醫(yī)藥魔方-CAR-T細胞療法研發(fā)現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢-2023.07

Jun27,2023新藥數(shù)據(jù)部2023.06.27CONTENTCAR-T賽道發(fā)展迅速，已達重要里程碑123?

中國步入CAR-T商業(yè)化時代，CAR-T賽道國內(nèi)融資金額走高，發(fā)生大額license-out事件CAR-T細胞療法的研發(fā)現(xiàn)狀：熱度持續(xù)，競爭加劇?

CAR-T療法中外研發(fā)進度相當，靶點與適應癥相對集中，初步展現(xiàn)治療實體瘤積極療效CAR-T細胞療法面臨的挑戰(zhàn)與研發(fā)應對策略?

CAR-T細胞療法面臨研發(fā)、生產(chǎn)、準入、可及度與支付等多重挑戰(zhàn)，技術平臺與設計策略或成為未來核心競爭力CAR-T賽道發(fā)展迅速，已達重要里程碑細胞免疫治療與CAR-T細胞療法發(fā)展歷程200320171984LAK細胞（lymphokine-靶向CD19的第二代CAR誕生FDA首次批準CAR-T細胞治療藥物上市（Kymriah）activatedkillercells）用于治療癌癥首款國產(chǎn)CAR-T向CDE遞交臨床申請CRISPR基因編輯技術用于CAR-T設計20061992TCR療法用于治療黑素瘤開始進行T細胞改造201019942021靶向CD19的CAR用于治療非霍奇金淋巴瘤首個報道抗體特異性T細胞用于人體NMPA首次批準CAR-T細胞治療藥物上市（阿基侖賽/Yescarta）1990200020102020CD28共刺激信號被用于T細胞改造國內(nèi)首款異體CAR-T獲批臨床20201998CD19CAR-T治療ALL的首個臨床結果發(fā)布第一代CAR問世20131993腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）用于治療癌癥1986首個靶向CD19的CAR-T細胞藥物遞交IND申請2007數(shù)據(jù)來源：MSCLC官網(wǎng)，AnuragKSingh,etal.(2020)LancetOncol，PharmaGO?數(shù)據(jù)庫，醫(yī)藥魔方整理4在政策、資本、科技三個方面的推動下，CGT療法的發(fā)展條件逐步成熟CGT行業(yè)發(fā)展影響因素中國醫(yī)藥企業(yè)歷年融資事件數(shù)及CGT融資事件占比26%CGT企業(yè)融資事件占比CGT企業(yè)融資事件其他企業(yè)融資事件22%82020%19%17%17813%13%12%9%587975701512%全球各主要地區(qū)藥品監(jiān)管機構針對CGT的認識更加全面，注冊路徑更加清晰，從審慎對待轉向鼓勵開發(fā)，相關法規(guī)、指導原則更加完善3998038171642274CGT研發(fā)企業(yè)越來越受到資本市場的青睞，在醫(yī)藥行業(yè)整體遇冷的大環(huán)境下，中國CGT研發(fā)企業(yè)融資逆勢增長，融資事件占比接近30%23933490321894192531931012011241隨著更加多樣的載體遞送系統(tǒng)和基因編輯工具的出現(xiàn)，CGT領域的技術取得了突飛猛進的發(fā)展，越來越多的創(chuàng)新療法成為可能207501641109492013201420152016201720182019202020212022數(shù)據(jù)來源：MedAlpha?數(shù)據(jù)庫5CAR-T賽道投融資事件在近兩年有所增加，國內(nèi)融資金額走高?

中國CAR-T細胞治療企業(yè)自2020年迎來蓬勃發(fā)展，融資金額走高，多家企業(yè)單次融資金額超過億元人民幣全球及中國CAR-T企業(yè)歷年IPO事件數(shù)量中國醫(yī)藥企業(yè)CAR-T融資事件及CGT融資事件占比中國CAR-T企業(yè)IPO事件92其他地區(qū)CAR-T企業(yè)IPO事件中國醫(yī)藥企業(yè)CAR-T融資事件占比中國醫(yī)藥企業(yè)CAR-T融資事件中國醫(yī)藥企業(yè)CGT融資事件12%6311%7211211211113100178222013

2014

2015

2016

2017

2018

2019

2020

2021

2022151176%6%中國CAR-T賽道大額融資事件6%5%企業(yè)名稱西比曼最新融資時間2021-09-292021-03-242023-01-182021-04-212021-11-012021-04-262022-01-07最新融資輪次A輪融資金額1.2億美元975805北恒生物馴鹿醫(yī)療博雅輯因華道生物恒潤達生博生吉B輪8000萬美元近5億萬元人民幣4億元人民幣數(shù)億元人民幣數(shù)億元人民幣數(shù)億元人民幣3%714156134C1輪B+輪D輪9232233175673032C輪2016201720182019202020212022B輪6數(shù)據(jù)來源：MedAlpha?數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)更新時間截止至2023年5月31日，大額融資事件統(tǒng)計范圍為早期至D輪及后期輪次。6已上市及申請上市CAR-T細胞療法產(chǎn)品統(tǒng)計已上市地區(qū)及首次獲批時間藥品名稱KymriahYescartaTecartusCarteyvaAbecmaBreyanziCarvyktiARI-0001靶點藥理類型CAR-TCAR-TCAR-TCAR-TCAR-TCAR-TCAR-TCAR-T獲批適應癥公司EUUSCNJPCD19CD19CD19CD19BCMACD19BCMACD19AML,DLBCL,FLDLBCL,PMBCL,FLMCL,B-ALLDLBCL,FL,PMBCLMMNovartis20182018202020172017202020192021Kite，復星凱特Kite20212021JW

TherapeuticsBMS202120222022202120212022202220212022DLBCL,FL,PMBCLMMBMSJanssen，傳奇生物HospitalClínicofBarcelonaAML申請上市藥品名稱靶點藥理類型適應癥MM公司中國研發(fā)階段申請上市其他地區(qū)研發(fā)階段USphaseIUSphaseI/II-伊基侖賽BCMABCMACD19CAR-TCAR-TCAR-T信達生物，馴鹿醫(yī)療科濟藥業(yè)澤沃基奧侖賽赫基侖賽MM申請上市B-ALL合源生物申請上市AML：急性髓系白血病，DLBCL：彌漫性大B細胞淋巴瘤，F(xiàn)L：濾泡性淋巴瘤，PMBCL：原發(fā)縱隔B細胞淋巴瘤，MCL：套細胞淋巴瘤，B-ALL：B細胞急性淋巴細胞白血病，MM:：多發(fā)性骨髓瘤數(shù)據(jù)來源：NextPharma?數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)更新時間截止至2023年5月31日7Yescarta銷售額超10億美元，CGT的開發(fā)達到重要里程碑上市產(chǎn)品簡介YescartaGilead的Yescarta（阿基侖賽）由于2022年4月獲批2線大B細胞淋巴瘤，銷售額大幅增長，達11.6億美元，同比增長66.9%，是首個銷售額超10億美元的CAR-T產(chǎn)品。Yescarta（GileadSciences；復星凱特）TecartusKymriahAbecmaBreyanzi倍諾達2,715Tecartus（GileadSciences）Tecartus是首個獲批MCL的CAR-T產(chǎn)品，2022年銷售額達2.99億美元。1,160CarvyktiKymriahKymriah由于價格較高，同時受到同類產(chǎn)品競+68%（Novartis）爭，2022年的銷售額略有下降。1,713695Abecma（Bristol-MyersSquibb）Abecma是首款獲批的BCMA

