?；撬岬暮铣膳c應用

牛磺酸的合成與應用

?；撬幔?-氨基乙酸）于1827年從雄牛的膽汁中分離出來，與天然氨基酸不同。天然氨基酸是α位氨基,而?；撬釣棣挛话被??；撬釒в谢腔囚然?所以牛磺酸是生物體內一種特殊的氨基酸。在動物包括人體內,牛磺酸對于心血管、腦神經(jīng)、肌肉運動、免疫和視覺等系統(tǒng)都起著良好的調節(jié)作用,尤其是對嬰兒的大腦和視神經(jīng)發(fā)育有促進作用。盡管?；撬峥勺鳛橐环N配體與金屬陽離子進行配位,但它們之間形成配合物的穩(wěn)定性差,相關的報道不是很多。國內外僅有少量關于?；撬崤浜衔锓€(wěn)定性的資料,更多的研究集中在它的生理與病理上的研究。目前對?；撬岬难芯恳呀?jīng)進入一個嶄新的階段,但國內對牛磺酸席夫堿及其配合物的研究和?；撬峤饘倥浜衔锏难芯縿傞_始起步。1?；撬嶂?so3h的原位能力對牛磺酸配位化學的研究表明:?；撬嶂泻心芴峁┕聦﹄娮拥?NH2和-SO3H,在水溶液里,牛磺酸中-SO3H的配位能力一般比水弱,其配位能力主要取決于?；撬?NH2上的氮原子。一般?；撬峤饘匐x子配合物的化學結構式為:M為2～4價金屬離子,如Ca2+、Mg2+、Ni2+、Fe2+、Zn2+、Cu2+、Cr3+、Fe3+、Se4+等。1.1主族元素合成牛磺酸堿土金屬主族金屬離子主要針對的是人和動物所必需的金屬離子,如Ca2+、Mg2+、Se4+等。合成牛磺酸與主族金屬離子配合物的目的主要是為得到一種新型的藥物或添加劑,合成方法多利用金屬的碳酸鹽或氫氧化物或其他無機鹽與?；撬岱磻?。人們常在生理pH值下,研究配合物的穩(wěn)定常數(shù),利用核磁共振(NMR)和電子自旋共振(ESR),對金屬與?；撬嵝纬膳浜衔锏姆€(wěn)定常數(shù)進行測定,為其配合物的合成提供基礎數(shù)據(jù)。孫濤等在高pH值條件下將牛磺酸和鎂離子配位合成了?；撬徭V。在pH值為11.2的NH3–NH4Cl緩沖溶液中,使?；撬岱肿又泻刑峁┕聦﹄娮拥?NH2和-SO3H基團,能有效地與Mg2+離子配位。經(jīng)元素分析、IR、NMR進行結構分析,證明所得樣品為雙六元環(huán)螯合物,配體與鎂離子摩爾比為2∶1,收率為76.8%。馬寶全用負壓合成和離子交換樹脂純化法都制得了?；撬徕}。負壓合成的方法是:在加熱(60～100℃)和負壓(300～500mmHg,1mmHg=133.3Pa)條件下,使牛磺酸與碳酸鈣乳濁液反應生成?；撬徕},產(chǎn)率為80%。離子交換樹脂純化法是在60～100℃下使?；撬崤c氯化鈣乳濁液反應合成牛磺酸鈣后,再利用羥型離子交換樹脂與氯離子進行離子交換,被交換下來的羥基與氫離子結合生成水,產(chǎn)率達80%。McCarty用沸騰的氫氧化鈣乳濁液和牛磺酸反應合成了?；撬徕},摩爾比為1∶2,攪拌30min,過濾,乙醇重結晶,產(chǎn)率可達95%。此法簡單,反應時間短,產(chǎn)率高。主族元素中除了?