肺癌的靶向治療

1肺癌的靶向治療整理ppt2分子靶向治療是21世紀(jì)肺癌治療最具希望的治療策略,與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物不同,分子靶向治療可以特異性地作用于腫瘤細(xì)胞的某些特定位點(diǎn),高度選擇性的殺死腫瘤細(xì)胞而不殺傷或僅很少損傷正常細(xì)胞。靶向治療藥物最大的特點(diǎn)是安全性和耐受性極好，毒副作用輕微，臨床應(yīng)用具有非常大的優(yōu)勢(shì)。整理ppt3在腫瘤發(fā)生過(guò)程中常有多個(gè)控制細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的信號(hào)通路的基因突變，使細(xì)胞無(wú)限制的生長(zhǎng),如:我們熟悉的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）在相當(dāng)一部分的人類腫瘤細(xì)胞存在高表達(dá)，且其所介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。腫瘤生長(zhǎng)的另一個(gè)重要環(huán)節(jié)是新生血管的生成。腫瘤會(huì)刺激血管內(nèi)皮在腫瘤組織中增殖，為其生長(zhǎng)提供所必需的營(yíng)養(yǎng)。選擇關(guān)鍵突變基因或新生血管生成過(guò)程中重要步驟作為靶點(diǎn)來(lái)治療腫瘤，這就是現(xiàn)在的腫瘤治療新方法-——靶向治療。整理ppt4靶向治療的常見(jiàn)種類小分子表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，如吉非替尼(Gefitinib，Iressa,易瑞沙)；埃羅替尼（Erlotinib,Tarceva）；抗EGFR的單抗，如西妥昔單抗（Cetuximab,Erbitux）；抗HER-2的單抗，如赫賽?。═rastuzumab,Herceptin）；Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑，如伊馬替尼（Imatinib）；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑，如Bevacizumab(Avastin)；整理ppt5國(guó)內(nèi)的肺癌靶向治療主要應(yīng)用的三類藥物：酪氨酸激酶抑制劑、血管生成抑制劑和多靶點(diǎn)藥物整理ppt6酪氨酸激酶抑制劑人類表皮生長(zhǎng)因子受體家族由四個(gè)受體成員構(gòu)成:

HER1

(亦稱c2erbB1,

EGFR

)、HER2

(亦稱c2erbB2,

neu)、HER3

(c2erbB3)

及HER4

(c2erbB4)。表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR，cerbB1)是E

rbB家族成員之一。整理ppt7人NSCLC中EGFR的陽(yáng)性率為60%

-86%。其中鱗狀細(xì)胞癌陽(yáng)性率為86%，腺癌為65%，大細(xì)胞癌為60%。而小細(xì)胞肺癌罕見(jiàn)EGFR

表達(dá)。整理ppt8在非小細(xì)胞肺癌中，很多病人都存在著表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)高表達(dá)，并且腫瘤的生長(zhǎng)依賴著EGFR信號(hào)傳導(dǎo)通路。酪氨酸激酶抑制劑：易瑞沙（吉非替尼）和特羅凱（厄洛替尼），能抑制表皮生長(zhǎng)因子受體EGFR胞內(nèi)區(qū)酪氨酸激酶的磷酸化，阻斷EGFR信號(hào)通路，從而達(dá)到控制腫瘤的目的。整理ppt9研究表明，在我國(guó)非小細(xì)胞肺癌患者中，有特定的人群，包括女性、腺癌、不吸煙的患者，對(duì)易瑞沙和特羅凱治療的有效率高。而且耐受性較好，副反應(yīng)小，大部分是可以耐受的皮疹和腹瀉。吉非替尼對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移有一定治療價(jià)值。吉非替尼治療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是痤瘡樣皮疹和腹瀉，最嚴(yán)重的是間質(zhì)性肺炎（ILD），其發(fā)生率為3%-5%，ILD很危險(xiǎn)，一旦發(fā)生應(yīng)立即停藥并給予相應(yīng)的治療。整理ppt10什么情況下選擇吉非替尼和厄洛替尼治療呢？

（1）目前國(guó)內(nèi)肺癌治療的標(biāo)準(zhǔn)二、三線治療方案：

目前認(rèn)為，在初次化療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，可以選擇二線化療方案進(jìn)行化療，傳統(tǒng)的化療藥有效率與易瑞沙和特羅凱相似。但對(duì)PS評(píng)分（一般狀況較差）尤其和并一些并發(fā)疾病的患者，不能耐受化療的病人就要選擇易瑞沙和特羅凱，對(duì)病人的生活質(zhì)量及生存期會(huì)更獲益。