CAR-T產(chǎn)品。299536Breyanzi（Bristol-MyersSquibb）Breyanzi是FDA批準的第四款CD19CAR-T產(chǎn)品，競爭較為激烈。1,081563176587164倍諾達（藥明巨諾）藥明巨諾開發(fā)的倍諾達2022年銷售額為145.7百萬人民幣。734456388Carvykti（傳奇生物

;Johnson&Johnson）Carvykti在2022年2月獲批，是FDA批準的第二款靶向BCMA的CAR-T療法，2023年4月公布其銷售額為7200萬美元。4434047418226476278207130varnimcabtageneautoleucel（HospitalClínicdeBarcelona）

批。2021年2月在西班牙獲批，尚未在其他地區(qū)獲874201720182019202020212022CAR-T上市產(chǎn)品歷年銷售額（$

m）數(shù)據(jù)來源：NextPharma?數(shù)據(jù)庫；Carvykti2022年銷售額尚未公布，統(tǒng)計時以估值計算。8MNC布局差異化明顯，基因治療與細胞治療各有側重?

MNC在細胞基因治療領域布局差異較大，Gilead和Takeda在研CGT管線占比高于20%，Gilead在研CAR-T細胞療法最多，Lilly、NovoNordisk和Sanofi均未披露CAR-T細胞療法相關管線，國內(nèi)企業(yè)發(fā)生大額license-out事件表1MNC在研CGT療法及CAR-T療法管線數(shù)量及占比表22021-2023年5月MNC參與的大額CAR-T管線交易在研活躍管線數(shù)量

在研CGT管線在研CGT管線占比在研CAR-T療法

CAR-T管線占比總交易金額/首付款（$

M）轉讓方受讓方藥品交易時間交易類型GileadSciences105283028132313526.67%21.90%12.44%11.93%10.36%8.78%22478.57%13.33%53.57%15.38%43.48%0.00%TakedaBMS13722510922214858JanssenBiotech2023-05-02許可，合作，期權西比曼2款產(chǎn)品1款產(chǎn)品未披露4款產(chǎn)品未披露未披露-/245-/22570/706220/110760/60875/-152BayerKitePharma2022-12-09合作;許可;投資ArcellxNovartisLilly1002022-09-27ArsenalBioGenentechRoche合作BioNTechRoche8.62%360.00%11.11%28.57%0.00%228241164181497.89%2PoseidaTherapeutics2022-08-03期權，許可，合作AstraZenecaSanofi5.81%45.49%02022-06-02期權，合作ImmaticsAppiaBioBMSJ&J1991531075.03%4.58%3.80%2.88%2.74%2.74%2.70%330301030.00%42.86%0.00%AbbVieKitePharma2021-08-05合作，許可，投資NovoNordisk

793AmgenGSK1043100.00%0.00%合作，許CaribouBiosciences2021-02-10AbbVieBMS2款產(chǎn)品未披露可，投資，

263.2/-期權219219746Pfizer616.67%0.00%2021-01-07合作，期-/70Moderna2ArsenalBio權，投資BoehringerIngelheim118171623402.54%2.34%0.00%0100.00%25.00%0.00%Merck&Co.MerckKGaA數(shù)據(jù)來源：NextPharma?數(shù)據(jù)庫；僅統(tǒng)計臨床前至申請上市，狀態(tài)為active的產(chǎn)品，中外合作開發(fā)的產(chǎn)品重復統(tǒng)計，數(shù)據(jù)截止日期為2023年5月31日9CAR-T細胞療法的研發(fā)現(xiàn)狀：熱度持續(xù)，競爭加劇02

CAR-T研發(fā)現(xiàn)狀CAR-T細胞療法是CGT領域的研發(fā)熱點，中外研發(fā)進度相當?

超過1/3的細胞療法管線為CAR-T細胞療法，中國企業(yè)參與研發(fā)已上市產(chǎn)品4款，中國在研CAR-T產(chǎn)品數(shù)量超過國外在研數(shù)量CGT管線統(tǒng)計中外CAR-T管線研發(fā)階段分布細胞療法基因療法組織療法

62其他3486160417985284xx

管線數(shù)量XX

異體CAR-T數(shù)量Chinacompany276CAR-T細胞療法577Ex-Chinacompany1個CAR分子通常由1個包含輕重鏈可變區(qū)域的單鏈可變區(qū)片段（single-chainvariable

fragment，scFv）抗體的胞外抗原識別結構域、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)組成434臨床前申報臨床

6I期臨床720638967

I/II期臨床12916II期臨床332

II/III期臨床

3III期臨床

237申請上市

3批準上市

4?

當前全球活躍CAR-T細胞療法有1555個，已上市產(chǎn)品8款?

中國研發(fā)機構在研產(chǎn)品845個，超出國外在研數(shù)量，整體進度集中在742845臨床早期，中外進度相當?

在研CAR-T細胞療法以自體來源細胞為主，異體（通用型）細胞療法15280較少數(shù)據(jù)來源：NextPharma?數(shù)據(jù)庫；僅統(tǒng)計active狀態(tài)的產(chǎn)品，中外合作開發(fā)的產(chǎn)品重復統(tǒng)計，數(shù)據(jù)截止日期為2023年5月31日1102

CAR-T研發(fā)現(xiàn)狀CAR-T療法靶點集中度較高，血癌領域競爭激烈，實體瘤靶點有差異化空間?

靶向CD19的CAR-T療法數(shù)量最多，血癌領域國內(nèi)外靶點布局差異不大，競爭激烈，國內(nèi)外實體瘤靶點布局尚有差異化空間Ex-ChinaChina178

CD1954

BCMA38

CD2234

CD2028

HER222

MSLN20

GD2CD19BCMACD22MSLNPD12148958493634322928272319研發(fā)集中度（按照靶點在研數(shù)量排序）CLDN18.2CD2045.6%50.2%18

CD3317

PD1GPC3CD123CD7CD33HER2CR8CR817

GPC315

CD12314

PSMA12

B7-H310

CLL-18

CD78

EGFRvIII8

CD308

CD708

ROR17

MUC16

SLAMF75

CD385

EGFR5

FRαCD30191817171616161614141211MUC1CLL-1CD38B7-H3HPK1EGFRvIIIEGFRCD70GD2CEACAM5PSMAPDL1?

實體瘤靶點?

布局數(shù)量差異靶點4

CLDN18.28數(shù)據(jù)來源：NextPharma?數(shù)據(jù)庫；數(shù)據(jù)統(tǒng)計截止日期為2023年5月31日，僅統(tǒng)計active狀態(tài)的產(chǎn)品，中外合作開發(fā)的產(chǎn)品重復統(tǒng)計112202

CAR-T研發(fā)現(xiàn)狀CAR-T療法幾乎全部用于腫瘤，在實體瘤領域已逐步顯示出積極療效?