；撬釅A土金屬配合物外,還有對?；撬嵛?Ⅳ)的合成專利報道。以牛磺酸和SeOCl2為原料,其中?；撬岷蚐e4+摩爾比為4∶1,以吡啶為溶劑攪拌回流2～6h,冷卻,減壓蒸餾除去大部分溶劑后緩慢抽去溶劑,得到白色結晶。1.2?；撬崛芤涸换瘜W國內外在此方面的研究主要集中在三個方面。(1)?；撬崤浜衔锖铣膳c結構表征,以專利文獻為主,主要針對的是人和動物所必需的微量元素,如Zn2+、Fe2+、Cr3+等,合成并提取出牛磺酸過渡金屬配合物,這樣有利于其作為新型營養(yǎng)補充劑的生產(chǎn)應用,具有廣闊的潛在實際應用價值和應用前景;還有一些組成和結構較新穎的配合物,如cis–[Co(en)2{NH2(CH2)2SO3}Cl]Cl(en=乙二胺)等的合成與表征,這里?；撬釣閱锡X配體。(2)在室溫下,用電極的方法研究金屬–?；撬嵝纬傻呐浜衔锏男问胶陀嘘P性質,Bottari等利用牛磺酸可作為Ag(Ⅰ)和Cd(Ⅱ)的配體,在室溫下研究了它們形成的配合物。(3)牛磺酸和其他配體與金屬形成三重配合物之間在溶液里的均衡研究[12～15],O’Brien等在生理pH值下對?；撬?L)進行溶液配位化學研究。配合物Cu(Gly–GlyH-1)和[Cu(Gly–AspH值-1)]-與?；撬岱磻玫饺嘏浜衔颷Cu(Gly–GlyH-1)L]-和[Cu(Gly–AspH值-1)L]2-,其中牛磺酸作為N供電子單齒配體,不涉及到磺酸基的配位。后兩方面對?；撬岬娜芤貉芯繕O大地豐富了溶液配位化學內容,而且對生物體內藥物機理研究提供了基礎實驗數(shù)據(jù)。孟潔等將超聲波技術應用于牛磺酸鋅合成,以氯化鋅為原料,氨水調節(jié)適宜的pH值,用液相合成和醇沉技術得到?；撬徜\白色粉末。張永春在硫酸鋅水溶液中加入牛磺酸,90～100℃攪拌1h,反應液自然冷卻、結晶、真空抽濾,干燥后得到成品。經(jīng)元素分析、IR、ICP分析測定,推測出?；撬崤c鋅離子形成了四配比化合物。魏學紅等以牛磺酸和乙酸鋅為原料,摩爾比為2∶1,50%～90%乙醇為溶劑,回流攪拌2～6h,氨水調節(jié)pH值為7～9,減壓蒸餾除去大部分溶劑后緩慢抽去溶劑,得到白色結晶。利用同樣方法還能合成牛磺酸亞鐵,?；撬徙t(Ⅲ)。Fujimura等用?；撬岷图状尖c溶液反應得到牛磺酸的堿金屬鹽,再以無水甲醇為溶劑,用摩爾比為1∶2的溴化鋅與?；撬岬膲A金屬鹽反應,60～70℃時攪拌2h。冷卻溶液,沉淀析出,用無水甲醇洗滌,得白色粉末,產(chǎn)率達到92.6%。銀秀菊以?；撬岷退畻钊樵?乙醇為溶劑,合成得到席夫堿配合物,然后再與乙酸鎳反應,用1mol/L的NaOH溶液調節(jié)pH值為7.0,70℃回流反應8h,冷卻、過濾、室溫下自然揮發(fā),得到了綠色的四邊形片狀的單晶。X射線單晶衍射測試,確定該單晶是一個結構新穎的9核鎳?；撬崤浜衔?結構式為K3Na[Ni9(NH2CH2CH2SO3)6(Ac)6-(H2O)6(OH)6(CO3)2]。IR譜表明?