中國(guó)甲真菌病診療指南(2023年版)

中國(guó)甲真菌病診療指南(2015中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科醫(yī)師分會(huì)中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)皮膚性病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)由中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)、中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)皮膚性病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)和中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科醫(yī)師20082015王愛(ài)平、李福秋、李假設(shè)瑜、劉維達(dá)、呂雪蓮、章強(qiáng)強(qiáng)、溫海、潘煒華;秘書(shū):余進(jìn);特邀批閱:鄭岳臣、李春陽(yáng)。前言(onychomycosis50%和全部皮10%國(guó)內(nèi)在甲真菌病的病原學(xué)、診斷和治療方面積存了不少閱歷，特別是在2008年“甲真菌病診幅的限制，該指南只供給了原則性的指導(dǎo)和建議。2010年相關(guān)專(zhuān)家又對(duì)具體實(shí)施指南過(guò)程中診療原則，為臨床醫(yī)師供給更多有益的指導(dǎo)，我們制定了本指南。定義床所致的病變。其中由皮膚癬菌引起的甲真菌病又稱(chēng)為甲癬。流行病學(xué)與發(fā)病因素甲真菌病的發(fā)病率占自然人群的2%～18%，全球的發(fā)病率有較大差異，我國(guó)南北跨度較20世紀(jì)80年月上海115.69%。全國(guó)多中心流行病學(xué)調(diào)查皮膚科門(mén)診就診足病患者中甲真菌病患者的比例為15.7%(n=41329)。但目前尚缺乏大樣本的準(zhǔn)確的發(fā)病資料。60～7918.2%，190.7%。男性發(fā)病率高于女性。趾甲多于指甲。免疫受損狀態(tài)，如罹患糖尿病、HIV感因素還包括甲外傷、罹患足癬、穿不透氣的鞋等。最近的爭(zhēng)論提醒:某些遺傳因素導(dǎo)致的自然免疫缺陷可能與嚴(yán)峻的皮膚癬菌感染相關(guān)。病原學(xué)和發(fā)病機(jī)制(Microsporium)，毛癬菌屬(Trichophyton)，(Epidermophyton親人性(arthropophilic)、親動(dòng)物(zoophilic)和親土性(geophilic)3甲感染相對(duì)高發(fā)。在歐洲的一項(xiàng)大樣本的足部發(fā)病調(diào)查(Achilles爭(zhēng)論)中，皮膚癬菌也是主手指甲感染比例較高;其他霉菌所致感染約占3%～12%，比較確定的病原菌是短帚霉，其他霉是，不同地區(qū)和不同人群、不同部位的病原菌分布不同。皮膚癬菌中紅色毛癬菌是引起甲真菌病的最主要的病原菌，其次為須癬毛癬菌;隨著分interdigitale18種，其中1皮癬菌仍是國(guó)內(nèi)外大局部地區(qū)最常見(jiàn)的引起甲真菌病的三種皮膚癬菌。其中趾(指)間毛癬菌毒力最強(qiáng)，其機(jī)械破壞力和蛋白水解活性都強(qiáng)于紅色毛癬菌和絮狀表皮癬菌。生物侵入。甲還具備肯定的自然免疫功能，通過(guò)產(chǎn)生抗菌肽(IL-37，cathelicidin)對(duì)入侵微真菌病發(fā)病呈現(xiàn)慢性過(guò)程，不伴有炎癥反響。