96%的CAR-T療法產(chǎn)品用于腫瘤領域疾病，血癌仍是主要研發(fā)領域，適應癥擴展至實體瘤與感染、自免領域CAR-T在血癌領域的主要適應癥96%的CAR-T產(chǎn)品用于腫瘤領域疾病，此外，還有少量針對病毒感染或者免疫領域的產(chǎn)品（CAR-Treg）2031531%1%2%95腫瘤領域72免疫領域感染領域其他/未知52353428121096%多發(fā)性

急性髓系

B細胞急

彌漫性

慢性淋

套細胞

濾泡性

T細胞急

霍奇金

邊緣區(qū)骨髓瘤

白血病

性淋巴細

大B細胞

巴細胞

淋巴瘤

淋巴瘤

性淋巴細

淋巴瘤

淋巴瘤胞白血病

淋巴瘤

白血病胞白血病CAR-T在實體瘤領域的臨床結果披露統(tǒng)計CAR-T在實體瘤領域的主要適應癥2527065PhaseIIPhaseI/IIPhaseI5446433281710232525242032019202020212022胰腺癌

卵巢癌

膠質母

肝細胞癌

胃癌

結直腸癌

乳腺癌

神經(jīng)母

前列腺癌

非小細細胞瘤

細胞瘤

胞肺癌?

2019年開始，CAR-T針對實體瘤取得積極初步臨床數(shù)據(jù)，2022年，國內(nèi)外多款CAR-T產(chǎn)品在早期臨床中顯示積極療效數(shù)據(jù)來源：NextPharma?數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)統(tǒng)計截止日期為2023年5月31日113302

CAR-T研發(fā)現(xiàn)狀2016年起CAR-T療法臨床登記數(shù)量顯著增加，中國臨床登記呈現(xiàn)高活躍水平?

早期中國地區(qū)CAR-T細胞療法臨床試驗登記以IIT為主，中國地區(qū)臨床數(shù)量占比較大，多中心臨床數(shù)量較早期有所增加?

臨床數(shù)量增加提示可能有大量未滿足的臨床需求，但需注意細分適應癥研發(fā)集中程度地區(qū)包含中國的臨床試驗登記占比地區(qū)包含中國的臨床試驗登記數(shù)量地區(qū)包含美國的臨床試驗登記數(shù)量多中心臨床中美以外地區(qū)臨床地區(qū)包括中國的IST數(shù)量地區(qū)包括中國的IIT數(shù)量IST:由企業(yè)作為sponsor的臨床研究IIT:由研究者發(fā)起的臨床研究71%29633865%69%68%66%67%26016360%25915025816433%20132%2005615913%13088688059574950132540313824192614182733171624132712321314910187320132014201520162017201820192020202120222013201420152016201720182019202020212022中美均開展臨床

11213圖22013至2022年中國地區(qū)CAR-T細胞療法IST和IIT統(tǒng)計圖12013至2022年CAR-T細胞療法中美及其他地區(qū)的臨床試驗登記數(shù)量統(tǒng)計注：同時在中美展開的臨床重復統(tǒng)計，多中心臨床與中美、中美以外地區(qū)重復統(tǒng)計數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方-NextPharma?數(shù)據(jù)庫02

CAR-T研發(fā)現(xiàn)狀細胞療法可作為先進醫(yī)療技術進行臨床轉化，臨床試驗開展數(shù)量多，分布廣?

《體細胞治療臨床研究和轉化應用管理辦法（試行）（2022）》解讀明確國家衛(wèi)生健康委對細胞治療轉化應用項目進行目錄管理，與產(chǎn)業(yè)化前景明顯的細胞治療產(chǎn)品錯位發(fā)展，由企業(yè)主導研發(fā)的體細胞治療產(chǎn)品應當按照藥品管理有關規(guī)定向國家藥品監(jiān)管部門申報注冊上市?

醫(yī)療機構所開展的體細胞治療臨床研究項目結束后，在取得安全性、有效性等證據(jù)的基礎上，可以進行轉化應用備案，在該醫(yī)療機構將體細胞臨床研究項目轉入轉化應用圖2CAR-T細胞療法IIT臨床排名前10研究者及機構圖1CAR-T細胞療法IIT臨床地區(qū)分布數(shù)據(jù)來源：TrialCube?數(shù)據(jù)庫，衛(wèi)健委網(wǎng)站《體細胞治療臨床研究和轉化應用管理辦法（試行）》及解讀，圖2申辦方類型為其他機構（高校院所與公益機構）1502

CAR-T研發(fā)現(xiàn)狀2017年首個國產(chǎn)CAR-T申報臨床，2021年首款國產(chǎn)CAR-T獲批上市?

2017年起CDE受理CAR-T細胞療法臨床申請數(shù)量升高，2018年多達19款藥品首次申報臨床，2023有望創(chuàng)新高?

瑞基奧侖賽是首個上市的國內(nèi)自主研發(fā)CAR-T細胞產(chǎn)品，國內(nèi)兩款上市CAR-T治療藥品首次申請臨床至獲批上市注冊周期不超過4年，上市申請審批耗時占比高表1中國企業(yè)CAR-T細胞藥物申報里程碑Inactive首次申請

首次批準臨床時間

臨床時間重點事件藥品名稱靶點企業(yè)193暫無審評結論首次申請臨床數(shù)量首個申請臨床MBC19CD19成都銀河生物醫(yī)藥有限公司;四川大學;北京馬力喏生物科技有限公司2017-10-302018-09-26141511891首個批準臨床西達基奧侖賽BCMACD19南京傳奇生物科技有限公司2017-12-082018-03-2077213511首個異體CAR-TGC007G蘇州亙喜生物科技有限公司;亙喜生物科技(上海)有限公司2019-12-272020-04-02853首個雙靶點CAR-TC-4-29CD70,BCMA重慶精準生物技術有限公司2020-09-112020-12-10002015

2016

2017

2018

2019

2020

2021

2022

2023圖12015至2023年5月CDE首次申請臨床數(shù)量表3各申請上市藥品首次申報臨床至申請上市周期藥品時長（天）1082表2國內(nèi)已上市兩款CAR-T細胞療法的注冊周期首次申請臨床

首次批準臨床

首次申請上市

首次批準上市

首次申請臨床至申請/獲批上市總時長伊基侖賽赫基侖賽澤沃基奧侖賽西達基奧侖賽商品名1505阿基侖賽2018-05-112018-01-092018-09-052018-07-052020-02-212020-06-242021-06-222021-09-03651

/

1138天897

/

1333天1623瑞基奧侖賽1848數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方-NextPharma?數(shù)據(jù)庫，PharmaGO

?數(shù)據(jù)庫1602

CAR-T研發(fā)現(xiàn)狀已上市靶點研發(fā)熱度不減，雙靶點組合多樣性低，需關注與抗體差異化研發(fā)?

相比國外，國內(nèi)針對已上市靶點CD19和BCMA研發(fā)布局更多，處于早期臨床階段項目比例高?

