公衛(wèi)執(zhí)業(yè)醫(yī)師之衛(wèi)生毒理學(xué)重點(diǎn)

007-01衛(wèi)生毒理學(xué)007-01第一單元衛(wèi)生毒理學(xué)基本概念毒理學(xué)是研究外源化學(xué)物對(duì)生物機(jī)體的損害作用及其作用機(jī)制的科學(xué)。毒理學(xué)的職能主要有二：①外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生有害作用的性質(zhì)；②評(píng)價(jià)有害作用在特定接觸條件下發(fā)生的機(jī)會(huì)。目的：為制訂防止外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生危害的措施提供科學(xué)依據(jù)。一、毒物、毒性和毒性作用（一）概念1.外源化學(xué)物、毒物和毒性（1）外源化學(xué)物、毒物外源化學(xué)物是存在于人類(lèi)的環(huán)境中，可由外界環(huán)境通過(guò)一定的途徑與機(jī)體接觸并進(jìn)入機(jī)體，并呈現(xiàn)一定的生物學(xué)作用。外源化學(xué)物、化學(xué)物和外源化學(xué)毒物在此具有相同的含義。毒物在一定條件下，以較小劑量進(jìn)入機(jī)體就能干擾正常的生化過(guò)程或生理功能，引起暫時(shí)或永久性的病理改變，甚至危及生命的化學(xué)物質(zhì)稱(chēng)為毒物。在毒物與非毒物之間并沒(méi)有絕對(duì)的界限，使二者之間發(fā)生互變的重要條件是劑量。只要達(dá)到一定數(shù)量，任何物質(zhì)對(duì)機(jī)體都具有毒性。Paracelsus說(shuō)：化學(xué)物質(zhì)本身并非毒物，只有在一定劑量下才變成毒物。毒性還與物質(zhì)與機(jī)體接觸的途徑和頻率有關(guān)。按化學(xué)物的用途及分布范圍，可將毒物分為：工業(yè)毒物、環(huán)境污染物、食品中有毒成分與添加劑、農(nóng)用化學(xué)物、嗜好品與日用化學(xué)品、天然毒素、醫(yī)用藥物、軍事戰(zhàn)劑、放射性核素等。（2）毒性是物質(zhì)對(duì)機(jī)體造成損害的能力。（3）中毒是生物體受到毒物作用而引起功能性或器質(zhì)性改變后出現(xiàn)的疾病狀態(tài)。根據(jù)病變發(fā)生的快慢，中毒分為急性中毒、慢性中毒、亞急性中毒。2.有害作用外源化學(xué)物的毒性作用又稱(chēng)為毒效應(yīng)或損害作用，是外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體所致的不良或有害的生物學(xué)改變。損害作用具有下列特點(diǎn)：（1）機(jī)體的正常形態(tài)學(xué)、生理學(xué)、生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程受到影響，壽命可能縮短。（2）機(jī)體功能容量降低或機(jī)體對(duì)外加應(yīng)激的代償能力降低。（3）機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)能力下降。（4）機(jī)體對(duì)其他某些環(huán)境因素不利影響的易感性增高。（二）研究方法.體內(nèi)試驗(yàn)也稱(chēng)為整體動(dòng)物試驗(yàn)。|實(shí)驗(yàn)多采用哺乳動(dòng)物，常用8種：大鼠、小鼠、家兔、豚鼠、倉(cāng)鼠、狗、雪貂（白鼬）和猴等。其結(jié)果原則上可外推到人。.|體外試驗(yàn)|利用游離器官、培養(yǎng)的細(xì)胞進(jìn)行，多用于外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體急性毒作用的初步篩檢、作用機(jī)制和代謝轉(zhuǎn)化過(guò)程的深入研究。體外試驗(yàn)系統(tǒng)缺乏整體毒物動(dòng)力學(xué)過(guò)程，并且難以研究慢性毒作用。.人體觀察（急性中毒事故、受控的臨床實(shí)驗(yàn)），可以直接獲得關(guān)于人體的毒理學(xué)資料，臨床毒理學(xué)主要研究?jī)H限于低濃度、短時(shí)間的接觸，并且毒作用應(yīng)有可逆性。.|流行病學(xué)研究對(duì)人群的直接觀察中取得動(dòng)物實(shí)驗(yàn)所不能獲得的資料，優(yōu)點(diǎn)是接觸條件真實(shí)。但流行

007-01衛(wèi)生毒理學(xué)007-01病學(xué)研究干擾因素多。（三）選擇毒性和靶器官.選擇毒性I系指一種化學(xué)物只對(duì)某種生物產(chǎn)生損害作用，而對(duì)其他種類(lèi)生物無(wú)害；或只對(duì)機(jī)體內(nèi)某一組織器官有毒性，而對(duì)其他組織器官不具毒性作用。.靶器官|(zhì)外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官。毒作用的強(qiáng)弱主要取決于該物質(zhì)在靶器官中的濃度。但靶器官不一定是該物質(zhì)濃度最高的場(chǎng)所。（四）毒性作用分類(lèi)化學(xué)物的毒性作用可根據(jù)其特點(diǎn)、發(fā)生的時(shí)間和部位進(jìn)行分類(lèi)。.速發(fā)與遲發(fā)作用速發(fā)作用指某些化學(xué)物與機(jī)體接觸后在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)的毒效應(yīng)。遲發(fā)作用指機(jī)體接觸化學(xué)物后，經(jīng)過(guò)一定的時(shí)間間隔才表現(xiàn)出來(lái)的毒效應(yīng)。.局部與全身作用局部作用指發(fā)生在化學(xué)物與機(jī)體直接接觸部位處的損傷作用。全身作用是指化學(xué)物吸收入血后，經(jīng)分布過(guò)程到達(dá)體內(nèi)其他組織器官所引起的毒效應(yīng)。.可逆與不可逆作用可逆作用指停止接觸化學(xué)物后，造成的損傷可以逐漸恢復(fù)。不可逆作用是指停止接觸化學(xué)物后，損傷不能恢復(fù)，甚至進(jìn)一步發(fā)展加重。.過(guò)敏性反應(yīng)過(guò)敏性反應(yīng)也稱(chēng)變態(tài)反應(yīng)，是一種有害的免疫介導(dǎo)反應(yīng)。該反應(yīng)與一般的毒性反應(yīng)不同，需要有致敏和激發(fā)兩次接觸，不呈典型的S型劑量-反應(yīng)曲線(xiàn)。.特異體質(zhì)反應(yīng)特異體質(zhì)反應(yīng)是指某些人有先天性的遺傳缺陷，因而對(duì)于某些化學(xué)物表現(xiàn)出異常的反應(yīng)性。（五）生物學(xué)標(biāo)志生物學(xué)標(biāo)志|（biomarker）是指外源化學(xué)物通過(guò)生物學(xué)屏障并進(jìn)入組織或體液后，對(duì)該外源化學(xué)物或其生物學(xué)后果的測(cè)定指標(biāo)，可分3種。.接觸生物學(xué)標(biāo)志是測(cè)定組織、體液或排泄物中吸收的外源化學(xué)物、其代謝物或其與內(nèi)源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物，作為內(nèi)劑量（吸收劑量）、靶劑量或生物效應(yīng)劑量的指標(biāo)，提供關(guān)于暴露于外源化學(xué)物的信息。.效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志指機(jī)體中可測(cè)出的生化、生理、行為或其他改變的指標(biāo)，對(duì)健康有害效應(yīng)的信息，包括反映早期生物效應(yīng)標(biāo)志、結(jié)構(gòu)和/或功能改變標(biāo)志、疾病標(biāo)志3類(lèi)。.易感性生物學(xué)標(biāo)志是個(gè)體對(duì)外源化學(xué)物的敏感性異常增高的指標(biāo)，即反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對(duì)接觸外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)。（四）損害作用與非損害作用損害作用是指引起機(jī)體的生物化學(xué)改變，功能紊亂或病理?yè)p害，或者降低對(duì)外加環(huán)境應(yīng)激的反應(yīng)能力，易感性增高。非損害作用指機(jī)體發(fā)生的生物學(xué)變化應(yīng)在機(jī)體代償能力范圍之內(nèi)，機(jī)體維持體內(nèi)穩(wěn)定的能力不應(yīng)有降低，機(jī)體對(duì)其他外界不利因素影響的易感性也不應(yīng)增高。二、劑量-反應(yīng)關(guān)系（一）劑量反應(yīng)關(guān)系的概念L劑量劑量可指外源化學(xué)物的數(shù)量：①給予機(jī)體的數(shù)量，即接觸的數(shù)量；②吸收進(jìn)入機(jī)體數(shù)量；③在靶器官作用部位的濃度或含量。

007-01 衛(wèi)生毒理學(xué)由于后兩種劑量不易測(cè)定，所以劑量一般指給予或接觸的數(shù)量，劑量的單位是以Img/kg體重表示。提及劑量時(shí)，應(yīng)說(shuō)明接觸途徑。2.反應(yīng)可分為兩類(lèi):①效應(yīng)，即量反應(yīng)，屬個(gè)體反應(yīng)，指化學(xué)物與機(jī)體接觸后引起的生物學(xué)改變強(qiáng)度，此類(lèi)效應(yīng)的觀察結(jié)果屬于計(jì)量資料，可以某種測(cè)量數(shù)值表示。②另一類(lèi)反應(yīng)屬于計(jì)數(shù)資料，稱(chēng)為質(zhì)反應(yīng)，屬群體反應(yīng)，只能以“陰性或陽(yáng)性”、“有或無(wú)”來(lái)表示，如死亡或存活、患病或未患病等。3濟(jì)1量反應(yīng)關(guān)系劑量-反應(yīng)關(guān)系表示化學(xué)物的劑量與反應(yīng)（某個(gè)體生物學(xué)改變強(qiáng)度或某一群體中反應(yīng)的發(fā)生率）之間的關(guān)系。4劑量-反應(yīng)（效應(yīng)）曲線(xiàn)劑量-反應(yīng)關(guān)系可以用曲線(xiàn)表示，即以表示反應(yīng)強(qiáng)度的計(jì)量單位或百分率為縱坐標(biāo)、以劑量為橫坐標(biāo)繪制散點(diǎn)圖，可得到一條曲線(xiàn)。常見(jiàn)的劑量-反應(yīng)（效應(yīng)）曲線(xiàn)有直線(xiàn)、拋物線(xiàn)、S形曲線(xiàn)三種形式。（二）劑量反應(yīng)曲線(xiàn)的轉(zhuǎn)換s形曲線(xiàn)可以是對(duì)稱(chēng)還是非對(duì)稱(chēng)的。對(duì)非對(duì)稱(chēng)S形曲線(xiàn)，把橫坐標(biāo)改為對(duì)數(shù)劑量，再把縱坐標(biāo)改為概率單位，即可成為一條直線(xiàn)。轉(zhuǎn)換得到的直線(xiàn)可以建立數(shù)學(xué)方程，計(jì)算出曲線(xiàn)斜率及各劑量對(duì)應(yīng)的反應(yīng)率，全面反映化學(xué)物的劑量反應(yīng)特征。三、表示毒性常用參數(shù)（一）致死劑量或濃度.半數(shù)致死劑量（LD50）|是指引起一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物半數(shù)死亡的劑量或濃度。它是一個(gè)經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)處理計(jì)算得到的數(shù)值。還要求出95%可信限。.絕對(duì)致死量（LD100）|是指引起一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物全部死亡的最低劑量或濃度。.最小致死劑量（MLD，LD01）是指一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，僅引起個(gè)別動(dòng)物死亡的最小劑量或濃度。.最大耐受劑量（MTD，LD0）是指一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，不引起動(dòng)物死亡的最大劑量或濃度。（二）觀察到有害作用的最小劑量（LOAEL）是在規(guī)定的暴露條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，一種物質(zhì)引起機(jī)體（人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物）某種損害作用的最低劑量。（三）未觀察到有害作用劑量（NOAEL）是在規(guī)定的暴露條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，一種物質(zhì)不引起機(jī)體可檢測(cè)到的損害作用的最高劑量或濃度。（四）有害作用閾值有害作用閾值為一種物質(zhì)使機(jī)體剛開(kāi)始發(fā)生效應(yīng)的劑量，即稍低于閾值時(shí)效應(yīng)不發(fā)生，而稍高于閾值時(shí)效應(yīng)將發(fā)生。有害作用閾劑量應(yīng)該在實(shí)驗(yàn)確定的NOAEL和LOAEL之間。（五）安全限值安全限值是指為保護(hù)人群健康，對(duì)環(huán)境介質(zhì)（空氣、水、食物、土壤等）中與人群身體健康有關(guān)的各種因素（物理、化學(xué)）所規(guī)定的濃度和接觸時(shí)間的限制性量值，在低于此值，對(duì)個(gè)健康的危險(xiǎn)是可忽略的。安全限值可以是每日容許攝入量出口1、最高容許濃度（MAC）、參考劑量（RfD）等。制定安全限值是從得到LOAEL或NOAEL除以安全系數(shù)。而遺傳毒性致癌物和致突變物通常認(rèn)為是無(wú)閾值（零閾值），只能利用實(shí)際安全劑量（VSD）的概念。四、劑量-反應(yīng)關(guān)系比較（一）暴露范圍和安全范圍