AIDS制尚待進(jìn)一步探討。臨床表現(xiàn)及分型6淺表白斑型甲真菌病〔superficialwhiteonychomycosis，SWO)真菌從甲板外表直接侵入，位于甲板表淺層。甲板消滅白色不透亮、邊緣清楚的斑或橫溝，質(zhì)地較松脆易碎，逐步擴(kuò)大或融合。日久可變成黃白色。5．2(distalandlateralsubungualonychomycosis，DLSO)此型最常見(jiàn)。真菌先感染甲周遠(yuǎn)端和側(cè)緣的皮膚角質(zhì)層，后延至甲床。開(kāi)頭時(shí)甲板形態(tài)狀。病情進(jìn)展隨個(gè)體差異而快慢不等，一般病程均較長(zhǎng)。近端甲下型甲真菌病(proximalsubungualonychomycosis，PSO)外移也可自行漸漸擴(kuò)大，甲板可增厚，多數(shù)不增厚。常伴發(fā)甲溝炎。甲板內(nèi)型甲真菌病(endonyxonychomycosis，EO)此型臨床少見(jiàn)，國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)報(bào)全甲毀損型甲真菌病(totaldystrophiconychomycosis，TDO)增厚。念珠菌性甲床炎和甲溝炎20還存在如混合型甲真菌病(MPO):指在同一病甲可以消滅不同類(lèi)型的損害。繼發(fā)性甲真查證據(jù)。診斷與鑒別診斷真菌學(xué)檢查檢和培育的陽(yáng)性率。真菌鏡檢20%KOH菌絲或孢子，暗色真菌可見(jiàn)棕色的菌絲或孢子。真菌培育經(jīng)75%25～28℃2～310有6個(gè)生長(zhǎng)為同一菌種且直接鏡檢顯示相應(yīng)的菌絲或孢子形態(tài)特征，可考慮為甲真菌病的病原菌。馬拉色菌需要在含脂質(zhì)的培育基中才能生長(zhǎng)。甲組織病理母菌或其他霉菌時(shí)，甲組織病理檢查可見(jiàn)相應(yīng)的真菌構(gòu)造也可確認(rèn)其為病原菌。聚合酶鏈反響(PCＲ)技術(shù)國(guó)內(nèi)外學(xué)者已承受多重PCＲ等手段來(lái)診斷甲真菌病。PCＲ技術(shù)具有快速、靈敏性高及特異性強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)，已成為其他真菌學(xué)表型檢測(cè)方法的一種補(bǔ)充，但其缺點(diǎn)是操作較繁瑣，仍存在肯定的假陽(yáng)性與假陰性。診斷理檢查覺(jué)察病甲內(nèi)有真菌菌絲或孢子，可診斷為甲真菌病。真菌培育為皮膚癬菌即可確診;如快速供給有效的診斷信息，但作為診斷依據(jù)尚需進(jìn)一步完善。鑒別診斷棕黃色并增厚，甲下角化過(guò)度，皸裂出血等轉(zhuǎn)變，但通常伴有紅斑脫屑角化過(guò)度等可作鑒別。此外，還需與先天性白甲癥、先天性厚甲癥、甲母痣、甲母質(zhì)瘤、Bowen甲-髕骨肘綜合征的甲轉(zhuǎn)變相鑒別。上述皮膚病引起的甲轉(zhuǎn)變與甲真菌病鑒別主要依靠臨床特征、真菌學(xué)檢查和組織病理檢查。診斷存在問(wèn)題和對(duì)策方法，應(yīng)進(jìn)一步向基層普及和推廣。治療和預(yù)防局部治療藥物：鍵酶，即Δ14-位復(fù)原酶和Δ7-Δ8位異構(gòu)酶，使次麥角固醇積存于真菌細(xì)胞膜中，而麥角固(ignosterol)等聚攏，導(dǎo)致膜麥角固醇含量轉(zhuǎn)變，進(jìn)而使真菌細(xì)胞膜通透性發(fā)生轉(zhuǎn)變，影響真菌代謝過(guò)程;5%14d后，甲板中存留的阿莫羅芬水平對(duì)皮膚癬菌和酵母菌的抗菌活性仍舊高于MICs〔最低抑菌濃度〕很多倍。