；撬岬幕撬峄磪⑴c配位,氨基參與了配位。但是此實驗重復性差,未能得到深入研究。鐘凡采用不同的原料,也合成了九核鎳?；撬崤浜衔?制備方法成熟,重現(xiàn)性好。他以?；撬岷?–噻吩甲醛為原料,氫氧化鉀調節(jié)pH值,得到?；撬屺C2–噻吩甲醛席夫堿,再按摩爾比1∶1與乙酸鎳反應,甲醇為溶劑,水浴恒溫,反應10h,得到綠色固體,再用甲醇重結晶得到綠色的四方形片狀單晶。經(jīng)過元素分析和晶體結構測定,晶體是牛磺酸的金屬配合物,而非?；撬嵯驂A的配合物?？赡苁青绶陨系牧蚺湮荒芰^弱,當牛磺酸縮–2–噻吩甲醛席夫堿上的N原子配位后,2–噻吩甲醛離去,從而得到了?；撬峤饘俚呐浜衔铩?磺酸基的確定氨基酸席夫堿的特點是含有多個強電負性配位原子(如氧、氮等),具有較強的配位能力和多樣的配位模式;同α–氨基酸席夫堿相比,β–氨基酸席夫堿由于氨基位置的變化而引起不同的配位特征。據(jù)報道,磺酸基配位時,其中3個O原子都可以參與配位,在水溶液中合成出來的M—O(磺酸基的O)之間是一種弱的配位鍵。但是經(jīng)過席夫堿的化學修飾后使得磺酸基的配位能力增強,甚至比水的配位能力要強。?；撬嵯驂A中的磺酸基有多種配位方式,可以作為橋聯(lián)配體形成多核配合物,也可以與席夫堿的亞氨基一起作為螯合配體配位,還可能不參與配位而參與形成分子間弱相互作用,將配合物組裝成超分子。2.1采用三齒對位的配合物國外對?；撬嵯驂A的研究相對比國內少,國內的合成方法主要是固相合成法與溶液合成法。固相合成產(chǎn)率高,工藝簡單,克服了一些無機金屬離子如三價銻、鉍離子的無機鹽在水溶液中很容易發(fā)生水解的困難。溶液反應是在堿性條件下,用水楊醛對?；撬徇M行化學修飾得到牛磺酸縮水楊醛席夫堿,使得?；撬嶂械幕撬峄徒饘俚呐湮荒芰γ黠@強于被氨基修飾的金屬與磺酸基的配位能力,開辟了磺酸化學的新篇章,同時也引進了多個配位原子。由于過渡金屬離子的外層d軌道的影響,所得配合物種類比較多,而且得到了他們的單晶結構[25～36]。鐘國清等用?；撬岷蜌溲趸洝⑺畻钊┓磻?得到N–亞水楊基?；撬徙~配合物,用元素分析、摩爾電導、IR、TG–DTA、XRD對所合成的配合物進行了表征,對X射線粉末衍射數(shù)據(jù)進行了指標化。席夫堿為三齒配位,分別是羥基上的O、氨基上的N和磺基上的O與Cu配位。鐘國清等用三氯化銻、三氯化鉍分別與?；撬崴畻钊┾浽谑痔紫渲杏矛旇а欣徰心?合成了?；撬崴畻钊┾浥c銻、鉍的配合物。張淑華在研究牛磺酸的席夫堿類配合物方面做了許多工作。文獻報道了雙核Cu(Ⅱ)牛磺酸縮水楊醛席夫堿配合物[Cu(TSSB)(H2O)]2·2H2O(TSSB=?；撬峥s水楊醛席夫堿)的合成方法,并進行了元素分析、IR及單晶結構測定。一般牛磺酸縮水楊醛席夫堿為三齒配位,相應的鍵長也比較接近,形成的配合物比較穩(wěn)定。當再引入一種新的中性雙齒配體時,可形成三元和四元配合物[26～29]。