007-01007-01衛(wèi)生毒理學(xué).暴露范圍（MOE）.安全范圍（MOS）（二）毒作用帶.急性毒作用帶（Zac）.慢性毒作用帶（Zch）A1型題.毒物是（）A.動(dòng)植物中的天然毒素以及有毒的礦物質(zhì)B.對(duì)大鼠經(jīng)口LD50>500mg/kg的物質(zhì)C.凡能對(duì)機(jī)體產(chǎn)生功能和（或）器質(zhì)損害的物質(zhì)D.具有致畸、致癌、致突變的效應(yīng)的物質(zhì)E.一定條件下較小劑量即能對(duì)機(jī)體發(fā)生損害的物質(zhì)[答疑編號(hào)501110010101]『正確答案』E ..損害作用所致機(jī)體生物學(xué)改變不包括（）A.機(jī)體正常形態(tài)、生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程受到影響、壽命縮短B.機(jī)體功能容量如進(jìn)食量降低C.對(duì)外加應(yīng)激的代償能力降低D.機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)能力下降E.對(duì)其他環(huán)境有害因素的易感性降低[答疑編號(hào)501110010102]『正確答案』E.下列有關(guān)LD50的敘述不正確的是（）.A.使一半受試動(dòng)物死亡的劑量,B.通常以mg/kg體重表示C.是化學(xué)物急性毒性分級(jí)的依據(jù)D.與染毒途徑無(wú)關(guān)E.與動(dòng)物種屬有關(guān)/[答疑編號(hào)501110010103]『正確答案』DB1型題（4?6題共用備選答案）A.內(nèi)劑量生物標(biāo)志物B.生物效應(yīng)劑量標(biāo)志物C.早期生物學(xué)效應(yīng)生物標(biāo)志物D.結(jié)構(gòu)和（或）功能改變生物標(biāo)志物E.易感性標(biāo)志物

007-01衛(wèi)生毒理學(xué)007-01.多環(huán)芳烴PAH-DNA加合物（）[答疑編號(hào)501110010104]『正確答案』B.血清AFP（甲胎蛋白）的出現(xiàn)（）[答疑編號(hào)501110010105]『正確答案』C.DNA修復(fù)酶缺陷（）[答疑編號(hào)501110010106]『正確答案』E第二單元化學(xué)毒物的生物轉(zhuǎn)運(yùn) —J一、生物轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)制（一）生物轉(zhuǎn)運(yùn)的概念吸收、分布和排泄過(guò)程稱(chēng)為生物轉(zhuǎn)運(yùn)。是外源化學(xué)物通過(guò)一系列生物膜的過(guò)程。是處置的環(huán)節(jié)之一（處置包含生物轉(zhuǎn)運(yùn)--吸收、分布、排泄，和生物轉(zhuǎn)化--代謝兩個(gè)環(huán)節(jié)）。（二）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)包括簡(jiǎn)單擴(kuò)散、濾過(guò)和易化擴(kuò)散三種。1.簡(jiǎn)單擴(kuò)散簡(jiǎn)單擴(kuò)散又稱(chēng)脂溶擴(kuò)散，指外源化學(xué)物從濃度高側(cè)直接穿過(guò)生物膜向濃度低側(cè)進(jìn)行的擴(kuò)散性轉(zhuǎn)運(yùn)，是外源化學(xué)物通過(guò)生物膜的主要方式。不耗能，無(wú)載體。擴(kuò)散速率濃度梯度正比，還有其他影響因素。（1）脂溶性：可用脂/水分配系數(shù)表示。該系數(shù)越大，越易溶于脂肪，轉(zhuǎn)運(yùn)的速率越快。（2）解離狀態(tài)：非解離態(tài)的極性弱，脂溶性好，容易跨膜擴(kuò)散。弱有機(jī)酸、有機(jī)堿解離態(tài)或非解離態(tài)的比例，取決于其本身的解離常數(shù)pKa和體液的pH。2.濾過(guò)、透過(guò)生物膜上親水溶性孔道的過(guò)程。借助于流體靜壓和滲透壓使水通過(guò)膜上的微孔，化學(xué)物隨之轉(zhuǎn)運(yùn)。只能通過(guò)分子量小于100、不帶電荷的極性分子如水、乙醇、尿素、乳酸等水溶性小分子和O2、CO2等氣體分子。3.易化擴(kuò)散又稱(chēng)載體擴(kuò)散，系指利用載體由高濃度側(cè)經(jīng)生物膜向低濃度側(cè)移動(dòng)的過(guò)程。不需消耗能量。（三）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)指外源化學(xué)物經(jīng)生物膜由濃度低的一側(cè)向濃度高的一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)。具有下列特點(diǎn)：①需載體；②耗能；③特異選擇性，只有具備一定結(jié)構(gòu)的物質(zhì)才能被轉(zhuǎn)運(yùn)；④載體可飽和；⑤可出現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)性抑制。易化擴(kuò)散和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)又合稱(chēng)為載體中介轉(zhuǎn)運(yùn)。（四）膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)膜表面張力改變，流動(dòng)性、變形運(yùn)動(dòng)，引起外包或內(nèi)凹.胞吞入胞作用：①吞噬作用；②胞飲作用；.胞吐出胞作用。

007-01衛(wèi)生毒理學(xué)007-01二、吸收、分布和排泄（一）吸收途徑和影響因素.吸收的概念是指外源化學(xué)物從接觸部位，通常是機(jī)體的外表面或內(nèi)表面（如皮膚、消化道粘膜和肺泡）的生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)至血液循環(huán)的過(guò)程。.吸收途徑和影響因素（1）經(jīng)胃腸道I：胃腸道是外源化學(xué)物的主要吸收途徑。主要是通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散，僅有少數(shù)專(zhuān)用主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。也可通過(guò)胞飲和吞噬作用吸收顆粒狀物質(zhì)。吸收可在任何部位進(jìn)行。小腸上段是吸收的主要部位。由于小腸具有極大表面積，絨毛和微絨毛可使其表面積增加600倍左右。影響吸收或改變毒性因素：①酸堿度（胃內(nèi)pH1.0，小腸pH6.6,弱有機(jī)酸如苯甲酸，弱有機(jī)堿如苯胺）；②解離情況；③胃腸道內(nèi)容物、④胃排空時(shí)間及腸蠕動(dòng)。首過(guò)消除（效應(yīng)）先通過(guò)門(mén)靜脈系統(tǒng)達(dá)肝，經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化后，再進(jìn)入體循環(huán)。降低毒物原型濃度。（2）經(jīng)呼吸道：空氣中的化學(xué)物經(jīng)呼吸道吸收。肺是主要吸收器官。吸收的速度相快，僅次于靜脈注射。氣態(tài)物質(zhì)（氣體、蒸汽）的水溶性影響其吸收部位。易溶于水的氣體如氨、氯氣等在上呼吸道吸收，水溶性較差的氣體如二氧化氮、光氣等則可深入肺泡，并主要通過(guò)肺泡吸收。主要經(jīng)簡(jiǎn)單擴(kuò)散透過(guò)。其吸收速率受多種因素影響，①濃度（分壓）差；②血/氣分配系數(shù)（當(dāng)呼吸膜兩側(cè)的分壓達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，氣態(tài)物質(zhì)在血液中的濃度與在肺泡空氣中的濃度之比）；③血中的溶解度；④肺通氣量和血流量（血/氣分配系數(shù)低取決于經(jīng)肺血流量；高的物質(zhì)則取決于呼吸的頻度和深度）。氣溶膠（煙、霧、粉塵）的吸收取決于粒徑的大小。直徑＞10|im者鼻咽部；2?511m者氣管支氣管；＜1gm者可在肺泡內(nèi)擴(kuò)散而沉積下來(lái)。阻留在呼吸道表面粘液上的顆粒物，纖毛運(yùn)動(dòng)使其逆向移動(dòng)，最后由痰咳出或咽入胃腸道。（3）經(jīng)皮膚吸收：可分為兩個(gè)時(shí)相：穿透相和吸收相。其限速階段是穿透相。經(jīng)皮膚吸收的主要簡(jiǎn)單擴(kuò)散。故經(jīng)皮膚吸收好的外源化學(xué)物應(yīng)具備脂水兼溶的性質(zhì)。（4）經(jīng)其他途徑：注射進(jìn)行染毒。（二）分布和影響因素.分布的概念和毒理學(xué)意義（1）分布：是指化學(xué)物通過(guò)吸收后，隨血流和淋巴液分散到全身各組織細(xì)胞的過(guò)程。（2）不均勻分布的原因：器官或組織的血流量、對(duì)化學(xué)物親和力、經(jīng)膜擴(kuò)散速率。（3）貯存庫(kù)（蓄積）：化學(xué)物局限分布以相對(duì)較高的濃度相對(duì)集中地存在于某些組織器官中的現(xiàn)象。濃集的部位可能是外源化學(xué)物的主要毒作用部位一靶器官。更多的情況是外源化學(xué)物對(duì)于蓄積部位并未顯示出明顯的毒作用，它們只是沉積在其中，這些組織器官稱(chēng)為貯存庫(kù)。貯存庫(kù)意義：①保護(hù)作用，可減少外源化學(xué)物到達(dá)靶器官的數(shù)量從而減弱其毒性作用。②但又由于貯存庫(kù)中的外源化學(xué)物與其在血液中的游離態(tài)部分處于動(dòng)態(tài)平衡，隨著血液中游離態(tài)毒物的消除，貯存庫(kù)中的物質(zhì)會(huì)釋放到血液循環(huán)中來(lái)。這樣，成為了體內(nèi)不斷釋放毒物的來(lái)源，大量時(shí)可引起毒性反應(yīng)。③可能延緩消除過(guò)程及延長(zhǎng)毒作用時(shí)間。如DDT貯存于脂肪組織中，不呈現(xiàn)毒性作用。但在饑餓情況下，脂肪儲(chǔ)備被動(dòng)用提供能量，貯存的DDT

007-01衛(wèi)生毒理學(xué)007-01游離出來(lái)，可造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)等的損害。.影響分布的主要因素（1）與血漿蛋白結(jié)合：血漿中各種蛋白均有結(jié)合的能力，白蛋白的結(jié)合能力最強(qiáng)。①可逆性，結(jié)合型與游離型的外源化學(xué)物處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。②飽和性。③競(jìng)爭(zhēng)性，可取代已結(jié)合的外源化學(xué)物，使之成為游離型而發(fā)揮毒性。如DDE（DDT的代射產(chǎn)物）置換已與白蛋白結(jié)合的膽紅素，使其游離于血中出現(xiàn)黃疸。（2）與肝、腎組織成分結(jié)合：肝、腎組織濃集多種外源化學(xué)物。肝、腎有一種可誘導(dǎo)的金屬硫蛋白能與鎘、汞、鉛、鋅結(jié)合。（3）在脂肪組織貯存：脂溶性有機(jī)物分布和蓄積在體脂內(nèi)。（4）在骨骼中蓄積：如氟離子可取代羥基磷灰石晶格中的0H-，使骨氟含量增加。蓄積在骨骼中的外源化學(xué)物有無(wú)毒作用，取決于其本身的性質(zhì)（如骨氟、鉛）對(duì)骨則無(wú)明顯毒性。（5）特殊屏障：機(jī)體內(nèi)有一些生物膜屏障，可阻止或減少外源化學(xué)物進(jìn)入某種組織器官，具有重要的毒理學(xué)意義。①血腦屏障：中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞之間緊密連接，幾乎沒(méi)有空隙，在毛細(xì)血管周?chē)恍切文z質(zhì)細(xì)胞胞突所包繞。②胎盤(pán)屏障：系由位于母體與胚胎血液循環(huán)之間的一層或數(shù)層細(xì)胞構(gòu)成。細(xì)胞層數(shù)隨不同動(dòng)物種屬和不同妊娠階段而異。（三）排泄途徑和影響因素.排泄的概念是指化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物向機(jī)體外轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程，是生物轉(zhuǎn)運(yùn)的最后一個(gè)環(huán)節(jié)。.排泄途徑和影響因素（1）腎臟排泄：腎臟是排泄外源化學(xué)物最重要的器官，效率極高。①腎小球?yàn)V過(guò)：腎小球毛細(xì)血管有較大的膜孔（約70nm）。分子量＜60000的都可通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)。②腎小管重吸收：進(jìn)入腎小管的產(chǎn)物凡是脂溶性較高者，被腎小管上皮細(xì)胞以簡(jiǎn)單擴(kuò)散方式重吸收入血。當(dāng)尿呈酸性時(shí)，有利于堿性毒物的解離與排出，反之亦然。③腎小管主動(dòng)分泌：在腎近曲小管存在有機(jī)酸類(lèi)和有機(jī)堿類(lèi)兩種主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，逆梯度濃度分泌至腎小管。（2）肝膽排泄（腸肝循環(huán)）：是主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，可看成是經(jīng)腎臟排泄的補(bǔ)充途徑。較大分子的物質(zhì)經(jīng)膽汁排泄（通常分子量＞300）。在肝臟至少有三種主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（有機(jī)酸、有機(jī)堿和中性有機(jī)物）。經(jīng)膽汁排泄的主要是在肝內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化產(chǎn)物，如谷胱甘肽結(jié)合物和葡萄糖醛酸結(jié)合物。腸肝循環(huán)：隨膽汁進(jìn)入腸道的化學(xué)物，一部分由于腸液或腸道菌群的作用，脂溶性增加而被腸道重吸收，再度回到肝臟。致毒物從腸道排泄的速度減慢，生物半減期延長(zhǎng)，毒作用對(duì)機(jī)體不利。（3）經(jīng)肺排泄：以氣態(tài)存在的物質(zhì)，經(jīng)肺排泄。（4）其他途徑排泄：毒物經(jīng)乳汁排泄具有重要的毒理學(xué)意義。經(jīng)乳汁由母體轉(zhuǎn)運(yùn)給嬰兒，也可由牛乳轉(zhuǎn)移至人。經(jīng)毛發(fā)排泄，毛發(fā)中重金屬的含量可作為生物監(jiān)測(cè)的指標(biāo)。三、毒物動(dòng)力學(xué)（一）概念.毒物動(dòng)力學(xué)：涉及建立數(shù)學(xué)模型并用速率論的理論來(lái)揭示化學(xué)毒物數(shù)量在生物轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化過(guò)程中的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。時(shí)一量關(guān)系是毒物動(dòng)力學(xué)研究的核心問(wèn)題。毒物動(dòng)力學(xué)研究的目的是：①求出動(dòng)力學(xué)參數(shù)，以闡明不同染毒頻度、劑量、途徑下毒物的吸收、分布和消除特征，為完善毒理學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供依據(jù)；②根據(jù)