雙靶點CAR-T研發(fā)靶點組合多樣性較低，CD20和CD22為主要組合選擇，多個靶點均有抗體藥物上市，適應癥高度重合CAR-T藥物上市靶點抗體藥物上市情況國外研發(fā)階段統(tǒng)計中國研發(fā)階段統(tǒng)計單抗臨床前申報臨床I期臨床I/II期臨床II期臨床II/III期臨床III期臨床申請上市?

Tafasitamab靶向CD19，在US和EU獲批用于治療不可接受自體干細胞移植的DLBCL，2022年銷售額為2000萬美元；?

伊奈利珠單抗靶向CD19，在EU,CN,JP和US獲批用于治療視神經(jīng)脊髓炎，2021年銷售額為6100萬美元；1114

1

211173

10

27169560CD1928

31061

25752

7

22

1931BCMA

171479

11

88圖1國外及中國已上市CAR-T靶點在研藥物階段統(tǒng)計（不含上市藥品）雙抗/

T

cell

engager?

Teclistamab靶向CD3/BCMA，分別于2022年8月和10月于US和EU獲批用于治療MM，暫未公布2022年銷售額；?

貝林妥歐單抗靶向CD3/CD19，在CN,J

P,

EU和US獲批用于治療ALL，2022年銷售額為675百萬美元；Ex-ChinaChina表1CD19組合靶點統(tǒng)計及最高研發(fā)階段4943Ex-ChinaChinaCD20(15)PhIICD22(23)PhI/IICD20(14)PhI/IITSHR(2)PhICD22(15)PhI/II-ADC?

loncastuximabtesirine靶向CD19，在EU和US獲批用于治療DLBCL，2021年銷售額為33.9百萬美元；?

belantamabmafodotin靶向BCMA，在EU和US獲批用于治療MM，2022年銷售額為118百萬英鎊；表2BCMA組合靶點統(tǒng)計及最高研發(fā)階段129Ex-ChinaChina54SLAMF7(1)PhICD38(6)PhI/IIGPRC5D(1)PhIISLAMF7(1)PhICD19xBCMACD19BCMALY9(1)Pre-CD20和CD22均有單抗/

TCE/

ADC獲批上市圖2國外及中國含CD19或BCMA靶點CAR-T研發(fā)數(shù)量統(tǒng)計數(shù)據(jù)來源：NextPharma?數(shù)據(jù)庫；僅統(tǒng)計active狀態(tài)的產(chǎn)品，中外合作開發(fā)的產(chǎn)品重復統(tǒng)計，數(shù)據(jù)截止日期為2023年5月31日1702

CAR-T研發(fā)現(xiàn)狀多款已上市藥物納入中美臨床指南，包含同靶點抗體藥物和CAR-T細胞療法?

以強生研發(fā)的靶向BCMA的西達基奧侖賽（CAR-T）與teclistamab（雙特異性抗體）為例，兩款藥物分別于2022年9月和2022年10月首次納入NCCI多發(fā)性骨髓瘤臨床指南，療法類型與用藥人群一致，涵蓋全線程治療或接替治療可能為應對競爭的布局策略根據(jù)《美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡臨床指南（NCCI）：多發(fā)性骨髓瘤（2023年第3版）》，西達基奧侖賽與teclistamab均作為末線治療手段，在既往至少4線治療人群中使用：表2循證醫(yī)學數(shù)據(jù)（非頭對頭研究）西達基奧侖賽teclistamab表12023年第3版NCCI多發(fā)性骨髓瘤臨床指南推薦詳細信息試驗結果ORRCARTITUDE-1MajesTEC-163.0%指南推薦藥物

療法類型

推薦級別治療特殊用藥人群證據(jù)主要終點97%teclistamab末線治療

其他方案既往至少4線治療，包括一種抗CD38單克隆抗體、PI和IMiDMajesTEC-1≥VGPR58.8%39.4%26.7%CRsCR,67%/西達基奧侖賽

末線治療

其他方案既往至少4線治療，包括一種抗CD38單克隆抗體、PI和IMiDCARTITUDE-1微小殘留病變陰性率次要終點mDoR33.9月（2023.06）18.4月PFSRate77%11.3月18.3月100%Teclistamab（anti-CD3/BCMA雙特異性抗體）?

MajesTEC-1研究（NCT03145181，NCT04557098）為非盲（開放）、非隨機的單臂多中心臨床試驗，共入組165位患者，既往接受抗CD38單抗治療，既往接受免疫調(diào)節(jié)劑治療，既往接受蛋白酶體抑制劑治療，每周接受一次皮下注射，在接受每公斤0.06

mg和0.3

mg的劑量遞增后，劑量為每千克體重1.5

mg。OSRate89%AEs--Grade3-4AEs94.5%西達基奧侖賽（anti-BCMA自體CAR-T細胞）AEsCRS(細胞因子釋放綜

95%（grade3-

72.1%?

CARTITUDE-1研究（NCT03548207）為非盲（開放）、單臂多中心臨床試驗，共入組113位患者，接受過3線及以上治療，或使用蛋白酶抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑治療后均復發(fā)的患者，清淋后5至7天接受每千克體重0·75

×

106

CAR-positiveviable

T

cells治療（單次）。合征)4AEs=4%）NE（神經(jīng)毒性）21%（grade3-4

14.5%Aes=9%）數(shù)據(jù)來源：NextPharma?數(shù)據(jù)庫；DeepMed?數(shù)據(jù)庫18CAR-T細胞療法面臨的挑戰(zhàn)與研發(fā)應對策略03

挑戰(zhàn)與應對策略CAR-T細胞療法已在血癌領域驗證其有效性，未來研發(fā)仍面臨多重挑戰(zhàn)生產(chǎn)難點治療相關不良反應?

自體細胞產(chǎn)能限制自體CAR-T細胞制備等待周期長、質控與放行受限于患者疾病特征、自身免疫細胞狀態(tài)，生產(chǎn)周期、運輸與保存等方面也存在挑戰(zhàn)；?

細胞因子釋放綜合征?

神經(jīng)毒性?

在靶脫瘤（on-target,off-tumor）毒性?

GvHD及HvG等其他不良反應?

復發(fā)與后續(xù)治療安全性有效性?

病毒載體生產(chǎn)與質控難度病毒載體制備與生產(chǎn)上下游工藝復雜，周期長，成本高，同時面臨病毒在T細胞基因組的隨機整合導致的潛在致瘤風險，細胞對病毒來源DNA的特異反應可能會阻礙CAR表達；可及性提升療效，進軍實體瘤可及度及支付體系?

靶點選擇高特異性靶點的選擇與靶點組合、親和性選擇；克服抗原逃逸；?

患者可及度符合資質的醫(yī)療機構覆蓋率，副作用管理與應對、患者獲益：風險控制與復發(fā)可能；?

腫瘤浸潤克服實體瘤浸潤的物理性障礙以及免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境；?

支付體系兩款上市療法定價高昂，未納入醫(yī)保，多地惠民保已將其納入商業(yè)保險覆蓋范圍，未來可否依據(jù)療效分期付款，生產(chǎn)成本降低或現(xiàn)貨型療法會否大幅降低藥物定價?