許河峰等用3,5–二溴水楊醛合成得到[Ni(Br2TSSB)(Bipy)(H2O)]·0.86C2H5OH。因溴原子是弱的鈍化基團,故用溴原子取代水楊醛3,5位的氫原子,對酚羥基氧原子的配位能力沒有什么影響。張淑華還利用此方法在水楊醛的5位上引入氯原子、溴原子或硝基合成了一系列水楊醛衍生物的席夫堿配合物[31～33]。曾巨瀾對?；撬嵊?–醛基水楊醛進行化學修飾,形成牛磺酸縮5–醛基水楊醛席夫堿,再與銅、鎳、鈷、鋅等過渡金屬合成了不同類型配合物,并通過元素分析、IR等手段對其進行了表征。合成的席夫堿中,5–醛基水楊醛上兩個醛基都形成了席夫堿,但合成的配合物中處于酚羥基對位的席夫堿C=N雙鍵均斷裂,表明在芳環(huán)上如果形成席夫堿的醛基鄰位沒有別的配位原子與中心金屬離子形成螯合環(huán)來穩(wěn)定C=N雙鍵的話,?；撬嵯驂A很難與金屬離子形成穩(wěn)定的配合物,而且C=N雙鍵將會在金屬離子的作用下分解還原成醛。這一點將對以后牛磺酸席夫堿配合物的研究有重要的指導意義,并且配合物中由于磺酸基上多余的O形成氫鍵,以及配體間的芳環(huán)堆積作用,能夠將配合物組裝成超分子結構。劉志敏用牛磺酸和3–醛基水楊酸合成了?；撬峥s–3–醛基水楊酸席夫堿配體,與Cu形成了一維鏈狀配位聚合物,并且獲得了單晶并測定了其結構。該配合物的結構單元是由2個?；撬峥s3–醛基水楊酸席夫堿配體、4個配位水和3個Cu(Ⅱ)離子組成。中心原子除了副族外,主族元素也可以參加配位。張淑華等利用?；撬崤cKOH反應生成?；撬徕?再滴加到水楊醛的乙醇水溶液中合成了?；撬峥s水楊醛席夫堿鉀的配合物。配合物的席夫堿中只有磺酸基配位,它的O有兩種配位情況,其一是以η2形式與2個鉀配位,其二是磺酸基O只與1個鉀配位,而氮原子與酚羥基氧均沒有配位,形成的是一維結構。2.2?；撬嵯驂A配體的結構鐘凡合成了鄰菲羅啉–牛磺酸鄰香草醛席夫堿金屬的三元、四元配合物,并研究了它們的結構。?；撬嵯驂A配體中含有—C=N—基團,在其附近存在—OH、—SH基。他們的位置比較容易與金屬離子反應,形成空間位阻小的六元螯合環(huán),較穩(wěn)定。3?；撬崛〈冀饘倥浜衔锏暮铣商m翠玲等為解決席夫堿形成螯合物時溶解性差的問題,選用對甲苯磺酰氯和牛磺酸在KOH的甲醇溶液中反應后,將溶液調節(jié)成酸性再反應,得到鉀的N–?；；撬崤浜衔?。實驗表明,在配體中引入親水性基團—SO3K后,水溶性提高,形成配合物的水溶性也較好。他們還采用相同的合成方法,合成了[Zn(phen)3]·2TsTausH和[Cu2(bipy)2·Ac·Cl·OH]·TsTausH·3H2O(TsTausH為對甲苯磺酰?；撬?的配合物。配合物中的金屬離子與配位能力較強的鄰菲羅啉或聯(lián)吡啶配位,而由于甲苯磺酰?；撬嶂械难踉优湮荒芰Ρ人?而N原子存在一個大的空間位阻,使得對甲苯磺酰牛磺酸不參與配位,用來使整個配合物分子通過TsTausH陰離子來保持電中性。用?；撬嶙鳛榕潴w與四(β–二甲酸酐)酞菁金屬衍生物反應,在無水N–甲基吡咯啉中,高溫攪拌后用氯仿稀釋,過濾,干燥后得到新型的?