007-01衛(wèi)生毒理學(xué)007-01毒物時(shí)-量變化規(guī)律與毒理學(xué)效應(yīng)強(qiáng)度和性質(zhì)之間的關(guān)系，明確靶器官、解釋毒作用機(jī)制，用于人的危險(xiǎn)度評(píng)定。.消除：由于使化學(xué)毒物代謝轉(zhuǎn)化為新的衍生物與將其排泄到體外的結(jié)果都是使原物質(zhì)在體內(nèi)的數(shù)量減少，在經(jīng)典毒物動(dòng)力學(xué)的研究中難以將其準(zhǔn)確區(qū)分，故把代謝過(guò)程與排泄過(guò)程合稱(chēng)為消除。.時(shí)-量曲線(xiàn)：化學(xué)毒物的血漿濃度隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)過(guò)程，可用時(shí)■量關(guān)系來(lái)表示。在染毒后不同時(shí)點(diǎn)采集血樣，測(cè)定毒物濃度；以血漿毒物濃度為縱坐標(biāo)、時(shí)間為橫坐標(biāo)作圖即為毒物時(shí)間■濃度曲線(xiàn)，簡(jiǎn)稱(chēng)時(shí)-量曲線(xiàn)。通過(guò)該曲線(xiàn)可定量的分析化學(xué)毒物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化。.一室開(kāi)放模型：化學(xué)毒物吸收入血后，能夠迅速而均勻地分布到全身體液和各組織臟器中，即刻達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，稱(chēng)為一室模型。如化學(xué)毒物以各種途徑、不可逆地從機(jī)體排泄或經(jīng)歷生物轉(zhuǎn)化過(guò)程的，稱(chēng)為一室開(kāi)放模型。.二室開(kāi)放模型：化學(xué)毒物吸收入血后，在體內(nèi)不同部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率不同。毒物先進(jìn)入中央室（又稱(chēng)I室，包括血液以及供血豐富、血流通暢的組織器官，如腎、心、肝、肺等），再較緩慢地進(jìn)入周邊室（又稱(chēng)II室，為供血量少、血流緩慢或毒物不易進(jìn)入的組織臟器，如脂肪、皮膚、骨骼、靜止?fàn)顟B(tài)時(shí)的肌肉等），表現(xiàn)為一種有層次的分布過(guò)程，稱(chēng)為二室模型。當(dāng)毒物可于中央室或周邊室經(jīng)由代謝或排泄過(guò)程消除時(shí)，稱(chēng)之為二室開(kāi)放模型。大多數(shù)化學(xué)毒物的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)符合二室開(kāi)放模型。.非線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)：進(jìn)入體內(nèi)的化學(xué)毒物數(shù)量過(guò)多，使機(jī)體的生物轉(zhuǎn)運(yùn)、轉(zhuǎn)化及蛋白質(zhì)結(jié)合能力被飽和后，其血漿濃度的變化不再符合一級(jí)速率過(guò)程，而是遵循零級(jí)速率過(guò)程的特點(diǎn)并可用米曼方程表示，此種情況稱(chēng)為非線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)。非線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)過(guò)程具有重要的毒理學(xué)意義。因?yàn)榉显搫?dòng)力學(xué)特征的化學(xué)毒物從體內(nèi)消除的速率相對(duì)緩慢，可在靶器官中以較高濃度停留較長(zhǎng)的時(shí)間，有利于發(fā)揮毒性。特別是在重復(fù)或連續(xù)接觸的條件下，機(jī)體內(nèi)的毒物總量可能會(huì)無(wú)限度的增高，以致不會(huì)有一個(gè)穩(wěn)態(tài)的坪值存在。此時(shí)，化學(xué)毒物的劑量反應(yīng)關(guān)系不復(fù)存在，表現(xiàn)為其生物學(xué)效應(yīng)的急劇增強(qiáng)。（二）毒物動(dòng)力學(xué)主要參數(shù)/.吸收速率常數(shù)（Ka）,峰濃度（Cmax）和達(dá)峰時(shí)間（Tmax）均表示化學(xué)毒物的吸收特點(diǎn)和程度。.表觀分布容積（Vd）：是表示化學(xué)毒物在體內(nèi)的分布體積的重要參數(shù)。該參數(shù)只有在化學(xué)毒物均勻分布于全身組織時(shí)才與其真正占有的生理容積相等，而這種情況十分罕見(jiàn)，故稱(chēng)之為'表觀”。但由于化學(xué)毒物在體內(nèi)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，血漿中的濃度與各組織中的濃度之間比值相對(duì)恒定，血漿濃度的變化可以反映組織中的濃度變化。故可在染毒劑量確定后，根據(jù)血漿濃度的高低來(lái)大致估計(jì)化學(xué)毒物在體內(nèi)分布范圍的寬窄。經(jīng)靜脈注射染毒時(shí)，一房室模型計(jì)算Vd的公式為：Vd（L/kg）=X0（染毒劑量，mg/kg）/C0（時(shí)間為零時(shí)毒物的血漿濃度，mg/L）.消除速率常數(shù)（Ke）：表示單位時(shí)間內(nèi)化學(xué)毒物從體內(nèi)消除的量占體存總量的比例，單位為時(shí)間的倒數(shù)h-1。對(duì)于特定的化學(xué)毒物而言，其Ke值為一常數(shù)。Ke的大小反映了化學(xué)毒物從機(jī)體消除的速度快慢。例如，某毒物的Ke值為0.1h-1,即表示該物質(zhì)每小時(shí)約有體存總量的10%被消除。Ke是毒物動(dòng)力學(xué)的重要參數(shù)，與其他消除過(guò)程相關(guān)的參數(shù)有關(guān)。.曲線(xiàn)下面積（AUC）：指化學(xué)毒物從血漿中出現(xiàn)開(kāi)始到完全消除為止這一時(shí)間過(guò)程內(nèi)時(shí)一量曲線(xiàn)下覆蓋的總面積。AUC是一個(gè)反映機(jī)體吸收和消除能力大小的參數(shù)。當(dāng)吸收量一定時(shí)，化學(xué)毒物的AUC越大，從機(jī)體消除的速度越慢。經(jīng)靜脈注射染毒時(shí)，一房室模型計(jì)算AUC的公式為：AUC（mg/L-h-1）=X0/Vd?Ke=C0/Ke

007-01 衛(wèi)生毒理學(xué).生物半減期（tl/2）：指化學(xué)毒物的血漿濃度下降一半所需要的時(shí)間。它是衡量機(jī)體消除化學(xué)毒物能力的又一重要參數(shù)。如前所述，凡體內(nèi)過(guò)程屬于一級(jí)速率的化學(xué)物，其半減期為恒定值。半減期的計(jì)算公式為：tl/2（min、h或d）=0.693/Ke.清除率（CL）：指單位時(shí)間內(nèi)，機(jī)體所有消除途徑能夠排除的化學(xué)毒物占有的血漿容積值。CL同樣是一個(gè)反映機(jī)體清除化學(xué)毒物效率的參數(shù)。計(jì)算公式為：CL（L/kg-h-1）=Ke?Vd=X0/AUC.生物利用度（F）：又稱(chēng)生物有效度。指化學(xué)毒物進(jìn)入機(jī)體時(shí)的吸收率。利用此參數(shù)可以比較化學(xué)毒物以不同途徑進(jìn)入機(jī)體時(shí)的吸收程度。一般而言，F(xiàn)值大者對(duì)機(jī)體的毒作用較強(qiáng)。計(jì)算公式為：F=AUC（非靜脈注射途徑）/AUC（靜脈注射途徑）A1型題.毒物排泄的主要途徑是（）A睡液B.母乳C.胃腸道D.腎臟E.汗液[答疑編號(hào)501110020101]『正確答案』D.分子量小的親水性化學(xué)物通過(guò)生物膜的方式（）A.簡(jiǎn)單擴(kuò)散B.易化擴(kuò)散C.濾過(guò)D.膜動(dòng)運(yùn)動(dòng)E.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)[答疑編號(hào)501110020102]『正確答案』C.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的主要特點(diǎn)不包括（）A.逆濃度梯度B.有飽和性C.有競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象D.有選擇性E.無(wú)須載體參加[答疑編號(hào)501110020103]『正確答案』E.外源化學(xué)物經(jīng)皮膚吸收主要通過(guò)（）A.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)B.簡(jiǎn)單擴(kuò)散

007-01衛(wèi)生毒理學(xué)007-01c.濾過(guò)D.載體擴(kuò)散E.其他[答疑編號(hào)501110020104]『正確答案』BA2型題.一種有機(jī)堿，已知其pKa是6.8,可以判斷其在消化道中最好的吸收部位是（）人.口腔B.胃C.十二指腸D.小腸E.結(jié)腸[答疑編號(hào)501110020105]『正確答案』DB1型題（1?2題共用備選答案）A.簡(jiǎn)單擴(kuò)散B.濾過(guò)C.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)D.異化擴(kuò)散E.膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn).凡是分子量小的（100?200）水溶性化合物通過(guò)生物膜的方式[答疑編號(hào)501110020106]『正確答案』B.顆粒和大分子物質(zhì)通過(guò)生物膜的方式[答疑編號(hào)501110020107]//『正確答案』E第三單元化學(xué)毒物的生物轉(zhuǎn)化一、生物轉(zhuǎn)化及其反應(yīng)類(lèi)型（一）生物轉(zhuǎn)化的概念和意義外源化學(xué)物在體內(nèi)經(jīng)過(guò)多種酶的催化形成其衍生物和分解產(chǎn)物的過(guò)程稱(chēng)為生物轉(zhuǎn)化，或稱(chēng)為代謝轉(zhuǎn)化。處置（ADME過(guò)程）的環(huán)節(jié)之一。生物轉(zhuǎn)化包括I相和n相反應(yīng)。經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化，多數(shù)可以降低毒性。相反為代謝活化。使大部分難以排泄的親脂性物轉(zhuǎn)變?yōu)樗苄?、極性較強(qiáng)的物質(zhì)，從而使其易于排出體外。（二）i相反應(yīng)i相反應(yīng)包括氧化、還原和水解反應(yīng)。