T細胞耗竭提升CAR-T細胞載體存貨時間，延遲T細胞耗竭2003

挑戰(zhàn)與應對策略技術平臺與設計策略或成為未來CAR-T療法發(fā)展的核心競爭力簡化生產(chǎn)流程優(yōu)化設計策略?

快速生產(chǎn)與現(xiàn)貨型細胞?

邏輯門控快速生產(chǎn)平臺助力CAR-T細胞高效制備，可一定程度上釋放產(chǎn)能、降低成本；邏輯門控策略多樣，有望進一步實現(xiàn)精準治療，降低在靶脫瘤毒性，藥物開關門控提出新的通用型細胞治療藥物策略；現(xiàn)貨型細胞療法有望縮短等待周期，提高產(chǎn)品質量可控性及均一性，副作用可控，臨床結果顯示其兼具安全性和有效性；?

可調(diào)節(jié)CAR可調(diào)節(jié)CAR-T設計策略可通過結合藥物（小分子或抗體等）對CAR-T的活性或靶向性進行調(diào)節(jié)，或通過“自殺”開關提高安全性；?

非病毒載體選擇使用非病毒載體可大幅縮短生產(chǎn)時間，避免病毒載體帶來的質控難點及潛在風險?

CAR-T“武裝”策略使CAR-T表達促炎因子或可改造/重塑微環(huán)境，解除抑制信號或募集其他免疫效應細胞可增強抗腫瘤活性；?

在體細胞療法In

vivo

細胞療法可在體內(nèi)定向產(chǎn)生CAR-T細胞，克服多重生產(chǎn)難點；?

適應癥拓展?

其他細胞選擇γδT細胞、Treg細胞21?.03

生產(chǎn)難點-產(chǎn)能限制自體細胞療法顯示出積極治療效果，產(chǎn)能或成為市場化最大阻礙?

自體CAR-T細胞療法需完成從患者至產(chǎn)品再到患者的周期，等待周期長達3周至數(shù)月?

自體CAR-T細胞制備、質控與放行受限于患者疾病特征、自身免疫細胞狀態(tài)、生產(chǎn)周期、運輸與保存等方面自體CAR-T療法痛點患者可以等待接受自體CAR-T細胞治療生產(chǎn)病人篩選難以得到足夠數(shù)量的細胞?

患者均有既往治療史，化療會引起患者體內(nèi)免疫細胞數(shù)量和質量變化，患者病程、自身狀態(tài)等會影響自體T細胞的數(shù)量和狀態(tài)；患者可以在一個月內(nèi)進行CAR-T細胞回輸治療清淋質檢放行難通過?

經(jīng)后續(xù)擴增、分化及操作，歸巢和殺傷能力均會受到影響，根據(jù)細胞狀態(tài)差異，有難以感染、難以擴增、細胞質量不達標的風險；患者等待時間長達3~6個月遠距離端到端存儲與運輸?

細胞儲存、遠距離冷鏈運輸環(huán)節(jié)的疏漏亦可能對細胞治療產(chǎn)品質量產(chǎn)生影響；圖2治療周期統(tǒng)計2等待期間患者疾病進展開發(fā)適用于門診的CAR-T、由醫(yī)療中心制備生產(chǎn)CAR-T或許為解題新思路?

等待期間患者可能出現(xiàn)疾病進展，導致無法經(jīng)受清淋、治療隊列脫落、不良反應嚴重、治療效果不及預期等，患者獲益將小于風險；生產(chǎn)難點《上海市促進細胞治療科技創(chuàng)新與產(chǎn)業(yè)發(fā)展行動方案（2022-2024年）》提出深化產(chǎn)醫(yī)融合發(fā)展：?

醫(yī)院醫(yī)企協(xié)同研究創(chuàng)新拼圖（HI-CLIP），推動企業(yè)研發(fā)需求與醫(yī)療機構臨床的有效對接；自體細胞藥物再次制備?

自體來源細胞面臨由于病人體征變化難以再次制備風險，若遭遇生產(chǎn)失敗，可能缺少備選策略；副作用及風險的承受能力與管理能力?

依賴于病人接受程度與院端管理與處置能力?

“前院后工廠”，鼓勵探索細胞治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展新模式，促進產(chǎn)醫(yī)深度融合。圖1自體細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)周期及工業(yè)化要點1數(shù)據(jù)來源：NextPharma?數(shù)據(jù)庫，1CedrikMBrittenet.al,(2021)NatRevDrugDiscov，2AllogeneR&DShowcase2022，《上海市促進細胞治療科技創(chuàng)新與產(chǎn)業(yè)發(fā)展行動方案（2022-2024年）》2203

生產(chǎn)難點-產(chǎn)能限制快速生產(chǎn)平臺助力CAR-T細胞高效制備，可一定程度上釋放產(chǎn)能、降低成本?

CAR-T細胞藥物生產(chǎn)過程高度依賴進口設備與耗材、試劑，一體化生產(chǎn)與封閉式生產(chǎn)或逐步取代半開放式生產(chǎn)?

國內(nèi)多家企業(yè)開發(fā)快速生產(chǎn)平臺，大幅縮短CAR-T細胞制備時間，已進入臨床試驗階段，已公布臨床結果積極表1CAR-T細胞藥物快速生產(chǎn)平臺列舉白細胞分離磁珠及抗體價格高昂細胞篩選CD3MicroBeads基于磁珠的T細胞分選(Human)(MiltenyiBiotec)1x10^9細胞對應beaads報價為技術平臺FasTCARDASH

CAR-TInstanCART(HPCAR-T)CNY

6635基于抗體或磁珠的細胞活化技術特點

“次日生產(chǎn)”，將激活、轉導和擴增48小時即完成CAR-T細胞制備，CAR基因轉導完成后可直接成快速制備工藝病毒生產(chǎn)成本電穿孔設備與耗材病毒轉導如慢病毒物理或化學方式轉染如電穿孔導入三個生產(chǎn)步驟縮短為細胞改造“同步激活-轉導”的

品凍存，無需體外擴一步完成大培養(yǎng)設備選擇/一體化生產(chǎn)設備多為進口，商業(yè)化GMP級別無血清培養(yǎng)基等價格高昂代表產(chǎn)品

GC012F(BCMA)（靶點）

GC019F(CD19)CD19DASHCAR-T(CD19)IM21(BCMA)獲得CAR-T細胞CAR-T細胞擴增和洗滌TexMACSTM

GMPMedium(MiltenyiBiotec)細胞擴增藝妙神州于2022年ASH年會公布IM21臨床結果（NCT04537442），患者至少接受過2000mL報價為CNY36392線及以上治療，隨訪時間為1~12個月，總體治療效果積極。細胞純度與均一性檢測、CAR表達檢測與細胞活性檢測、安全性檢測流式細胞儀與檢測試劑高度依賴進口；細菌和病毒檢測所需時長相對固定，難以壓縮；復雜設計或需建立新的驗證系統(tǒng)質量控制內(nèi)毒素、支原體、微生物、病毒殘留檢測（RCR/RCL、整合風險）藥品適應癥試驗階段療法類型總體評價最優(yōu)劑量有效性IM21多發(fā)性骨髓瘤I期三線積極sCR/CR:44%;ORR:100%圖1CAR-T細胞治療產(chǎn)品制備過程與節(jié)點1數(shù)據(jù)來源：NextPharma?數(shù)據(jù)庫，1改編自MohamedAbou-El-Eneinet.al,(2021)BloodCancerDiscov，企業(yè)官網(wǎng)、ESMO2022Abstract621MO，ASH202223?.03

生產(chǎn)難點-產(chǎn)能限制現(xiàn)貨型細胞療法有望縮短等待周期，提高產(chǎn)品質量可控性及均一性?

