢具等物品的間接傳播。掌握傳播途徑通過安康教育，提高個人衛(wèi)生習慣，增加自我保健意識。加強公共環(huán)境如患者預防策略主要是去除促發(fā)因素、樂觀治療根底疾病，必要時加強支持療法。枯燥，以通風透氣為宜;避開甲外傷。失敗緣由分析及相應對策25%。復發(fā)在甲真菌病的治療中是3a22.2%。診斷真菌培育結(jié)果，必要時需甲組織病理檢查。個體化原則和聯(lián)合治療選擇個體化的治療方案并實施聯(lián)合療法是獲得最正確療效的保證。依從性依從性是打算甲真菌病患者治療效果的最重要的因素之一，在一項臨床爭論中，只有52%的患者在醫(yī)生的指導下完成了全療程的治療，25%患者認為已治愈自行停藥。造成依從性差的緣由有認為治療效果差;未達臨床治愈而停藥;經(jīng)濟緣由;藥物的副作用等。治療中應向患者解是否治愈;不要自行停藥。藥物滲透性藥物的滲透性對治療成功與否起著格外重要的作用。如病甲與甲床分別甲板蹺起者;甲縱行條紋或皮膚癬菌瘤;甲板角化過度＞2mm者，局部外用藥物則很難充分滲透到病甲的深層?？诜盟幍竭_病灶局部也很少，在治療前先將病甲拔除或局部切除后再藥物治療;或者實行型技術療法提高甲板滲透性提高治愈率。藥物的相互作用患有系統(tǒng)性疾病的患者，往往合并其他用藥，需要考慮藥物間的拮抗作用。病原菌的耐藥性期差的狀況下，應考慮耐藥性的可能。治療中可確定感染菌種，必要時做藥敏試驗;假設不能明確菌種，可首選廣譜的或換另外一種真菌藥物或聯(lián)合藥物治療，并隨訪觀看。其他因素年齡年齡＞60時留意藥物的相互作用。手足多汗，甲受壓，外傷、嵌甲及伴有細菌感染的甲溝炎、甲床炎等因素，甲真菌病發(fā)在特別甲上，應樂觀治療原發(fā)甲病。極嚴峻的TDODLSO飲食和服藥方法對胃酸缺乏的患者應通過攝入酸性果汁代償胃酸降低或胃酸缺乏;服用脂溶性的抗真