007-01衛(wèi)生毒理學(xué)007-011.氧化反應(yīng)（1）微粒體酶催化的氧化反應(yīng)：細(xì)胞色素P-450酶系又稱(chēng)為混合功能氧化酶系（MFO）或細(xì)胞色素P450單加氧酶系。微粒體是組織經(jīng)細(xì)胞勻漿和差速離心后內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形成的碎片，而非獨(dú)立的細(xì)胞器。該酶系存在于細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，即微粒體中。細(xì)胞色素P-450酶系主要由三部分組成，即血紅蛋白類(lèi)（細(xì)胞色素P-450和細(xì)胞色素卜5）、黃素蛋白類(lèi)（NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶）和磷脂類(lèi)。細(xì)胞色素P-450酶系催化氧化反應(yīng)的特點(diǎn)是：在反應(yīng)過(guò)程中，O2起了“混合”的作用，即一個(gè)氧原子被還原為水，另一個(gè)氧原子摻入作為底物的外源化學(xué)物分子中，使其增加一個(gè)氧原子。細(xì)胞色素P-450酶系催化的反應(yīng)類(lèi)型有：①脂肪族和芳香族羥化：脂肪族鏈末端、芳香環(huán)上的氫被氧化，例如苯可形成苯酚。②環(huán)氧化反應(yīng)：外源化學(xué)物的二個(gè)碳原子之間形成橋式結(jié)構(gòu)，即環(huán)氧化物。③雜原子（N-，O-，S-）脫烷基反應(yīng)：與外源化學(xué)物分子中N原子相連的烷基被氧化脫去，形成醛類(lèi)或酮類(lèi)；④雜原子（N-，S-，I-）氧化和N-羥化反應(yīng)：羥化在N原子上進(jìn)行，例如苯胺、致癌物2-乙酰氨基笏都可發(fā)生。⑤氧化基團(tuán)轉(zhuǎn)移：氧化脫氨、氧化脫硫、氧化脫鹵素作用。⑥脂裂解（2）黃素加單氧酶（FMO）（3）非微粒體酶催化的氧化反應(yīng)：肝細(xì)胞液中含有醇脫氫酶、醛脫氫酶等。這些酶能使各種醇類(lèi)化合物氧化。如乙醇催化后，脫氫氧化，最后生成C02。在肝、腎、腸、神經(jīng)等組織的線(xiàn)粒體中有單胺氧化酶，胞液中有二胺氧化酶，可使各種胺類(lèi)氧化脫氨生成醛和氨。.還原反應(yīng)含有硝基、偶氮基和羰基的外源化學(xué)物以及二硫化物、亞颯化合物，在體內(nèi)可被還原，例如硝基苯和偶氮苯都可被還原形成苯胺。.水解反應(yīng)脂類(lèi)、酰胺類(lèi)和磷酸酯類(lèi)化合物在體內(nèi)可被廣泛存在的水解酶所水解。水解酶包括酯酶和酰胺酶。脂類(lèi)外源化學(xué)物可被酯酶催化水解生成醇和酸，酰胺類(lèi)可被酰胺酶催化水解生成酸和胺。水解反應(yīng)是許多有機(jī)磷殺蟲(chóng)劑在體內(nèi)的主要代謝方式，例如敵敵畏、對(duì)硫磷、樂(lè)果和馬拉硫磷等水解后毒性降低或消失。環(huán)氧化物水化酶使環(huán)氧化物加水生成二氫二醇。如苯［并］芘被環(huán)氧化物水化酶催化生成苯并［a］芘7,8-二氫二醇后，可進(jìn)一步被氧化為強(qiáng)致癌物苯并［a］芘7，8-二氫二醇-9，10環(huán)氧化物。，（三）11相反應(yīng)II相反應(yīng)又稱(chēng)為結(jié)合反應(yīng)I是外源化學(xué)物經(jīng)過(guò)I相反應(yīng)代謝后產(chǎn)生或暴露出來(lái)的羥基、氨基、竣基、巰基、羰基和環(huán)氧基等極性基團(tuán)，與內(nèi)源性化合物或基團(tuán)（內(nèi)源性輔因子）之間發(fā)生的生物合成反應(yīng)。所形成的產(chǎn)物稱(chēng)為結(jié)合物。在結(jié)合反應(yīng)中需要有酶的參與并消耗能量。結(jié)合反應(yīng)主要在肝臟進(jìn)行，其次為腎臟，也可在其他組織器官中發(fā)生。酶都存在于胞液中，只葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上。除甲基化、乙?；?，反應(yīng)的結(jié)果是極性增高、水溶性增強(qiáng)。較易由體內(nèi)排出。故I相反應(yīng)具有雙重的毒理學(xué)意義。.葡萄糖醛酸結(jié)合葡萄糖醛酸結(jié)合是最常見(jiàn)的結(jié)合反應(yīng)。葡萄糖醛酸的供體來(lái)源是在尿昔二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）。在葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的作用下與化學(xué)物羥基、巰基、氨基和竣基等基團(tuán)結(jié)合，反應(yīng)產(chǎn)物是P-葡萄糖醛酸昔。葡萄糖醛酸結(jié)合作用主要在肝微粒體中進(jìn)行。外源化學(xué)物在肝臟中經(jīng)結(jié)合反應(yīng)后，具有高水溶性，主要隨同膽汁排出，少量隨尿排泄。.硫酸結(jié)合內(nèi)源性硫酸的來(lái)源是3’-磷酸腺昔-5’-磷酸硫酸（PAPS），再在磺基轉(zhuǎn)移酶的作用下與酚類(lèi)、醇類(lèi)或胺類(lèi)結(jié)合為硫酸酯。結(jié)合物主要經(jīng)尿排泄，少部分從膽汁排泄。.谷胱甘肽結(jié)合谷胱甘肽（GSH），可在谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（GST）催化下與含有親電原子C.N、S、O化學(xué)物生成結(jié)合物。GSH結(jié)合物極性水溶性，經(jīng)膽汁排泄。也可在腎臟中，經(jīng)一系列酶促反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榱蛎寻彼嵫苌?，由尿排泄。GSH與環(huán)氧化物的結(jié)合反應(yīng)非常重要。GSH在體內(nèi)的生成與儲(chǔ)備有一定限度，如親電性物質(zhì)的量過(guò)大，可引起GSH的耗竭，導(dǎo)致明顯毒性反應(yīng)出現(xiàn)。.乙酰結(jié)合乙酰輔酶A將乙?；D(zhuǎn)移到含有伯胺、羥基或巰基的化學(xué)物上，形成酰胺、酰肼結(jié)合物。.氨基酸結(jié)合竣酸、芳香羥胺兩類(lèi)物質(zhì)。由N-酰基轉(zhuǎn)移酶催化與甘氨酸、谷氨酸、?；撬岬劝被岬陌被磻?yīng)，形成酰

007-01衛(wèi)生毒理學(xué)007-01胺鍵。.甲基化作用組胺、氨基酸、多胺、蛋白，由S-腺昔蛋氨酸供給甲基。二、代謝活化（一）代謝活化的概念化學(xué)物質(zhì)本身無(wú)毒或毒性較低。但在體內(nèi)經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化后，形成的代謝產(chǎn)物毒性比母體物質(zhì)增大，甚至產(chǎn)生致癌、致突變、致畸作用，這一過(guò)程稱(chēng)為代謝活化。（二）活性代謝產(chǎn)物經(jīng)代謝活化生成的活性代謝產(chǎn)物可分為四類(lèi)：①生成親電子物質(zhì)；②生成自由基；③生成親核物質(zhì)；④生成氧化還原物質(zhì)。三、毒物代謝酶的誘導(dǎo)和抑制（一）酶的誘導(dǎo)和誘導(dǎo)劑.概念有些外源化學(xué)物可使某些代謝酶的含量增加和活力增強(qiáng)，這種現(xiàn)象稱(chēng)為酶的誘導(dǎo)。凡是具有誘導(dǎo)效應(yīng)的外源化學(xué)物稱(chēng)為誘導(dǎo)劑。.誘導(dǎo)劑的類(lèi)型可分為以下幾類(lèi)：（1）巴比妥類(lèi)：如苯巴比妥（PB）可誘導(dǎo)細(xì)胞色素P-4502B1/2,葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶。（2）多環(huán)芳烴類(lèi)：如3甲基膽蒽（3-MC）可誘導(dǎo)細(xì)胞色素P-4501A1/2,谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶。（3）醇、酮（4）甾類(lèi)（5）氯貝特（安妥明）類(lèi)（6）多氯聯(lián)苯（PCB）兼有PB和3-MC樣誘導(dǎo)作用（二）酶的抑制及其類(lèi)型許多外源化學(xué)物對(duì)代謝酶有抑制作用。抑制作用可分為幾種類(lèi)型。.競(jìng)爭(zhēng)性抑制：參與生物轉(zhuǎn)化的酶系一般不具有高度底物專(zhuān)一性，兩種不同的外源化學(xué)物可受同一酶系催化，在同一酶的活性中心發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制。這種抑制并不影響酶的活性與含量。.非競(jìng)爭(zhēng)性抑制：（1）抑制物與酶的活性中心發(fā)生可逆或不可逆性結(jié)合（2）破壞酶（3）減少酶的合成（4）變構(gòu)作用（5）缺乏輔因子A1型題.機(jī)體對(duì)外源性化合物的處置包括（）A.吸收和分布B.吸收和代謝C.代謝和排泄D.吸收和排泄E.吸收、分布、代謝和排泄[答疑編號(hào)501110030101]『正確答案』E.下列反應(yīng)不由MFO催化的是（）A.N-月兌烷基反應(yīng)B.N-羥化反應(yīng)C.環(huán)氧化反應(yīng)D.氧化月兌氨基反應(yīng)

007-01衛(wèi)生毒理學(xué)007-01E.醇月兌氫反應(yīng)［答疑編號(hào)501110030102］『正確答案』E.生物轉(zhuǎn)化的意義不包括（）A.降低外源化學(xué)物的毒性.毒性增高，甚至產(chǎn)生致突變、致畸、致癌效應(yīng)C.提高多數(shù)外源化學(xué)物的極性D.降低多數(shù)外源化學(xué)物的極性E.提高多數(shù)外源化學(xué)物的水溶性 .［答疑編號(hào)501110030103］『正確答案』DA2型題1.谷胱甘肽和葡萄糖醛酸結(jié)合物排出的主要排泄途徑是（）A.與未吸收的食物混合B.膽汁排泄C.腸內(nèi)排泄D.腸壁和菌群E.隨汗液排出［答疑編號(hào)501110030104］『正確答案』B第四單元影響毒性作用的因素一、毒物因素（一）化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu)決定外源化學(xué)物將會(huì)發(fā)生的代謝轉(zhuǎn)化的類(lèi)型及可能干擾的生化過(guò)程?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)與其毒性之間有一定規(guī)律。.碳原子數(shù)直鏈飽和烴從丙烷（甲烷和乙烷是惰性氣體）起，隨著碳原子數(shù)增多，3?9,麻醉作用增強(qiáng)；但達(dá)到9個(gè)碳原子之后，反而減弱。.取代基團(tuán)烷烴類(lèi)的氫被鹵素取代后毒性增強(qiáng)，取代得越多，毒性越大。如CC14>CHC13>CH2C12>CH3C1。.異構(gòu)體與立體異構(gòu)苯并［a］花生物活化形成相應(yīng)的7,8-二氫二醇-9,10-環(huán)氧化物，分子中存在四個(gè)手性中心（碳原子7,8,9,和10）,可造成4個(gè)同分異構(gòu)物。其中7R,8S,9S,10R的（+）-反鏡像物誘變性和致癌性最高。羥基和環(huán)氧化物是反式（反鏡像物），R右旋，S左旋，“+”偏振光右轉(zhuǎn)，“一”偏振光左轉(zhuǎn)。（二）理化性質(zhì).溶解度脂溶性高者較易透過(guò)生物膜，排泄困難，易發(fā)揮毒性。另一方面，同系化合物中，水溶性好的在體液中溶解多，毒性也大。如As2O3（砒霜）〉A(chǔ)s2s3（雄黃，水溶性小）。.解離度外源化學(xué)物的pKa值。弱酸性、弱堿性有機(jī)化合物，只有在pH條件適宜，維持非離子態(tài)時(shí)，才易于吸收。.揮發(fā)度和蒸氣壓在常溫下易于揮發(fā)的外源化學(xué)物，容易形成較大蒸氣壓而迅速經(jīng)呼吸道吸收。