異體或現(xiàn)貨型細胞療法可將產(chǎn)品生產(chǎn)周期縮短至一周以內(nèi)，最快或只需2-5天?

已公布來源的異體細胞療法以iPSC居多，技術門檻較高，異體外周血、臍血、骨髓可提供更多選擇異體CAR-T細胞治療的優(yōu)勢與難點?

在自體或異體CAR-T細胞輸注之前，患者幾乎都需要進行環(huán)磷酰胺和氟達拉濱組合的淋巴清除；表1自體與異體CAR-T細胞療法主要差異分析與自體細胞CMC一致圖1異體CAR-T細胞生產(chǎn)流程示意圖1自體異體生產(chǎn)周期個體定制，每個病人需等待完整生產(chǎn)周期可規(guī)?；a(chǎn)，產(chǎn)量增加的同時可縮短等待時間生產(chǎn)制備存在生產(chǎn)失敗的風險取決于病人健康程度T細胞的均一性和穩(wěn)定性提高?

國內(nèi)異體細胞療法的總體研發(fā)數(shù)量少于國外，異體CAR-T細胞療法數(shù)量約國外在研的一半；未公布細胞來源的數(shù)量占比巨大。?

iPSC同時也是異體NK細胞、干細胞等療法的主要來源之一；?

2022年國內(nèi)布局iPSC企業(yè)融資事件較多，多起融資事件金額近/超億元人民幣Re-dosing根據(jù)需要可再次給藥，可能存在同種免疫的風險體內(nèi)存活時間副作用較長，數(shù)月至數(shù)年較短，幾周至數(shù)月細胞因子釋放綜合征，潛在的長期副作用（如抗CD19CAR-T細胞的B細胞發(fā)育不全）細胞因子釋放綜合征，移植物抗宿主??；宿主抗移植物（對異體細胞的排斥）；Ex-China152China1%未知清淋帶來的毒性與風險*2%1%1%4%iPSC9%4%?

異體CAR-T細胞治療的治療窗口取決于初始的擴增程度以及異體CAR-T細胞在體內(nèi)的持續(xù)時間、受體免疫系統(tǒng)對異體CAR-T的排斥程度；外周血胎盤2%1%80臍血?

使用HLA等位基因與大多數(shù)人相匹配的T細胞進行CAR-T細胞治療藥物制備可一定程度避免異體CAR-T細胞排斥；?

對TCR、CD52等調(diào)節(jié)元件進行修飾/敲除，可以在不影響CAR-T細胞活性的條件下延長其存活時間。造血干細胞骨髓82%94%Ex-China

China圖2國外及中國在研異體CAR-T細胞療法數(shù)量及細胞來源統(tǒng)計數(shù)據(jù)來源：NextPharma?數(shù)據(jù)庫，1S.Depil,et.al,(2020)NatRevDrugDiscov；MedAlpha

?數(shù)據(jù)庫2403

生產(chǎn)難點-產(chǎn)能限制現(xiàn)貨型細胞療法副作用可控，臨床結果顯示其兼具安全性和有效性?

已進入臨床階段的異體CAR-T細胞療法共103個，治療實體瘤的藥品16款，已公布臨床結果顯示異體CAR-T可兼具安全性與有效性ALLO-316

設計ALLO-316

(NCT04696731)ALLO-316報告1例3級CRS，未出現(xiàn)3級以上GvHD或神經(jīng)毒性，患者CD70表達程度與其對ALLO-316的響應相關，細分患者人群獲益更大，CD70陽性患者ORR達33%，DCR達100%。13（77%）的患者經(jīng)歷了SAE，無GvHD發(fā)生，CRS和神經(jīng)毒性等級較低，3級以上事件較少。表1腎細胞癌總體患者與細分患者臨床結果?

CD70是T細胞共刺激配體，參與T細胞的激活；?

腫瘤細胞表面的CD70可以介導免疫抑制，誘導腫瘤浸潤淋巴細胞凋亡?

識別CAR-T細胞表面CD70導致CAR-T細胞間“自相殘殺”?

鑒定出兩類CD70CAR-T結合表位（細胞外結構域的膜遠端區(qū)和近端區(qū)），殺傷能力有所差異；?

cis-maskCD70CAR掩蔽T細胞表面CD70，有效保護CAR-T免于相互攻擊；All

patients

(n=17)2(12)CD70+

patients

(n=9)ORR,n(%)DCR,n(%)PR,n(%)2(22)9(100)2(22)12(71)?

基于Rituximab(CD20單抗)的off-switch關閉2(12)信號，可以解除CAR-T的抗腫瘤活性；MT-027

(ChiCTR2100047968)?

4-1BB/CD3ζ轉導信號入組患者為已接受過標準治療，經(jīng)組織學或細胞學確認為復發(fā)的高級別膠質瘤患者，每4周接受腰椎內(nèi)注射MT-027（靶向B7-H3）。?

使用TALEN基因編輯技術敲除TCR和CD52，避免與同種異體抗原的潛在反應；未發(fā)生任何典型或嚴重的CRS或ICANS，未發(fā)現(xiàn)GvHD，所有不良事件均為1-2級。MT-027在給藥1天后即擴增到Cmax，持久性>30天。?

臨床使用ALLO-647（靶向CD52單抗）表2臨床結果入組人數(shù)

7人輔助清淋，CD52敲除使CAR-T對其有抗性圖2ALLO-316設計ORR,n(%)DCR

n(%)平均OS3(42.9)7(100%)16.4個月50%?

國內(nèi)已有異體CAR-T細胞療法推進至臨床的企業(yè)包括：雅科生物、亙喜生物、邦耀生物、茂行生物、優(yōu)卡迪、精準生物、北恒生物、博生吉、瑞順生物、貝賽爾特等圖1與基線相比的腫瘤變化圖2復發(fā)后12個月生存率數(shù)據(jù)來源：NextPharma?數(shù)據(jù)庫，Allogene，茂行生物，2023ASCOAbstract2043,2503

生產(chǎn)難點-病毒載體非病毒載體可大幅縮短生產(chǎn)時間，避免病毒載體帶來的質控難點及潛在風險?

基于病毒載體的自體與異體CAR-T細胞制備都需經(jīng)過靶向CAR篩選、CAR序列優(yōu)化、CAR表達質粒構建與制備、病毒生產(chǎn)與純化等環(huán)節(jié)，使用非病毒載體可大幅縮短生產(chǎn)時間，簡化生產(chǎn)流程與質控指標，或可進一步提升細胞治療產(chǎn)品安全性細胞擴增非病毒載體的優(yōu)勢與選擇策略病毒載體除生產(chǎn)周期長、成本高外，?