環(huán)吡酮胺：環(huán)吡酮胺進(jìn)入真菌細(xì)胞主要影響線粒體酶和細(xì)胞生長(zhǎng)的多個(gè)代謝過(guò)程，使真菌大分子(例如蛋白和核酸)的合成削減，可破壞真菌細(xì)胞膜的完整性，引起細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)外滲，并阻斷蛋白質(zhì)前體物質(zhì)的攝取，導(dǎo)致真菌細(xì)胞的死亡。環(huán)吡酮胺對(duì)皮膚癬菌、酵母菌、其他霉8%環(huán)吡酮甲涂劑對(duì)甲板有強(qiáng)勁的穿透性，使甲下局部保持較高的藥物濃度而起作用。系統(tǒng)治療藥物特比萘芬：通過(guò)抑制真菌角鯊烯環(huán)氧化酶，干擾真菌麥角固醇生物合成的早期步驟，引最低殺菌濃度〕相當(dāng)，是一種殺真菌藥物。對(duì)酵母菌多呈抑菌作用，但對(duì)于近平滑念珠菌呈殺菌效應(yīng)。對(duì)孢子絲菌、曲霉、暗色真菌等有良好的抑殺菌效果?？诜乇容练椅×己?＞70%)1126～9伊曲康唑：唑類(lèi)抗真菌藥物主要是通過(guò)對(duì)細(xì)胞色素P450依靠酶-羊毛固醇14α-去甲基有廣譜抗真菌活性，對(duì)于皮膚癬菌、酵母菌、其他霉菌均有較好的抗菌活性;但對(duì)鐮刀菌和接合菌無(wú)活性。為到達(dá)最正確生物利用度，餐后應(yīng)馬上給藥，膠囊須整個(gè)吞服。在開(kāi)頭治療的第16～9氟康唑：作用機(jī)制與伊曲康唑一樣。氟康唑?qū)τ陔[球菌、念珠菌、雙相型真菌和皮膚癬菌有抗菌活性;但對(duì)克柔念珠菌、光滑念珠菌和其他霉菌自然耐藥?？诜×己茫皇苁澄?6藥物安全性/藥物相互作用病的患者應(yīng)選擇藥物相互作用比較少的藥物。7.1%中樞神經(jīng)系統(tǒng)反響等。因肝轉(zhuǎn)氨酶上升需要或不需要終止治療率均低于2%，結(jié)果與勸慰劑相像4～6周時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)肝功能。既往有或現(xiàn)有肝損害的CYP450CYP450CYP450CYP2D6酶有肯定影響，CYP2D6酶代謝的藥物如三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、β-阻滯劑、單胺氧化酶抑制劑等合用。CYP3A4CYP3A4CYP3A4藥物血藥濃度提高，藥物作用延長(zhǎng)，不良反響增加。需要留意的是，在報(bào)道的不良反響中，以咪達(dá)唑侖均應(yīng)制止聯(lián)用。CYP3A4CYP3A4血藥濃度。與西沙必利合用，可能消滅尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速，應(yīng)制止聯(lián)用。病因治療MIC，5%阿莫羅芬搽劑，其抗菌譜較廣，可直接單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用于各種真菌所致的甲感染。治療方案選擇局部藥物治療：應(yīng)用局部藥物治療甲真菌病的指征包括遠(yuǎn)端受損甲板＜50%;無(wú)甲母質(zhì)受累;受累指趾甲數(shù)目＜4個(gè);不能耐受口服藥物治療的患者。MICs5%8%環(huán)吡酮甲涂劑。5%阿莫羅芬甲涂劑：一項(xiàng)開(kāi)放性、隨機(jī)爭(zhēng)論顯示，456例甲真菌病患者承受5%阿莫羅芬1262322次或每周174%和70．645%阿莫5%阿莫羅芬搽劑可以作為甲真菌病治愈后的預(yù)防用藥。