；撬崛〈冀饘倥浜衔锏拇之a(chǎn)物,再用色譜法提純。經(jīng)過IR、電子吸收光譜手段進行表征。得到的牛磺酸取代酞菁,極易溶于水、乙醇和稀的鹽酸溶液。因此,對開展金屬酞菁表面改性的研究具有理論和實際意義。4疾病、抗菌及預防?；撬崤浜衔镌谏韺W、病理學及藥理學方面應用極為廣泛,主要表現(xiàn)在治療和防止疾病、抗菌活性方面。其特點為:?；撬崤c某些金屬元素及非金屬元素形成的配合物可增強或增加牛磺酸本身的生物活性。4.1牛磺酸鎂配合物?；撬峤饘倥浜衔锏膽醚芯恳话阃ㄟ^動物模擬實驗,來驗證其生物功效和研究其機理。?；撬徭V在一定程度上具有抗心律失常,抗高血壓作用,以及保護血管內皮和改善血流變的作用[41～43]。近幾年里,天津醫(yī)科大學將合成的?；撬徭V應用于動物模型實驗中,結果表明抗心律失常作用強于?；撬崤c鎂單獨使用和聯(lián)合使用,并且推測了?；撬徭V對心律失常可能的藥理學機制,提示該配合物可能具有廣譜抗心律失常的特點。McCarty研究了牛磺酸鎂配合物作為一種營養(yǎng)品具有保護血管、抗驚厥、抗偏頭痛的作用[44～46]。?；撬徭V配合物的基本藥理學原理,是通過鎂和牛磺酸相互保護血管的作用來實現(xiàn)的,?；撬徭V配合物是具有相當大的潛能的一種保護血管的營養(yǎng)補充品,可以作為取代硫酸鎂的一種注射用藥物來治療急性心肌梗塞和防止驚厥,還可以減少大量使用后所產(chǎn)生糖尿病并發(fā)癥的危險。同時還研究了?；撬徭V對驚厥的預防和治療特性。孕婦可以用它作為補充品來防止臨產(chǎn)期胎兒昏厥,減少大腦麻痹的危險。牛磺酸鈣是一種很有潛力的補充鈣營養(yǎng)品和抗高血壓的藥物,對人體血管、腦神經(jīng)、肌肉運動、免疫和視覺等系統(tǒng)的生物學功能有重要的調節(jié)作用。具有良好的油乳化性能,并且提高了鈣離子的吸收率和利用率。由于鈣的調節(jié),能保持中性和弱堿性,所以服用后不會產(chǎn)生胃酸。?；撬徜\配合物可作為一種新型的治療藥物,治療肝炎、脂肪肝。還可以作為食品添加劑及金屬元素補充劑,防止營養(yǎng)不良。?；撬徜\與牛磺酸相比較具有更強的抗肝炎活性,增強肝功能和很好的抗?jié)冃院偷投拘?。張永春等利用牛磺酸鋅對50例肝炎病人進行正常給藥臨床研究,發(fā)現(xiàn)該化合物對急慢性肝炎、脂肪肝、肝硬化都有較好的療效。?；撬徜\在抗缺氧方面也有明顯作用。1992年,日本合成了[雙?；撬帷るp牛磺酸堿金屬]合鋅(如結構式1,式中M為堿金屬),此化合物增強了?；撬岬目垢窝谆钚?肝功能活性和抗?jié)兓钚浴Ｃ绹鴮＠麍蟮??；撬岷箱\(結構式2)與[雙牛磺酸·雙?；撬釅A金屬]合鋅相比,前者鋅含量高,且具有更強的抗肝炎活性,增強肝功能活性和抗?jié)兓钚浴Ｅc?；撬帷⒐入赘孰南啾容^,?；撬徜\增強了肝的解毒能力,有顯著的抑菌活性,且安全性良好。4.2配合物的抑菌活性