病毒在T細胞基因組的隨機整合可能會有潛在致瘤風險；載體類型可選項（示例）快速檢索增強策略（示例）?

細胞對病毒來源DNA的特異反應可能會阻礙CAR表達；選擇策略包括：?

不依賴病毒載體的基因編輯系統(tǒng)?

轉座子系統(tǒng)?

mRNA轉導但需避免隨機插入以及CAR的不連續(xù)表達。病毒生產(chǎn)圖2CGT模塊的載體類型和標簽檢索示例非病毒定點整合代表產(chǎn)品BRL-201?

使用電穿孔方式，在CRISPR-Cas9造成DNA雙鏈斷裂的同時提供CAR表達序列作為同源定向修復（HDR）模板，同步實現(xiàn)T細胞中PD1的敲除和CAR編碼序列的定點插入；?

可擴展至其他T細胞調(diào)節(jié)分子的定向改造，制備免疫檢查點敲除的增強型CAR-T；?

生產(chǎn)工藝簡化，質控指標與流程簡化；生產(chǎn)流程縮短，生產(chǎn)成本降低；質量控制?

近期公布的臨床結果顯示在中位觀察期19.2個月的21名患者，18例實現(xiàn)CR（85.7%），且具有良好的安全性，部分患者出現(xiàn)輕微的CRS，4例1-2級ICANS。圖3QuikinCART技術示意圖圖1病毒載體生產(chǎn)與質控流程1數(shù)據(jù)來源：NextPharma?數(shù)據(jù)庫，1

BruceLLevine,et.al,(2017)MolTherMethodsClinDev，邦耀生物，HuY,etal.(2023)EClinicalMedicine2603

生產(chǎn)難點-在體療法In

vivo

細胞療法可在體內(nèi)定向產(chǎn)生CAR-T細胞，克服多重生產(chǎn)難點?

mRNA疫苗研發(fā)使基于脂質納米顆粒（LNP）的技術得到長足發(fā)展與進步，遞送策略多樣，在體療法有望取得突破性進展?

已有DNA或mRNA編碼的抗體藥物進入臨床，治療實體瘤或感染性疾病?

國內(nèi)企業(yè)布局較少，或可發(fā)揮現(xiàn)有優(yōu)勢，擴展mRNA藥物研發(fā)方向Fusosomes?

Fusosomes是一種具有經(jīng)修飾的副粘病毒包膜蛋白的新型假型化載體，?

具有特異性轉導的作用，靶向特定細胞，同時具有高轉導效率；?

臨床前研究顯示調(diào)節(jié)靜息T細胞的狀態(tài)可以顯著提高T細胞對fusosome介導轉導的易感性；?

fusosomes遞送CD22CAR至靶向的CD8T細胞，低劑量組和高劑量組均有效控制小鼠腫瘤生長（圖2）?

Sana目前在研體內(nèi)CAR-T管線均靶向血液瘤，于2021年上市時未開展臨床試驗，公司估值約12億美元?

較高的轉導效率有望降低使用劑量，提高安全性（圖3）圖1基于Fusosome的定向遞送圖3SG299效力檢測圖2臨床前實驗結果iGPS

(基于Fusogen)Targeted

NanoparticlesTargeted

LNP1-OM-PBAE?

iGPS是通過使用靶向分?

遞送載體：安全的非病毒子對慢病毒載體進行修飾，使其具有特異性；系統(tǒng)，可重復給藥?

改良的fusogen可以提高治療性轉基因的遞送效率；?

有效的基因遞送允許全身性給藥和低劑量使用，無需預先化療。?

由LNP表面的由抗體或抗體片段實現(xiàn)特定細胞類型的靶向性3-aptamer?

可負載mRNA編碼的CAR，基因編輯工具或治療性蛋白?

使用慢病毒載體的還有EXUMA的GCAR5-細胞特異性promoter圖5具有靶向性的納米顆粒圖6靶向性脂質納米顆粒圖4iGPS示意圖數(shù)據(jù)來源：NextPharma?數(shù)據(jù)庫，企業(yè)官網(wǎng)，AACR2023Abstract27342703

設計優(yōu)化-邏輯門控邏輯門控CAR-T：提高安全性和有效性的新策略?

邏輯門控設計策略多樣，有望實現(xiàn)腫瘤細胞與正常細胞的精準區(qū)分，避免在靶脫瘤，提高安全性?

藥物開關門控提出新的通用型細胞治療藥物策略?

邏輯門控CAR-T企業(yè)備受資本青睞，單次融資金額巨大，國內(nèi)研發(fā)管線數(shù)量少(a,b)AND

邏輯門控僅在同時識別到兩個腫瘤相關抗原（TAA,tumor-associatedantigen）時才可誘導T細胞的完全活化，進而發(fā)揮殺傷作用，從而避免殺傷表達靶向蛋白的正常細胞導致的在靶脫瘤現(xiàn)象；雙靶點選擇可拓展至TAA和腫瘤微環(huán)境中特異性細胞因子的組合；(c)IF/Then

邏輯門控實體瘤的腫瘤微環(huán)境（TME,tumormicroenvironment）具有低氧、低pH等特征，同時伴隨細胞外基質組分及構象的變化，如腫瘤局部蛋白酶濃度升高等；pH感知型或可降解linker可以有效避免CAR-T泄露；synNotch合成受體環(huán)路依賴于Notch調(diào)控域及ADAM、γ-分泌酶切割釋放轉錄因子，進而促進CAR的表達；(d,e)split-AND邏輯門控親和力控制型CAR，可以通過調(diào)節(jié)抗原識別（將scFv連接在配體/競爭性結合）或共刺激信號（藥物誘導的二聚化/異源二聚化）進而調(diào)節(jié)CAR-T細胞活性；(f)

AND/NOT組合門控CAR-T細胞不直接識別抗原，而是通過識別由可溶性蛋白擔任的“中間人”發(fā)揮作用。圖1CAR-T細胞設計中的邏輯門控策略總結1數(shù)據(jù)來源：NextPharma?數(shù)據(jù)庫，MedAlpha

?數(shù)據(jù)庫，1ChristianL.Flugel,et.al,(2022)NatRevDrugOnco2803

設計優(yōu)化-邏輯門控邏輯門控概念新穎，或可實現(xiàn)更精準的治療策略，有待臨床進一步驗證?

早期設計策略概念新穎，CAR-T細胞設計、生產(chǎn)與質控復雜化對制造工藝要求提高，生產(chǎn)成本與風險或隨之增加?

與門和雙靶點CAR-T有所區(qū)別，需更多考慮腫瘤異質性與患者個人差異，避免腫瘤免疫逃逸，對靶點選擇要求更高雙靶向CAR的OR

/

NOTTMR

CAR-TOR邏輯門控NOT邏輯門控AND邏輯門控?

IMPT-314（CART19/20）是一款串聯(lián)靶向CD20和CD19的scFv，IgG4hinge和CD28跨膜區(qū)的CAR-T；?

癌癥常伴隨由染色體復制或有絲分裂導致的基因組不穩(wěn)定性，染色體片段的獲得或缺失頻率增加；?