007-01衛(wèi)生毒理學(xué)007-01苯與苯乙烯LD50值相似，即其絕對(duì)毒性相當(dāng)，但揮發(fā)度不同，實(shí)際毒性苯＞苯乙烯。.分散度煙、霧、粉塵等氣溶膠物質(zhì)分散度越大，顆粒越小，比表面積越大，生物活性也越強(qiáng)。（三）雜質(zhì)某些雜質(zhì)的毒性比本體物質(zhì)還大，可明顯影響受試物質(zhì)的毒性。如除草劑2,4,5-T中混有的TCDD，TCDD對(duì)雌性大鼠的經(jīng)口LD50為2，4，5-T萬(wàn)分之一，胚胎毒性?xún)H為400萬(wàn)分之一。2，4，5-T的胚胎毒性是由TCDD所致，而與2,4,5-T本身無(wú)關(guān)。二、機(jī)體因素（一）種屬、品系不同物種的動(dòng)物由于其解剖、生理、代謝等方面的差別，根本原因是基因組的不同，從而毒性表現(xiàn)出不同的敏感性。 J種屬差異除表現(xiàn)在毒性效應(yīng)強(qiáng)度（量）的差別外，也可表現(xiàn)為質(zhì)毒性效應(yīng)性質(zhì)（質(zhì)）的差別。2-乙酰氨基笏在大鼠、小鼠和狗體內(nèi)可進(jìn)行N-羥化，進(jìn)而與硫酸結(jié)合形成硫酸酯呈現(xiàn)強(qiáng)致癌性；但在豚鼠體內(nèi)則不發(fā)生N-羥化，故不致癌。（二）性別、年齡雌雄兩性的毒性敏感性差異，性激素的性質(zhì)和水平起了關(guān)鍵性作用。年齡不同的動(dòng)物對(duì)外源化學(xué)物的敏感性常不同。年幼未發(fā)育完善對(duì)毒性作用的反應(yīng)要比成年動(dòng)物敏感。老年動(dòng)物組織器官的功能衰退，毒性反應(yīng)與更為敏感。（三）生理狀態(tài)和病理狀態(tài)妊娠常可導(dǎo)致動(dòng)物對(duì)外源化學(xué)物的敏感性發(fā)生改變。①先天性遺傳缺陷者往往可加劇毒作用。②肝、腎病變尤為敏感。血清al抗胰蛋白酶缺乏癥-慢性阻塞性肺疾患。具有著色性干皮病.共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張病-紫外線(xiàn)、烷化劑及某些致癌物敏感。（四）營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)可影響外源化學(xué)物的代謝、貯存，進(jìn)而影響其毒性作用。飲食中蛋白質(zhì)缺乏使酶蛋白合成減少、血漿蛋白水平下降，發(fā)揮毒作用。三、接觸條件（一）接觸途徑，途徑不同，首先到達(dá)的組織器官以及吸收速度和吸收率也不同，毒作用性質(zhì)和強(qiáng)度會(huì)有差異。一般：靜脈注射＞吸入＞腹腔注射測(cè)內(nèi)注射＞經(jīng)口＞經(jīng)皮。（二）溶劑和助溶劑溶劑和助溶劑可與受試物相互作用，改變的理化性質(zhì)和生物活性，影響其生物轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化過(guò)程。濃度（稀釋度）、總體積也會(huì)影響其毒性。四、環(huán)境因素（一）氣象條件.氣溫環(huán)境溫度可改變通氣、循環(huán)、體液（汗液、尿液生成量）、中間代謝等生理功能并影響外源化

007-01衛(wèi)生毒理學(xué)007-01學(xué)物吸收、代謝，從而引起毒性變化。.氣濕高氣濕，尤伴高氣溫可使經(jīng)皮膚吸收速度加快。皮膚角質(zhì)層的水合作用、黏附作用加強(qiáng)。（二）季節(jié)和晝夜節(jié)律生物體功能活動(dòng)由周期性變動(dòng)?？赡苁巧矬w對(duì)光周期循環(huán)反應(yīng)，適應(yīng)環(huán)境變化的一種能力。給大鼠注射一定量的苯巴比妥鈉，睡眠時(shí)間表現(xiàn)出季節(jié)差別：春季最長(zhǎng)；而秋季最短。機(jī)體的敏感性還隨著晝夜節(jié)律發(fā)生變化。五、外源化學(xué)物聯(lián)合作用（一）聯(lián)合毒作用的概念兩種或兩種以上的外源化學(xué)物同時(shí)或前后相繼進(jìn)入機(jī)體所產(chǎn)生的生物學(xué)作用稱(chēng)為聯(lián)合毒作用。（二）聯(lián)合毒作用的類(lèi)型 J.相加作用兩種或兩種以上化學(xué)物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的毒效應(yīng)強(qiáng)度等于各化學(xué)物單獨(dú)作用的毒效應(yīng)之和。大部分刺激性氣體和具有麻醉作用的毒物表現(xiàn)為相加作用。.協(xié)同作用兩種或兩種以上的化學(xué)物對(duì)機(jī)體所致的毒效應(yīng)強(qiáng)度大于各化學(xué)物單獨(dú)作用的毒效應(yīng)之和。協(xié)同作用的機(jī)制復(fù)雜，可能是一種毒物促進(jìn)了其他毒物的吸收，或是阻礙了其代謝解毒和排泄過(guò)程。.拮抗作用兩種或兩種以上的化學(xué)物的毒效應(yīng)強(qiáng)度小于各化學(xué)物單獨(dú)作用的毒效應(yīng)之和?？煞譃楣δ苻卓埂⒒瘜W(xué)拮抗、處置拮抗、受體拮抗等。.獨(dú)立作用兩種或兩種以上的化學(xué)物引起的生物學(xué)效應(yīng)互不干擾，從而表現(xiàn)為各自的毒效應(yīng)。一般相加作用指劑量相加模型，而獨(dú)立作用指反應(yīng)相加模型。A1型題.有關(guān)化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)毒性影響因素的陳述中，不正確的是（）A.飽和脂肪烴（達(dá)到9個(gè)碳原子以后）隨著碳原子數(shù)增多，麻醉作用增強(qiáng)B.飽和脂肪烴甲烷和乙烷是惰性氣體可引起窒息C.苯并［a］花生物活化所能形成的4個(gè)同分異構(gòu)物中，7R，8S，9S，10R的（+）-反鏡像物致癌性最高。D.碳原子數(shù)相同時(shí)不飽和鍵增加可增加其毒性，如乙烷〈乙烯〈乙快E.烷烴類(lèi)的氫被鹵素取代后毒性增強(qiáng)，取代得越多，毒性越大［答疑編號(hào)501110040101］『正確答案』A.下列有關(guān)物種差異對(duì)毒物代謝轉(zhuǎn)化影響的陳述中，正確的是（）A.物種差異只能表現(xiàn)為代謝酶含量及活力的差異B.物種差異原因在于某些物種代謝反應(yīng)類(lèi)型的缺陷C.物種差異不表現(xiàn)為對(duì)毒物代謝途徑的差異D.物種差異根本原因是基因組的不同，從而毒性表現(xiàn)出不同的敏感性E.2-乙酰氨基笏在豚鼠呈現(xiàn)強(qiáng)致癌性；但在大鼠不發(fā)生N-羥化，故不致癌［答疑編號(hào)501110040102］『正確答案』D.有關(guān)化學(xué)物的聯(lián)合作用中相加作用和獨(dú)立作用的區(qū)別，正確的解釋是（）

007-01衛(wèi)生毒理學(xué)007-01A.一般相加作用指反應(yīng)相加模型，而獨(dú)立作用指劑量相加模型B.一般相加作用指劑量相加模型，而獨(dú)立作用指反應(yīng)相加模型C.兩者都是劑量相加模型D.兩者都是反應(yīng)相加模型E.毒理學(xué)上反應(yīng)相加和劑量相加的概念并無(wú)嚴(yán)格差別[答疑編號(hào)501110040103]『正確答案』B.一般認(rèn)為，各途徑接觸化學(xué)物后吸收速度和毒性大小的順序是（）A.靜脈注射＞肌肉注射＞腹腔注射＞經(jīng)口＞經(jīng)皮.腹腔注射＞靜脈注射＞肌肉注射＞經(jīng)口＞經(jīng)皮C.靜脈注射＞腹腔注射＞肌肉注射＞經(jīng)口＞經(jīng)皮口.腹腔注射＞靜脈注射＞肌肉注射＞經(jīng)皮＞經(jīng)口E.靜脈注射＞肌肉注射＞經(jīng)口＞腹腔注射＞經(jīng)皮[答疑編號(hào)501110040104]『正確答案』C第五單元化學(xué)毒物一般毒性作用一、急性毒性作用及其評(píng)價(jià)（一）急性毒性的概念急性毒性是指機(jī)體因一次或在24小時(shí)內(nèi)多次接觸外源化學(xué)物而產(chǎn)生的毒效應(yīng)及死亡?！耙淮巍苯佑|在經(jīng)口、經(jīng)靜脈途徑染毒時(shí)，是指將受試物瞬間給予實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。而當(dāng)經(jīng)皮膚與呼吸道染毒時(shí)，則是指在一個(gè)規(guī)定期間內(nèi)使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物持續(xù)接觸外源化學(xué)物。24小時(shí)內(nèi)分多次給予，＜3次。（二）急性毒性試驗(yàn)?zāi)康呐c常用參數(shù).試驗(yàn)?zāi)康模?）獲得急性毒性參數(shù)（ld50最重要），進(jìn)行急性毒性分級(jí)。（2）觀察中毒表現(xiàn)、毒作用強(qiáng)度、死亡情況，闡明劑量-反應(yīng)關(guān)系和毒效應(yīng)的特征，估計(jì)對(duì)人危害性。（3）為亞慢性、慢性及其他毒理學(xué)試驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)和觀察指標(biāo)選擇提供參考依據(jù)。（4）為急性中毒治療和中毒機(jī)制提供線(xiàn)索。.常用參數(shù)①半數(shù)致死劑量（1口50）是對(duì)受試毒物進(jìn)行急性毒性分級(jí)的主要依據(jù)：②絕對(duì)致死劑量9口100）、最小致死劑量（LD01）、最大耐受劑量或濃度（LD0）。（|三）急性毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)|.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇選擇原則：反應(yīng)與人近似：操作方便：易于飼養(yǎng)：易于獲得。以選擇哺乳動(dòng)物為主。嚙齒類(lèi)動(dòng)物多選擇大鼠。急性毒性試驗(yàn)通常要求使用剛成年的動(dòng)物:大鼠180?2408、小鼠18?25g、家兔2?2.5kg、狗10?15kg。體重變異范圍不得超過(guò)平均體重的20%。

007-01衛(wèi)生毒理學(xué)007-01要求每組10只，雌雄各半。檢疫適應(yīng)期一般為5?7天。.染毒途徑的選擇一般根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康摹⑹茉囄锏男再|(zhì)和用途以及人類(lèi)接觸該物質(zhì)的實(shí)際途徑和方式選擇染毒途徑。灌胃針或?qū)Ч苋径?。灌胃體積應(yīng)一致，以ml/kg體重或ml/g計(jì)。具體為：小鼠0.2?l.Oml/只，大鼠＜5ml/只，家兔和狗＜5ml/kg體重。.染毒劑量與分組分組數(shù)與染毒劑量往往需要通過(guò)預(yù)備實(shí)驗(yàn)來(lái)確定。正式實(shí)驗(yàn)一般設(shè)5?7個(gè)劑量組，組距：（ld100-ld0）/（組數(shù)-1）。.毒效應(yīng)觀察應(yīng)注意記錄發(fā)生中毒癥狀的時(shí)間、表現(xiàn)的特點(diǎn)和程度、發(fā)生發(fā)展過(guò)程、死亡的時(shí)間及各組死亡的動(dòng)物數(shù)。染毒前后、處死前測(cè)量體重。動(dòng)物及時(shí)進(jìn)行大體剖檢，肉眼觀察疑有病變并存活24小時(shí)者可做病理組織學(xué)檢查。.觀察持續(xù)時(shí)間一般要求14天總死亡數(shù)。（四）急性毒性評(píng)價(jià)ld50外，更重要的是全面觀察動(dòng)物的各種反應(yīng)和變化。ld50只是一個(gè)界點(diǎn)劑量。故還需將劑量-反應(yīng)曲線(xiàn)斜率及毒作用特征等考慮在內(nèi)，才能作出全面評(píng)價(jià)。二、局部毒性作用及其評(píng)價(jià)（一）皮膚刺激試驗(yàn)皮膚刺激是指皮膚接觸外源化學(xué)物后局部產(chǎn)生的可逆性炎癥變化。腐蝕是指皮膚局部產(chǎn)生的不可逆性組織損傷。研究（口「取0試驗(yàn)）常用的動(dòng)物是家兔和豚鼠，家是至少4只，大鼠10只。受試物0.5ml（g）涂于經(jīng)備皮的皮膚上，覆蓋固定。時(shí)間為4小時(shí)。之后第1、24、48小時(shí)觀察反應(yīng)（紅斑形成、紫紅色紅斑并有焦痂形成、水腫形成、水腫隆起），按其嚴(yán)重程度評(píng)分并評(píng)價(jià)刺激強(qiáng)度。（二）皮膚致敏試驗(yàn)選擇豚鼠作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。每天涂皮或皮內(nèi)注射受試物溶液，共14天，此階段稱(chēng)為誘導(dǎo)階段。間隔10?14天后，用激發(fā)劑量（通常低于誘導(dǎo)劑量）再皮內(nèi)注射1次（稱(chēng)為激發(fā)階段），觀察有無(wú)皮膚反應(yīng)及反應(yīng)程度并評(píng)分。（三）|眼刺激試驗(yàn)4只家兔，兔眼一側(cè)結(jié)膜囊內(nèi)滴入受試物，另一側(cè)對(duì)照。根據(jù)結(jié)膜、角膜和虹膜的反應(yīng)，按分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分。（四）黏膜刺激試驗(yàn)三、蓄積毒性作用及其評(píng)價(jià)（一）蓄積作用的概念外源化學(xué)物連續(xù)或反復(fù)多次地與機(jī)體接觸，當(dāng)其吸收速度超過(guò)生物轉(zhuǎn)化和排泄的速度時(shí)，在體內(nèi)的總量就會(huì)逐漸增加并貯留，這種現(xiàn)象稱(chēng)為蓄積作用。蓄積作用是發(fā)生慢性中毒的基礎(chǔ).物質(zhì)蓄積化學(xué)分析的方法能夠測(cè)出機(jī)體內(nèi)存在該物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物時(shí)。