推舉用法:5%12485%的患者在用藥部位有稍微的不適，包括燒灼感、瘙癢、發(fā)紅、局部苦痛等，但可以耐受。8%環(huán)吡酮甲涂劑:11223168%環(huán)吡酮甲涂劑治52.6%。不良反響主要為涂藥甲的接近皮膚刺激，可自行恢復(fù)。系統(tǒng)藥物治療:除了適于外用藥物治療的甲真菌病以外的各臨床類(lèi)型，均可選用系統(tǒng)藥物治療，目前包括特比萘芬、伊曲康唑和氟康唑。特比萘芬：多項(xiàng)大樣本隨機(jī)比照雙盲爭(zhēng)論顯示，特比萘芬對(duì)甲真菌病的真菌去除率可超250mg，1/d;療6～912～16伊曲康唑：多項(xiàng)國(guó)外隨機(jī)比照臨床爭(zhēng)論及國(guó)內(nèi)上市后大量臨床閱歷總結(jié)顯示，伊曲康唑/d，132～33～4個(gè)療程。氟康唑：眾多臨床爭(zhēng)論說(shuō)明氟康唑治療甲真菌病的臨床和真菌學(xué)治愈率均明顯低于伊曲1150mg、300mg或450mg治療甲真菌病的臨床和真菌學(xué)療效根本相像150mg，6非藥物治療能存在皮膚癬菌瘤)、嵌甲和甲板厚度＞2mm時(shí)，去除病甲是必要的。但由于手術(shù)撥甲損傷較20%～40%20%尿素加10%擠壓。激光治療激光具有高靶向性、高能量的特點(diǎn)，能使病甲局部承受較高密度的能量并能夠少系統(tǒng)的臨床與試驗(yàn)爭(zhēng)論。其他非藥物治療光動(dòng)力治療是利用光敏劑結(jié)合肯定波長(zhǎng)的紅光進(jìn)展照耀，產(chǎn)生單態(tài)氧、物更好的滲透進(jìn)入甲板和四周的組織提高治療療效，但這種方法難以穿透甲板全層。治療或替代治療的選擇。聯(lián)合治療包括口服藥物和局部外用藥物的聯(lián)合，口服藥物和(或)外用藥物與非藥物治療的聯(lián)合。一般在甲板受累面積較大(＞50%)、甲母質(zhì)受累或單一治療失敗時(shí)可考慮聯(lián)5%阿莫羅芬搽劑的聯(lián)合;特比萘芬口服聯(lián)合8%環(huán)吡酮甲涂劑外用;藥物與激光的聯(lián)合治療。關(guān)于難治性甲真菌病，推舉使用聯(lián)合治療。但聯(lián)合外用藥物的時(shí)間與療程尚有待探究。治療方案的個(gè)體化選擇 甲真菌病治療方案的選擇取決于諸多因素，包括甲板感染的類(lèi)程度、感染病原菌的種類(lèi)，患者年齡、養(yǎng)分安康狀況、末梢循環(huán)狀況、遺傳因素、是他疾病和甲病、甲的生長(zhǎng)速度、家族內(nèi)有無(wú)同病者、經(jīng)濟(jì)承受力、依從性，藥物相互病史、分析易感因素、認(rèn)真進(jìn)展各種檢查并與患者進(jìn)展有關(guān)病情和方案的具體溝通，以獲得患者的理解和協(xié)作，提高依從性。特別人群治療理及病理的特別性，其甲真菌病的治療方案應(yīng)特別關(guān)注。兒童甲生長(zhǎng)速度較快，局部藥物治療可取的較好療效。外用藥物可選擇5%阿莫羅芬夠爭(zhēng)論，應(yīng)權(quán)衡利弊，與患兒家屬充分溝通并獲知情同意后使用。5%阿莫羅芬搽劑5%11真菌病患者。但目前尚缺乏兒童大樣本用藥資料。特比萘芬＜20kg，62.5mg/d;體重20～40kg，125mg/d;＞40kg，250mg/d126氟康唑承受間歇療法。劑量:3～6mg/kg，每周1次。療程:趾甲真菌病26周，指甲真菌12伊曲康唑承受間歇沖擊療法。劑量:每日5mg/kg，13132封包療法承受1%聯(lián)苯芐唑乳膏聯(lián)合40%尿素軟膏治療。治療分兩階段，第一階段承受兩藥聯(lián)合封包，24h去除局部病甲并更換藥物，持續(xù)15d(假設(shè)病甲已完全去除則可以進(jìn)入其次階14DLSOSWO菌病。