利用腫瘤微環(huán)境酸性作為CAR激活信號，識別正常組織表面抗原不會導致CAR-T的激活；?

識別僅CD19或CD20陽性的腫瘤細胞，識別同時具有CD19和CD20表達的腫瘤細胞，都可以使CAR-T細胞激活餅發(fā)揮殺傷作用；?

缺失或突變失活、不可逆轉地丟失的基因，或由于染色體重排、基因轉換、有絲分裂重組而缺失的基因可以作為區(qū)分癌細胞與正常細胞的靶標；?

CAR-T的激活具有可逆性；圖1雙靶向CAR（ORgate）示意圖Inhibitiondomain臨床結果（NCT04007029）（AACR

2023）?

入組11位患者，分別接受50×

106

（8位）或200×

106

（3位）CAR+細胞；圖1TMRCAR-T模式圖AB-1015(ANDgate)I期臨床?

ORR

91%

（10/11），CR

73%（7/11）?

1例FL患者在18個月后復發(fā)，再次接受相同治療，re-CR已超過6個月。臨床前階段圖2雙靶向iCAR示意圖數(shù)據(jù)來源：NextPharma?數(shù)據(jù)庫，企業(yè)官網(wǎng)2903

設計優(yōu)化-可調(diào)節(jié)CAR可調(diào)節(jié)CAR-T設計多樣，已進入臨床的可調(diào)節(jié)CAR-T藥物治療結果積極?

可調(diào)節(jié)CAR-T作為新興設計策略，可通過結合藥物（小分子或抗體等）對其活性或靶向性進行調(diào)節(jié)，或通過“自殺”開關提高安全性?

已有近30款可調(diào)控或邏輯門控CAR-T進入臨床試驗階段，適應癥涵蓋血癌和實體瘤，已披露臨床結果積極GoCAR-T信達生物?

P329GCAR-T識別抗體P329G突變，其活性和靶向性依賴于使用的單克隆抗體；?

抗體耗竭后CAR-T細胞不再具有靶向殺傷的能力，可以有效降低持續(xù)激活帶來的毒性及副作用;?

Bellicum臨床進展較快的GoCAR-T產(chǎn)品為BPX-601，由兩部分組成：(1)靶向PSCA的scFv與CD3ζ胞內(nèi)結構域組成的第一代CAR，(2)iMC信號：由Rimiducid（小分子化合物）誘導的MyD88和CD40信號，取代T細胞自然共刺激信號，Rimiducid誘導iMC的二聚化和信號的激活；?

Bellicum在ASCOGU2023公布了BPX-601治療去勢抵抗前列腺癌的積極結果，?

招募患者中位治療6線（5至9），75%的患者接受過免疫相關治療；?

PR:

14.3%;

PSA-50response:42.9%?

IBI346末線治療MM臨床結果積極（I期）表1治療相關安全性報告?

iMC共激活信號控制CAR-T細胞增值、功能持續(xù)，同時可能誘導促炎細胞因子產(chǎn)生；圖1模塊化CAR-T示意圖表2已進入臨床的PG-CAR-TINC001

CLDN18.2

自體實體瘤I期INC002

BCMA

自體

多發(fā)性骨髓瘤

I期圖2患者腫瘤相較基線變化圖2可誘導的雙組分BPX-601數(shù)據(jù)來源：NextPharma?數(shù)據(jù)庫，企業(yè)官網(wǎng)3003

設計優(yōu)化-“武裝”策略CAR-T細胞“武裝”助力破解實體瘤治療困境?

實體瘤中異常細胞外基質沉積造成的物理性障礙阻止T細胞浸潤，克服抑制性的腫瘤微環(huán)境和T細胞耗竭是CAR-T治療實體瘤難點?

表達細胞因子或趨化因子有助于增強CAR-T細胞增殖與存活，提高實體瘤治療效果NextPharma?CGT模塊特色字段CAR-T細胞“武裝”策略（部分）SMART

CART?CycloCAR??

CAR-T細胞共表達細胞因子IL-7和趨化因子CCL21，可以有效提升CAR-T細胞治療實體瘤的療效；?

強化T細胞的擴增能力，延長T細胞持久性?

阻斷內(nèi)源性TME分子信號傳導?

可將抑制性信號分子轉化為T細胞激活信號?

IL-7可以增強CAR-T細胞的增殖與存活；?

CCL21可以招募淋巴細胞和樹突細胞至腫瘤；圖1CGT模塊細胞因子等表達可選項圖2亙喜生物SMARTCART?示意圖Ori?CARIL-710CCL199IL-15IL-18IL-128?

獨特信號激活域元件Ori33?

提升記憶性免疫細胞的擴增效率；?

有效突破TME中細胞外基質的物理屏障，抵御TME的免疫抑制圖1科濟生物CycloCAR?示意圖圖2已收錄管線的CAR-T細胞“武裝”策略統(tǒng)計數(shù)據(jù)來源：NextPharma?數(shù)據(jù)庫，企業(yè)官網(wǎng)，AndrewJ.Hou,et.al,(2023)NatRevDrugDiscov3103

適應癥擴展擴展非腫瘤領域，自身免疫性疾病有望成為CAR-T治療下一站?

CAR-T細胞療法已被證實可有效治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE），多款藥物已推進自身免疫性疾病臨床試驗，國內(nèi)多家企業(yè)領跑表1

臨床階段藥品的自免研發(fā)進展GeorgSchett團隊于2021年和2022年先后報道了靶向CD19的CAR-T細胞用于治療SLE的積極結果，為CAR-T敲開了通向自免的大門，同時也有研究者在探究基于CAR的細胞療法治療自免、纖維化疾病、代謝性疾?。ㄈ缣悄虿。┑目赡堋Ｋ幤访Q研發(fā)企業(yè)適應癥當前研發(fā)階段瑞基奧侖賽伊基侖賽藥明巨諾SLEI期I期信達生物，馴鹿醫(yī)療，

視神經(jīng)脊髓炎SanaBio雅科生物克羅恩病潰瘍性結腸炎I期donor-derivedCD7CARTcells(雅科生物)rapcabtageneautoleucelNovartisSLE狼瘡性腎炎I/II期I/II期4SCAR19深圳市免疫基因治療研究院自身免疫性疾病GB5005GC012F吉凱基因亙喜生物SLESLEI期I期CAR-T在自免與感染領域主要適應癥1312圖1非腫瘤靶向CAR設計示意圖（HaigAghajanianetal.2022NatMetab）108治療自身免疫性疾病的CAR-T設計策略主要有以下三種：?

識別過度激活細胞的特定抗原并啟動針對識別細胞的細胞毒性；?

表達與自身抗體具有高親和性的CAAR(chimericautoantibodyreceptor)，進而引發(fā)細胞毒性；333?

利用Treg的調(diào)控特性構建CAR-Treg細胞自身免疫

HIV-1感染

系統(tǒng)性紅

骨髓增生異

重癥肌無力

狼瘡性腎炎

視神經(jīng)性疾病

斑狼瘡

常綜合征

脊髓炎數(shù)據(jù)來源：NextPharma?數(shù)據(jù)庫，,HaigAghajanianetal.(2022)NatMetab，數(shù)據(jù)統(tǒng)計截