007-01衛(wèi)生毒理學(xué)007-01.功能蓄積（損傷蓄積）多次接觸一定時(shí)間后，雖不能測(cè)出該物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物，但機(jī)體有慢性中毒的癥狀出現(xiàn)。（二）蓄積毒性試驗(yàn)方法（蓄積系數(shù)法）多次染毒累積總劑量與一次接觸該物質(zhì)產(chǎn)生相同效應(yīng)的劑量的比值，即為蓄積系數(shù)（：^值）。分級(jí)：＜1高度；1?明顯；3?中等；5?輕度蓄積。四、亞慢性、慢性毒性作用及其評(píng)價(jià)（一）亞慢性、慢性毒性概念亞慢性毒性是指機(jī)體在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)、連續(xù)或反復(fù)多次接觸外源化學(xué)物而產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。所謂，較長(zhǎng)時(shí)間”相當(dāng)于生命周期的1/10（對(duì)于嚙齒類(lèi)動(dòng)物為1?6個(gè)月）。慢性毒性是指機(jī)體長(zhǎng)期（甚至終生）連續(xù)或反復(fù)多次接觸低劑量的外源化學(xué)物而產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。（二）試驗(yàn)?zāi)康呐c常用參數(shù).亞慢性、慢性毒性試驗(yàn)?zāi)康模?）探討長(zhǎng)期染毒條件下，受試物毒作用性質(zhì)、特點(diǎn)、毒效應(yīng)的類(lèi)型、靶器官和中毒機(jī)制。（2）觀察長(zhǎng)期接觸受試物毒作用的可逆性。（3）研究受試物的亞慢性毒性劑量-反應(yīng)關(guān)系，確定其觀察到有害作用的最小劑量（LOAEL）和未觀察到有害作用的劑量（NOAEL）。（4）估計(jì)長(zhǎng)期接觸受試物的危險(xiǎn)性，為制定其安全限量標(biāo)準(zhǔn)以及進(jìn)行危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)提供毒理學(xué)依據(jù)。.常用參數(shù)①最小有作用劑量（MEL）：又稱(chēng)閾劑量。通常獲得的是LOAEL；②最大無(wú)作用劑量（NEL）：在實(shí)際工作中獲得的是NOAEL。（三）試驗(yàn)設(shè)計(jì)亞慢性毒性試驗(yàn)最常用，重點(diǎn)介紹。.試驗(yàn)期限無(wú)完全統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。一般認(rèn)為在環(huán)境毒物中，需連續(xù)接觸3?6個(gè)月，但在工業(yè)毒物中1?3個(gè)月即可。（慢性：1年以上或2年。）.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選擇一般要求詵擇兩個(gè)動(dòng)物種屬，即嚙齒類(lèi)（如小鼠、大鼠）和非嚙齒類(lèi)（如狗、猴）。大鼠常用Wistar和Sprague-Dawley品系。個(gè)體選擇一般選擇未成年的健康動(dòng)物，大鼠80/100g（6?8周齡）。每組小動(dòng)物數(shù)不少于20只，大動(dòng)物不少于6?8只。如需要在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中處死部分動(dòng)物，則每組動(dòng)物數(shù)要相應(yīng)增加。性別為雌雄各半。（慢性：初斷乳的動(dòng)物。大鼠40?60只。）.染毒途徑染毒途徑的選擇應(yīng)盡量模擬人類(lèi)在環(huán)境中接觸該受試物的途徑或方式，并與預(yù)期進(jìn)行慢性毒性試驗(yàn)的接觸途徑相一致。主要有經(jīng)消化道、經(jīng)呼吸道和經(jīng)皮膚三種。①經(jīng)消化道.：大鼠灌胃法，食品用喂飼法，摻入量8g/100g。大動(dòng)物通常使用膠囊法染毒；②經(jīng)呼吸道：染毒受試物濃度穩(wěn)定后，吸入時(shí)間2?6小時(shí)/天；③經(jīng)皮膚：每天染毒4?6小時(shí)，防舔食。每天染毒時(shí)間一致，宜上午，先給藥后進(jìn)食。.染毒劑量與分組為了得到明確的劑量-反應(yīng)關(guān)系，一般至少設(shè)三個(gè)劑量組和一個(gè)陰性對(duì)照組。高劑量組應(yīng)能引起較為明顯的毒效應(yīng)，但無(wú)動(dòng)物死亡或僅有個(gè)別動(dòng)物死亡（＜10%）;中劑量組理想時(shí)相當(dāng)于LOAEL；低劑量組應(yīng)相當(dāng)于NOAEL。具體劑量可以1/20?1/5LD5G為高劑量組劑量，高、中、低各劑量組間距在3?

007-01衛(wèi)生毒理學(xué)007-0110倍之間，最低不小于2倍。（慢性：以LD50除以10、100、1000作為三劑量組劑量。）.觀察指標(biāo)（1）一般性指標(biāo)主要指非特異的觀察指標(biāo)，能綜合反映外源化學(xué)物對(duì)于機(jī)體的毒性作用，且往往比較敏感。1）動(dòng)物體重：綜合反映動(dòng)物健康狀況最基本的靈敏指標(biāo)之一。對(duì)染毒組與對(duì)照組的同期體重百分增長(zhǎng)率（以接觸受試物開(kāi)始時(shí)的動(dòng)物體重為100%）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和比較。2）食物利用率：即動(dòng)物每食人1O0g飼料所增長(zhǎng)的體重克數(shù)。進(jìn)食減少抑或毒物作用。3）癥狀：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中所出現(xiàn)的中毒癥狀及各癥狀出現(xiàn)的先后次序、時(shí)間均應(yīng)記錄和分析。一般化驗(yàn)指標(biāo)：血象檢測(cè)，肝、腎功能和血液生化學(xué)檢測(cè)，最大取血量＜10%總血量，如大鼠1.5ml（總血量15ml）。5）臟器系數(shù)：或稱(chēng)臟/體比值，是指某個(gè)臟器的濕重與單位體重的比值，即每100g體重中某臟器所占的質(zhì)量。（2）系統(tǒng)尸解和病理組織學(xué)檢杳高劑量組和對(duì)照組，包括試驗(yàn)過(guò)程中死亡動(dòng)物均應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)解剖和肉眼觀察。疑似損傷部位需進(jìn)一步做組織學(xué)檢查。檢查臟器包括腦、心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、睪丸、卵巢等。其他劑量組取材保存，待查。（3）特異性指標(biāo)反映受試物對(duì)機(jī)體毒作用本質(zhì)的敏感指標(biāo)，效應(yīng)生物學(xué)指標(biāo)，常有助于分析毒作用機(jī)制。（4）可逆性觀察試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，停止染毒，將部分動(dòng)物繼續(xù)留養(yǎng)2?4周，對(duì)已出現(xiàn)變化的指標(biāo)做追蹤進(jìn)行恢復(fù)期觀察，以判斷有無(wú)遲發(fā)效應(yīng)及有害效應(yīng)的可逆性。（四）亞慢性、慢性毒性評(píng)價(jià)對(duì)受試物的亞慢性毒性進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，包括三個(gè)步驟：①明確毒效應(yīng)：有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異以及劑量反應(yīng)關(guān)系；②確定敏感指標(biāo)：發(fā)生在較低劑量組,，且最早出現(xiàn)者；③確定LOAEL和NOAEL，最敏感毒效應(yīng)指標(biāo)劑量組劑量即LOAEL。對(duì)受試物的做出全面評(píng)價(jià)。五、毒性評(píng)價(jià)試驗(yàn)（一）實(shí)驗(yàn)毒性學(xué)試驗(yàn)的基本原則有3個(gè)基本原則.化學(xué)毒物對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物產(chǎn)生的作用，可以外推于人。.毒理學(xué)試驗(yàn)的高劑量原則。.選擇成年健康實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和模擬人的接觸途徑。（二）毒性評(píng)價(jià)試驗(yàn)的基本目的基本目的包括：.觀察受試物毒作用的表現(xiàn)和性質(zhì)。.進(jìn)行劑量-反應(yīng)（效應(yīng)）研究。.確定毒作用的靶器官。.確定損害的可逆性A1型題

007-01007-01衛(wèi)生毒理學(xué)1.有關(guān)急性毒性試驗(yàn)?zāi)康模徽_的是（）A.闡明外源化學(xué)物毒性作用的中毒機(jī)制8.確定LOAEL和NOAELC.評(píng)價(jià)外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體毒性劑量-反應(yīng)關(guān)系，并根據(jù)ld50進(jìn)行毒性分級(jí)D.為致癌試驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)提供依據(jù)E.測(cè)試并求出毒物的毒性參數(shù)如LD50[答疑編號(hào)501110050101]『正確答案』B.下述有關(guān)急性毒性試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物要求中，不正確的是（）A.一般選擇哺乳動(dòng)物，以大小鼠最為常用B.使用剛成年、健康未交配和受孕的動(dòng)物C.通常用雄性動(dòng)物進(jìn)行實(shí)驗(yàn) ）D.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組時(shí)應(yīng)嚴(yán)格遵循隨機(jī)原則E.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物需要預(yù)檢[答疑編號(hào)501110050102]『正確答案』C.下列有關(guān)化學(xué)毒物蓄積毒性作用的含義，不正確的是（）A.化學(xué)毒物連續(xù)或反復(fù)多次與機(jī)體接觸B.化學(xué)毒物的吸收速度超過(guò)生物轉(zhuǎn)化和排泄速度時(shí)，在體內(nèi)貯存C.是發(fā)生慢性中毒的基礎(chǔ)D.可以分為物質(zhì)蓄積和功能蓄積E.物質(zhì)蓄積和功能蓄積不能同時(shí)存在[答疑編號(hào)501110050103]『正確答案』E.有關(guān)亞慢性毒性試驗(yàn)的目的，不正確的是（）人.研究受試物亞慢性毒性劑量-反應(yīng)關(guān)系，確定NOAEL和LOAELB.觀察受試物亞慢性毒效應(yīng)譜、毒作用特點(diǎn)、靶器官及毒性作用的可逆性C.為慢性毒性試驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)和觀察指標(biāo)選擇提供依據(jù)D.比較毒效應(yīng)的物種差異進(jìn)行毒性機(jī)制研究提供線(xiàn)索為外推到人提供依據(jù)E.確定LD50的大小[答疑編號(hào)501110050104]『正確答案』E.慢性毒性試驗(yàn)最常用的染毒途徑為（）A.喂飼法B.膠囊吞咽C.灌胃法

007-01衛(wèi)生毒理學(xué)007-01D.注射法￡.吸入染毒[答疑編號(hào)501110050105]『正確答案』AA2型題1.對(duì)某化合物進(jìn)行毒性評(píng)價(jià)時(shí)，檢出該化合物的LD50為160mg/kg體重，用定期遞增劑量法獲LD50（n）為500mg/kg體重，其慢性毒性試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)下表劑量（mg/kg）肝功腎臟病理（肝）012.525.0*50.0***100.0***200.0******注：*、**、***與對(duì)照組比較顯著性差異分別為P<0.05、P<0.01、P<0,001該化合物的慢性毒性閾劑量是（）A.12.5mg/kg體重.25mg/kg體重C.50mg/kg體重D.100mg/kg體重E.200mg/kg體重[答疑編號(hào)501110050106]『正確答案』B第六單元化學(xué)致癌作用一、概念癌癥的發(fā)生原因主要的（大約90%）有環(huán)境因素，特別是化學(xué)因素?；瘜W(xué)致癌作用是指化學(xué)物質(zhì)引起正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成腫瘤的過(guò)程。具有這種作用的化學(xué)物質(zhì)稱(chēng)為化學(xué)致癌物。致癌反應(yīng)：①腫瘤發(fā)生率增加：②特殊的腫瘤類(lèi)型：③發(fā)生時(shí)間早：④每個(gè)動(dòng)物的平均腫瘤數(shù)增加。二、化學(xué)致癌機(jī)制（一）化學(xué)致癌物的代謝活化，直接致癌物和間接致癌物不經(jīng)過(guò)代謝活化，化學(xué)物原形或母體本身就具有活性的致癌物，稱(chēng)為直接致癌物。本身沒(méi)有致癌活性，需經(jīng)代謝活化才具有致癌活性的致癌物稱(chēng)為前致癌物或間接致癌物。前致癌物經(jīng)過(guò)代謝活化，產(chǎn)生有致癌活性的代謝產(chǎn)物稱(chēng)為終致癌物。代謝活化過(guò)程中的中間產(chǎn)物稱(chēng)為近致癌物?；瘜W(xué)致癌物在體內(nèi)的致癌活性的決定因素之一即為代謝活化和代謝解毒的平衡。