老年人老年人甲生長(zhǎng)速度緩慢，病甲程度較重，同時(shí)常合并其他系統(tǒng)疾病，這些特點(diǎn)打算療程足夠長(zhǎng)以到達(dá)治愈目的。局部和/或口服藥物治療的藥物、劑量及方法與前述一樣;但需更加強(qiáng)調(diào)綜合治療、根本療程與個(gè)體化相結(jié)合。口服藥物需要留意與降壓、降脂和降糖藥物選擇。孕婦及哺乳期女性5%阿莫羅芬搽劑等外用治療。免疫受損者由于存在肯定的免疫受損狀態(tài)，合并甲真菌病時(shí)甲感染更加嚴(yán)峻。其治療局部和(或)口服藥物治療的藥物、劑量及方法與前述一樣;但需更加強(qiáng)調(diào)綜合治療、根本療程與個(gè)體化相結(jié)合;可適當(dāng)延長(zhǎng)療程。還需要考慮合并用藥的相互作用問(wèn)題。療效判定內(nèi)或甲板下白/黃或橙/棕色條紋或斑片和(或)甲側(cè)緣甲剝離伴甲下碎屑。治愈(肉眼觀看病甲已去除的甲板百分比為80%～100%)和完全治愈(真菌學(xué)和臨床治愈)等不48～52周為評(píng)估終點(diǎn)，78同的療效。甲真菌病是可以預(yù)防的，具體措施如下。觸。外出住宿時(shí)，留意共用拖鞋、浴巾、寢具等物品的間接傳播。掌握傳播途徑通過(guò)安康教育，提高個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣，增加自我保健意識(shí)。加強(qiáng)公共環(huán)境如患者預(yù)防策略主要是去除促發(fā)因素、樂(lè)觀治療根底疾病，必要時(shí)加強(qiáng)支持療法?？菰?，以通風(fēng)透氣為宜;避開(kāi)甲外傷。失敗緣由分析及相應(yīng)對(duì)策25%。復(fù)發(fā)在甲真菌病的治療中是3a22.2%。診斷真菌培育結(jié)果，必要時(shí)需甲組織病理檢查。個(gè)體化原則和聯(lián)合治療選擇個(gè)體化的治療方案并實(shí)施聯(lián)合療法是獲得最正確療效的保證。依從性依從性是打算甲真菌病患者治療效果的最重要的因素之一，在一項(xiàng)臨床爭(zhēng)論中，只有52%的患者在醫(yī)生的指導(dǎo)下完成了全療程的治療，25%患者認(rèn)為已治愈自行停藥。造成依從性差的緣由有認(rèn)為治療效果差;未達(dá)臨床治愈而停藥;經(jīng)濟(jì)緣由;藥物的副作用等。治療中應(yīng)向患者解是否治愈;不要自行停藥。藥物滲透性藥物的滲透性對(duì)治療成功與否起著格外重要的作用。如病甲與甲床分別甲板蹺起者;甲縱行條紋或皮膚癬菌瘤;甲板角化過(guò)度＞2mm者，局部外用藥物則很難充分滲透到病甲的深層?？诜盟幍竭_(dá)病灶局部也很少，在治療前先將病甲拔除或局部切除后再藥物治療;或者實(shí)行型技術(shù)療法提高甲板滲透性提高治愈率。藥物的相互作用患有系統(tǒng)性疾病的患者，往往合并其他用藥，需要考慮藥物間的拮抗作用。病原菌的耐藥性期差的狀況下，應(yīng)考慮耐藥性的可能。治療中可確定感染菌種，必要時(shí)做藥敏試驗(yàn);假設(shè)不能明確菌種，可首選廣譜的或換另外一種真菌藥物或聯(lián)合藥物治療，并隨訪觀看。其他因素年齡年齡＞60時(shí)留意藥物的相互作用。手足多汗，甲受壓，外傷、嵌甲及伴有細(xì)菌感染的甲溝炎、甲床炎等因素，甲真菌病發(fā)在特別甲上，應(yīng)樂(lè)觀治療原發(fā)甲病。極嚴(yán)峻的TDODLSO飲食和服藥方法對(duì)胃酸缺乏的患者應(yīng)通過(guò)攝入酸性果汁代償胃酸降低或胃酸缺乏;服用脂溶性的抗真