007-01衛(wèi)生毒理學(xué)007-01化學(xué)致癌物活化代謝舉例如下：如苯［并］花（BaP）的活化代謝為在P450催化下生成BaP-7,8-環(huán)氧化物，再經(jīng)過(guò)環(huán)氧化物水化酶（EH）的作用，生成BaP-7,8-二氫二醇，經(jīng)P450的再次作用形成終致癌物BaP-7，8-二氫二醇-9，10-環(huán)氧化物。主要滅活產(chǎn)物為由P450催化生成的BaP-3-OH及BaP環(huán)氧化物在GST的催化下，生成GSH-S結(jié)合物。（二）體細(xì)胞突變，癌基因和腫瘤抑制基因支持體細(xì)胞突變學(xué)說(shuō)：癌癥的單克隆起源（即癌癥來(lái)源于單個(gè)改變了的細(xì)胞）；大多數(shù)致癌物代謝轉(zhuǎn)化為化學(xué)活潑的親核或親電子物質(zhì)，且以DNA為關(guān)鍵性靶（形成加合物）。主要有遺傳機(jī)制學(xué)派和遺傳外（表觀遺傳學(xué)）機(jī)制學(xué)派。①遺傳機(jī)制學(xué)派認(rèn)為，環(huán)境致癌因素引起細(xì)胞基因的改變或外來(lái)基因整合到細(xì)胞基因中，從而導(dǎo)致癌變。②遺傳外機(jī)制學(xué)派認(rèn)為癌癥的發(fā)生是由于非基因改變機(jī)制（表現(xiàn)遺傳調(diào)控失常、細(xì)胞異常增生、免疫抑制、內(nèi)分泌激素失調(diào)、過(guò)氧化物酶體增殖）引起的。腫瘤相關(guān)基因分為四類(lèi)：①原癌基因；②腫瘤抑制基因；③程序性死亡有關(guān)的基因；⑷腫瘤易感基因。體內(nèi)存在的腫瘤相關(guān)基因是癌癥發(fā)生的內(nèi)因，而環(huán)境致癌因素是癌癥發(fā)生的外因。癌癥涉及這些原癌基因的活化和腫瘤抑制基因的失活或純合缺失。（三）化學(xué)致癌多階段過(guò)程.引發(fā)階段啟動(dòng)階段是指化學(xué)物或其活性代謝物（親電子劑）與DNA作用，導(dǎo)致體細(xì)胞突變成引發(fā)細(xì)胞的階段。在引發(fā)過(guò)程中至少有三個(gè)細(xì)胞功能是重要的，即致癌物的代謝，DNA修復(fù)和細(xì)胞增殖。而細(xì)胞增殖一次或多次細(xì)胞分裂來(lái)“固定”引發(fā)事件，引發(fā)所導(dǎo)致的基因型改變是不可逆的。沒(méi)有閾值。.促長(zhǎng)階段促長(zhǎng)階段是引發(fā)細(xì)胞增殖成為癌前病變或良性腫瘤的過(guò)程。促長(zhǎng)劑單獨(dú)使用不具致癌性，存在閾劑量和最大效應(yīng)，其劑量反應(yīng)關(guān)系呈S形曲線(xiàn)。引發(fā)細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致良性局灶性病理?yè)p害。促長(zhǎng)階段歷時(shí)較長(zhǎng)，早期有可逆性，晚期為不可逆的，持續(xù)給以是必需的。具有促長(zhǎng)作用的巴豆油中有效成分為佛波醇酯（TPA）。.進(jìn)展階段進(jìn)展階段是從促長(zhǎng)階段產(chǎn)生的細(xì)胞群（癌前病變、良性腫瘤）轉(zhuǎn)變成惡性腫瘤的過(guò)程。進(jìn)展主要表現(xiàn)自主性和異質(zhì)性增加，腫瘤獲得生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移能力。這是由于在進(jìn)展階段核型不穩(wěn)定性，導(dǎo)致細(xì)胞基因組結(jié)構(gòu)的形態(tài)學(xué)改變.。不可逆性。（四）細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期、端粒調(diào)控與致癌作用無(wú)控制的細(xì)胞增殖是致癌過(guò)程不可缺少的條件，而細(xì)胞凋亡失調(diào)亦是導(dǎo)致腫瘤形成的一個(gè)必要條件?；瘜W(xué)物通過(guò)改變凋亡調(diào)控基因的表達(dá)和功能，干擾細(xì)胞正常凋亡過(guò)程，使受損細(xì)胞不被清除，突變得以固定。這是化學(xué)致癌過(guò)程的事件（可能機(jī)制）之一。細(xì)胞周期受到細(xì)胞周期關(guān)卡（checkpoint）嚴(yán)格的監(jiān)控，主要包括G1-S和G2-M轉(zhuǎn)換關(guān)卡。化學(xué)物可以造成細(xì)胞周期調(diào)控因子功能障礙。增強(qiáng)驅(qū)動(dòng)能力，降低監(jiān)控能力，造成調(diào)控失常，細(xì)胞周期關(guān)卡失效，細(xì)胞進(jìn)入失控性生長(zhǎng)狀態(tài)。這是化學(xué)致癌過(guò)程的又一事件（可能機(jī)制）。端粒酶的激活時(shí)染色體端粒長(zhǎng)度相對(duì)穩(wěn)定，細(xì)胞從而獲得永生化，即無(wú)限增殖能力。這是化學(xué)致癌過(guò)程的又一事件（可能機(jī)制）。綜上所述，化學(xué)致癌是長(zhǎng)期的、復(fù)雜的多階段過(guò)程，至少涉及引發(fā)、促長(zhǎng)和進(jìn)展三個(gè)階段。在引發(fā)和進(jìn)展階段涉及遺傳機(jī)制，在促長(zhǎng)階段主要是遺傳外機(jī)制。在引發(fā)階段主要是細(xì)胞原癌基因和腫瘤抑制基因的突變，在進(jìn)展階段主要是核型不穩(wěn)定性。

007-01衛(wèi)生毒理學(xué)007-01三、化學(xué)致癌物分類(lèi)（一）國(guó)際癌癥研究所（從區(qū)。分類(lèi)IARC根據(jù)致癌性資料（對(duì)人類(lèi)流行病學(xué)調(diào)杳、病例報(bào)告和對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌實(shí)驗(yàn)資料）進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)分為下歹IJ5類(lèi)4組:組1，對(duì)人類(lèi)是致癌物。組2,對(duì)人類(lèi)可能是致癌物。組2A，對(duì)人類(lèi)很可能（probably）是致癌物。組2B，對(duì)人類(lèi)有可能（possible）致癌物。組3,現(xiàn)有的證據(jù)不能對(duì)人類(lèi)致癌性進(jìn)行分類(lèi)。組4,對(duì)人類(lèi)可能是非致癌物。（二）按作用機(jī)制分類(lèi).遺傳毒性致癌物與DNA反應(yīng)，造成DNA損害：①直接致癌物；②間接致癌物；③無(wú)機(jī)致癌物。.非遺傳毒性致癌物不與DNA反應(yīng)。①促長(zhǎng)劑：②激素調(diào)控劑；③細(xì)胞毒劑；④過(guò)氧化物酶體增殖劑;⑤免疫抑制劑；⑥固態(tài)物質(zhì)。.未分類(lèi)致癌物二烷、美舍吡倫。①完全致癌物；②助癌物。四、外源化學(xué)物致癌性的判別（一）致癌物篩選試驗(yàn)和短期試驗(yàn)1用于致癌物篩詵的短期試驗(yàn)用于致癌物篩選的短期試驗(yàn)如下：①基因突變?cè)囼?yàn)（Ames試驗(yàn)），培養(yǎng)哺乳動(dòng)物細(xì)胞正向突變?cè)囼?yàn)；②染色體畸變?cè)囼?yàn)：小鼠骨髓微核試驗(yàn)，大鼠骨髓染色體畸變?cè)囼?yàn)；③原發(fā)性DNA損傷：大鼠肝UDS誘導(dǎo)，SCE試驗(yàn)。（哺乳動(dòng)物）細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)是一種遺傳毒理學(xué)體外試驗(yàn)。產(chǎn)生惡性表型形態(tài)學(xué)、生長(zhǎng)方式和生物化學(xué)上發(fā)生改變。最重要的特征是在敏感宿主中的成瘤性。非遺傳毒性致癌物也可以檢測(cè)。.哺乳動(dòng)物短期致癌試驗(yàn)有限體內(nèi)致癌試驗(yàn)，指時(shí)間有限（終點(diǎn)是癌前病變），靶器官有限。小鼠皮膚腫瘤誘發(fā)試驗(yàn)、小鼠肺腫瘤誘發(fā)試驗(yàn)、大鼠肝轉(zhuǎn)變?cè)钫T發(fā)試驗(yàn)、雌性SD大鼠乳腺癌誘發(fā)試驗(yàn)。（二）哺乳動(dòng)物長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)是鑒定化學(xué)致癌物的標(biāo)準(zhǔn)體內(nèi)試驗(yàn)。.動(dòng)物選擇常規(guī)選用大鼠和小鼠。剛離乳的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。2濟(jì)1量選擇和動(dòng)物數(shù)量設(shè)三個(gè)試驗(yàn)組。以最大耐受劑量（MTD）為高劑量。使動(dòng)物體重減輕不超過(guò)對(duì)照組的10%，并且不引起死亡及導(dǎo)致縮短壽命。每組至少有雌雄各50只動(dòng)物，共只0只。在出現(xiàn)第一個(gè)腫瘤時(shí)，每組還應(yīng)有不少于50只動(dòng)物。.染毒途徑和試驗(yàn)期限原則上試驗(yàn)期限要求長(zhǎng)期或終生，一般小鼠1.5年，大鼠2年。.觀察、結(jié)果的分析和評(píng)定觀察有無(wú)腫瘤出現(xiàn)、腫瘤出現(xiàn)時(shí)間及死亡時(shí)間。統(tǒng)計(jì)各種腫瘤的病理學(xué)診斷和數(shù)量、患腫瘤的動(dòng)物數(shù)、每只動(dòng)物的腫瘤數(shù)及腫瘤潛伏期。腫瘤發(fā)生率（％）=（實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)患腫瘤動(dòng)物總數(shù)/有效動(dòng)物總數(shù)）x100%,有效動(dòng)物總數(shù)指最早發(fā)現(xiàn)

007-01 衛(wèi)生毒理學(xué)腫瘤時(shí)存活動(dòng)物總數(shù)。兩個(gè)物種兩種性別動(dòng)物中，有一種結(jié)果為陽(yáng)性，即認(rèn)為有致癌性。兩個(gè)物種兩種性別動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果均為陰性時(shí)，方能認(rèn)為未觀察到致癌作用。（三）人群流行病學(xué)觀察要判別外源化學(xué)物是否是人類(lèi)致癌物，流行病學(xué)資料是具有決定意義的。練習(xí)題A1型題.哺乳動(dòng)物長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)的敘述，不正確的是（）A.常用大鼠和小鼠B.實(shí)驗(yàn)期限大鼠為2年，小鼠為1.5年C.常設(shè)3個(gè)劑量組和陰性對(duì)照組，高劑量組劑量應(yīng)為最大耐受劑量（MTD）D.每組雌雄各10只動(dòng)物E.結(jié)果觀察主要指標(biāo)是腫瘤發(fā)生的數(shù)量和性質(zhì)[答疑編號(hào)501110060101]『正確答案』D.致突變?cè)囼?yàn)用于觀察化學(xué)物致癌的作用不包括（）A.主要是對(duì)致癌物的篩選.可檢出非遺傳毒性致癌物C.需選擇一組試驗(yàn)來(lái)進(jìn)行D.Ames試驗(yàn)是應(yīng)用篩檢致癌物最廣泛和最敏感的致突變?cè)囼?yàn)E.組合試驗(yàn)中陽(yáng)性結(jié)果愈多，受試物致癌的可能性就愈大[答疑編號(hào)501110060102]『正確答案』B3.直接致癌物是指（）A.代謝活化成終致癌物過(guò)程的中間代謝產(chǎn)物B.不經(jīng)代謝活化即有致癌活性的物質(zhì)C.需經(jīng)代謝活化才有致癌活性的物質(zhì)D.兼有引發(fā)（啟動(dòng)）、促長(zhǎng)、進(jìn)展作用的物質(zhì)E.經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化最后產(chǎn)生的有致癌活性的代謝產(chǎn)物[答疑編號(hào)501110060103]『正確答案』BA2型題.某化學(xué)物質(zhì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)致癌證據(jù)充分，但對(duì)人類(lèi)致癌性證據(jù)有限，應(yīng)歸類(lèi)于（）A.人類(lèi)致癌物B.很可能是人類(lèi)致癌物C.有可能是人類(lèi)致癌物

007-01衛(wèi)生毒理學(xué)007-01D.未分類(lèi)E.非致癌物[答疑編號(hào)501110060104]『正確答案』B.關(guān)于非遺傳毒性致癌物的敘述，不正確的是（）A.不具有DNA反應(yīng)活性B.在大多數(shù)遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)中為非致突變物C.經(jīng)代謝活化可形成親電子劑D.一般具有可檢測(cè)的閾劑量E.作用一般是可逆的，需長(zhǎng)期染毒[答疑編號(hào)501110060105]『正確答案』CB1型題（1?3題共用備選答案）A.哺乳動(dòng)物長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)B.致突變?cè)囼?yàn)，惡性轉(zhuǎn)化試驗(yàn)C.哺乳動(dòng)物短期致癌試驗(yàn)D.構(gòu)效關(guān)系分析E.流行病學(xué)調(diào)查.用于確證人類(lèi)致癌物的研究方法是（）[答疑編號(hào)501110060106]/『正確答案』E.用于確證哺乳動(dòng)物致癌物試驗(yàn)是（）[答疑編號(hào)501110060107]『正確答案』A.用于篩選致癌物的試驗(yàn)是（）[答疑編號(hào)501110060108]『正確答案』B第七單元化學(xué)毒物致突變作用一、基本概念突變是遺傳物質(zhì)發(fā)生的可遺傳的變異。能夠引起突變的物質(zhì)物為致突變物。二、外源化學(xué)物致突變的類(lèi)型基因突變、染色體畸變及染色體數(shù)目變化。.三類(lèi)遺傳學(xué)損傷的本質(zhì)是相同的，受損程度不同，是否在光學(xué)顯微鏡觀察到區(qū)分之。（一）基因突變基因突變指基指核苷酸序列或數(shù)目的改變。

007-01衛(wèi)生毒理學(xué)007-01.堿基置換堿基置換指某一堿基被另一個(gè)堿基取代所致的突變。即錯(cuò)誤配對(duì)。如果是嘌吟換成另一嘌吟，或者是嘧啶換成另一嘧啶，稱(chēng)為轉(zhuǎn)換；如果是嘧啶換成嘌吟，或者嘌吟換成嘧啶，稱(chēng)為顛換。轉(zhuǎn)換和顛換的結(jié)果取決于其導(dǎo)致密碼子改變，成為同義突變、錯(cuò)義突變、無(wú)義突變或終止密碼突變.移碼突變移碼突變指發(fā)生一對(duì)或幾對(duì)（3對(duì)除外）的堿基減少或增加，以致從受損點(diǎn)開(kāi)始閱讀框架完全改變。（二）染色體畸變?nèi)旧w畸變指染色體的結(jié)構(gòu)改變，它是指遺傳物質(zhì)大的改變，一般可用光學(xué)顯微鏡檢查細(xì)胞有絲分裂中期相染色體（細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)）來(lái)發(fā)現(xiàn)。損傷發(fā)生在DNA復(fù)制前可誘導(dǎo)染色體型畸變，復(fù)制后，則誘導(dǎo)染色單體型畸變。1.染色體結(jié)構(gòu)異常染色體結(jié)構(gòu)異常是染色體或染色單體斷裂所致。能引起染色體或染色單體發(fā)生斷裂的物質(zhì)稱(chēng)為斷裂劑。當(dāng)染色體或染色單體斷端不重接或不在原處重接，即出現(xiàn)染色體結(jié)構(gòu)異常。（1）（斷片）缺失;無(wú)著絲粒的部分可與有著絲粒的部分分開(kāi)，形成斷片，有著線(xiàn)粒的部分稱(chēng)為缺失。（2）倒位：在一條染色體或染色單體上發(fā)生兩處斷裂，其中間節(jié)段旋轉(zhuǎn)180°后再重接。如果被顛倒的是有著絲點(diǎn)的節(jié)段，稱(chēng)為臂間倒位；如被顛倒的僅是長(zhǎng)臂或短臂范圍內(nèi)的一節(jié)段，稱(chēng)為臂內(nèi)倒位。（3）易位：從某個(gè)染色體斷下的節(jié)段接到另一染色體上。兩條非同源染色體同時(shí)發(fā)生斷裂，交換染色體片段，稱(chēng)互相易位。（4）重復(fù)當(dāng)插入片段使染色體具有兩段完全相同的節(jié)段時(shí)，稱(chēng)為重復(fù)。（5）其他微小體、無(wú)著絲點(diǎn)環(huán)、環(huán)狀染色體、雙著絲點(diǎn)染色體、斷裂、裂隙、輻射體2.染色體數(shù)目異常（基因組突變）體細(xì)胞二倍體（2n）；生殖細(xì)胞單倍體。正常體細(xì)胞染色體數(shù)目2n為標(biāo)準(zhǔn)，分整倍性畸變和非整倍性畸變。整倍性畸變指染色體數(shù)目的異常是以染色體組為單位的增減，非整倍性畸變系指比二倍體多或少一條或多條染色體。三、外源化學(xué)物致突變作用機(jī)制（一）直接以DNA為靶的突變機(jī)制包括：①共價(jià)結(jié)合生成加合物；②平面大分子嵌入DNA鏈；③堿基類(lèi)似物：④堿基的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變或破壞（二）不以DNA為靶的突變機(jī)制非整倍體可由細(xì)胞在第一次減數(shù)分裂時(shí)同源染色體不分離，或在第二次減數(shù)分裂或有絲分裂過(guò)程中，姐妹染色單體不分離而形成。（三）DNA損傷修復(fù)與突變只有DNA損傷不能被修復(fù)或在修復(fù)中出現(xiàn)了錯(cuò)誤，一般需經(jīng)過(guò)2次或多次細(xì)胞周期DNA損傷才有可能固定成為突變（突變固定），并傳遞到后代的細(xì)胞或個(gè)體。DNA損傷修復(fù)的機(jī)制和方式：切除修復(fù)、錯(cuò)配修復(fù)、光修復(fù)，SOS修復(fù)，復(fù)制后修復(fù)。四、突變的不良后果（一）體細(xì)胞突變后果體細(xì)胞突變后果有腫瘤、衰老、動(dòng)脈粥樣硬化及致畸等。

007-01衛(wèi)生毒理學(xué)007-01（二）生殖細(xì)胞突變后果生殖細(xì)胞突變的后果可分為致死性突變和非致死性突變，又可分為顯性與隱性。顯性致死突變使精子不能受精、合子及胚胎早死。非致死性突變顯性遺傳將造成下一代遺傳病發(fā)生率增加或新遺傳病種出現(xiàn)；隱性遺傳則增加下一代基因庫(kù)的遺傳負(fù)荷。五、化學(xué)致突變物的檢測(cè)所觀察的現(xiàn)象并不一定就是三類(lèi)遺傳學(xué)損傷，而可能是致突變過(guò)程中發(fā)生的其他作用（事件）。（一）致突變?cè)囼?yàn)的遺傳學(xué)終點(diǎn)和試驗(yàn)組合的選擇將致突變?cè)囼?yàn)觀察到的現(xiàn)象所反映的各種遺傳學(xué)事件稱(chēng)為遺傳學(xué)終點(diǎn)。遺傳學(xué)終點(diǎn)分為4類(lèi)：①基因突變二②染色體畸變二③不分離：④原發(fā)性DNA損傷。成組試驗(yàn)組合的原則為：①多個(gè)遺傳學(xué)終點(diǎn)；②原核生物和真核生物；③體外試驗(yàn)和體內(nèi)試驗(yàn)；④體細(xì)胞和生殖細(xì)胞。（二）常用的致突變?cè)囼?yàn)方法.細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)-鼠傷寒沙門(mén)菌回變?cè)囼?yàn)（Ames試驗(yàn)）原核生物體外試驗(yàn)、基因突變。鼠傷寒沙門(mén)菌試驗(yàn)菌株（突變型）不能自行合成組氨酸，在不含組氨酸的最低營(yíng)養(yǎng)平皿上不能生長(zhǎng)。突變型試驗(yàn)菌株可被各種誘變因素誘導(dǎo)，回復(fù)突變成野生型，即恢復(fù)了合成組氨酸的能力，可在此平皿上生長(zhǎng)成可見(jiàn)菌落。鼠傷寒沙門(mén)菌野生型（原養(yǎng)型）-一組氨酸營(yíng)養(yǎng)缺陷型突變株（his+） 回復(fù)突變（his）如果受試物處理組回變菌落數(shù)顯著超過(guò)陰性對(duì)照組；并有劑量反應(yīng)關(guān)系，即可判定受試物為鼠傷寒沙門(mén)菌的致突變物。Ames試驗(yàn)中使用的標(biāo)準(zhǔn)菌株為T(mén)A97、TA98、TA100和TA102。his-突變外，附加突變：①深粗糙型突變（rfa）、②切除修復(fù)基因uvrB缺失（^uvrB）和③抗藥因子（R因子即抗氨芐青霉素的PKM101質(zhì)粒和抗四環(huán)素的PAQ1質(zhì)粒）。TA97和TA98主要用于檢測(cè)移碼型突變；TA100和TA102可檢測(cè)堿基置換。有點(diǎn)試驗(yàn)和摻入試驗(yàn)兩種。應(yīng)分別進(jìn)行不加及加代謝活化系統(tǒng)的試驗(yàn)，常用為S9混合液，即用多氯聯(lián)苯誘導(dǎo)的大鼠肝勻漿經(jīng)9000g離心得到的上清液，再加上NADP及葡萄糖-6-磷酸等輔助因子。.微核試驗(yàn)體內(nèi)試驗(yàn)，遺傳學(xué)終點(diǎn)是染色體畸變和不分離。微核是染色體斷片或因紡錘體受損傷而遲滯的整個(gè)染色體，分裂的后期仍留在子細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)。檢測(cè)斷裂劑和有絲分裂毒物。常用的是嚙齒類(lèi)動(dòng)物骨髓嗜多染紅細(xì)胞。在主核排出時(shí)微核可留在胞漿中。.染色體畸變?cè)囼?yàn)細(xì)胞遺傳學(xué)檢驗(yàn)，即制備中期相染色體標(biāo)本，在光鏡下觀察染色體形態(tài)結(jié)構(gòu)和數(shù)目改變。遺傳學(xué)終點(diǎn)為染色體畸變。嚙齒類(lèi)動(dòng)物睪丸細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)，用于檢測(cè)對(duì)生殖細(xì)胞的染色體損傷作用。.程序外DNA合成試驗(yàn)

007-01衛(wèi)生毒理學(xué)007-01DNA受損后，發(fā)生在正常復(fù)制合成期（S期）以外DNA的修復(fù)合成，稱(chēng)為程序外DNA合成（UDS）或DNA修復(fù)合成。3H-胸背摻入量，反映DNA修復(fù)合成情況。需將受試細(xì)胞分裂阻斷同步化于61期，再用羥基脲抑制殘存的S期半保留DNA復(fù)制，放射自顯影法和液閃計(jì)數(shù)法確定3H-胸背摻入量。A1型題.易位是（）A.當(dāng)某一染色體發(fā)生兩次斷裂后，其中間節(jié)段倒轉(zhuǎn)180°再重接倒位B.從某個(gè)染色體斷下的節(jié)段接到另一染色體上C.在同一染色體內(nèi)染色單體交換D.在不同染色體間染色單體交換E.染色體發(fā)生一次或多次斷裂而不重接[答疑編號(hào)501110070101]『正確答案』B.體細(xì)胞突變可能的后果不包括（）A.致癌B.致畸C.衰老D.遺傳性疾病E.動(dòng)脈粥樣硬化[答疑編號(hào)501110070102]『正確答案』D.生殖細(xì)胞突變可能的后果是（）A.遺傳負(fù)荷增加B.衰老C.腫瘤D.動(dòng)脈粥樣硬化E.癌癥[答疑編號(hào)501110070103]『正確答案』A4微核試驗(yàn)可用于檢測(cè)（）A.DNA加合物B.引起核碎的遺傳毒物C.斷裂劑D.引起堿基置換的遺傳毒物E.引起移碼突變的遺傳毒物[答疑編號(hào)501110070104]『正確答案』C

007-01衛(wèi)生毒理學(xué)007-015.UDS的遺傳學(xué)終點(diǎn)為（）A.基因突變B.基因擴(kuò)增C.染色體結(jié)構(gòu)異常D.DNA完整性改變E.染色體數(shù)目異常[答疑編號(hào)501110070105]『正確答案』DA2型題.小鼠骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)，計(jì)數(shù)的細(xì)胞為（）A.嗜多染紅細(xì)胞B.骨髓細(xì)胞C.紅細(xì)胞D.中性粒細(xì)胞[答疑編號(hào)501110070106]『正確答案』A第八單元化學(xué)毒物生殖和發(fā)育毒性作用生殖過(guò)程是一個(gè)連續(xù)的循環(huán)過(guò)程。常將其分為生殖和發(fā)育兩個(gè)方面。前者是對(duì)親代而言，后者則是對(duì)子代而言。一、概念（一）生殖毒性外源化學(xué)物對(duì)生殖細(xì)胞發(fā)生.、卵細(xì)胞受精、胚胎和胎兒形成與發(fā)育、奸娠、分娩和哺乳過(guò)程的損害作用，即生殖毒性。對(duì)交配受孕分娩哺育產(chǎn)生正常子代的能力影響。（二）發(fā)育毒性外源化學(xué)物對(duì)胚胎發(fā)育、胎仔發(fā)育以及出生幼仔發(fā)育的有害作用，即為發(fā)育毒性。.發(fā)育生物體死亡著床前死亡，早期死亡，晚期死亡。.生長(zhǎng)改變，即生長(zhǎng)遲緩生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)比正常對(duì)照低。.結(jié)構(gòu)