（2）EGFR抑制劑在一線治療治療中的策略:美國(guó)NCCN非小細(xì)胞肺癌治療指南中明示：在一線治療中對(duì)EGFR基因突變或擴(kuò)增檢測(cè)陽(yáng)性的病人易瑞沙和特羅凱可以聯(lián)合或不聯(lián)合化療。還有研究顯示一線治療病人生存獲益比二、三線更具有優(yōu)勢(shì)，所以目前一些醫(yī)院的研究者嘗試一線的多中心合作，力圖尋找使病人的生存最大化的給藥方式。

（3）另外的策略——為病人爭(zhēng)取更多的治療時(shí)機(jī)

臨床上我們經(jīng)常遇到體質(zhì)較差年紀(jì)較大的晚期非小細(xì)胞肺癌的患者不能耐受化療，我們采用副作用小的易瑞沙和特羅凱治療，為病人爭(zhēng)取時(shí)間，希望有機(jī)會(huì)得到下一次治療的機(jī)會(huì)。臨床經(jīng)驗(yàn)證明很多病重的肺癌患者經(jīng)過(guò)治療后癥狀改善明顯，腫瘤得到控制，從死亡線上被拉了回來(lái)，生存期得到了延長(zhǎng)，又有機(jī)會(huì)參加二線化療及三線化療，有的很晚期肺癌患者生存期能到一年，兩年，甚至三年。整理ppt114）對(duì)酪氨酸激酶抑制劑敏感與不敏感人群的預(yù)測(cè)——基因的檢測(cè)（EGFR

突變、EGFR

基因的拷貝數(shù)、K-RAS突變）

研究人員發(fā)現(xiàn)不吸煙與吸煙的肺癌病人可能攜帶兩種遺傳突變中的一種。一類是有關(guān)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變，主要發(fā)生在腺癌、不吸煙，而且女性患者攜帶這種突變的可能性比男性高。這些突變能夠增加病人對(duì)易瑞沙和特羅凱治療的高度敏感性。這也說(shuō)明了為什么亞裔人群對(duì)易瑞沙和特羅凱對(duì)治療的有效性高于白種人的主要原因之一是亞裔人種的EGFR突變率高于白種人。10-15％的肺癌中發(fā)現(xiàn)了EGFR信號(hào)通路中的一種基因KRAS的突變，但是在有EGFR突變的患者中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這種基因的突變，多見(jiàn)于男性、白種人和吸煙的病人。所以對(duì)吸煙與不吸煙人群的癌癥形成途徑可能不同。但所有的情況都不是100%的，曾有一例男性、吸煙的肺鱗腺癌患者，經(jīng)檢測(cè)存在EGFR基因突變，經(jīng)過(guò)厄羅替尼治療有效。另外由于作用機(jī)制與劑量的不完全相同，在臨床應(yīng)用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)：厄羅替尼對(duì)男性、吸煙的EGFR突變的人群仍具有較高的有效率。整理ppt12分子生物學(xué)檢測(cè)EGFR基因突變或擴(kuò)增的患者，對(duì)易瑞沙和特羅凱的治療更有效，能達(dá)到70～80%。另外的有用的檢測(cè)指標(biāo)是K-Ras基因突變，與EGFR突變不存在于同一個(gè)體中。如果存在K-Ras突變，則不要應(yīng)用吉非替尼或厄洛替尼，這樣的治療是無(wú)效的，而且有可能降低病人的生存時(shí)間。整理ppt13血管生成抑制劑的選擇當(dāng)腫瘤生長(zhǎng)至1～2mm大小后，其繼續(xù)長(zhǎng)大必須依賴于新生血管的生成，而血管生成是一個(gè)多步驟的復(fù)雜過(guò)程，并由多種血管生成因子和血管生成抑制因子共同調(diào)控所決定的。那么VEGF

在腫瘤的血管生成上起著關(guān)鍵的作用。以血管表皮生長(zhǎng)因子作為治療靶點(diǎn)，提供了惡性腫瘤治療又一個(gè)新策略。整理ppt14血管生成抑制劑的選擇1、恩度（rh-Endostatin）----重組人血管內(nèi)皮抑制素2、貝伐單抗（Avastin）整理ppt15恩度

我國(guó)自行開(kāi)發(fā)的重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度，YH-16）的作用機(jī)理是通過(guò)抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移來(lái)達(dá)到抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷了腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，從而達(dá)到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移的目的。在對(duì)IIIb期或IV期的非小細(xì)胞肺癌患者上市前的研究顯示具有一線治療與化療合用與對(duì)照組相比具有較高的有效率與生存期，目前成為中國(guó)版的NCCN

指南中作為一線化療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但還需更多的研究探索正確的給藥方式、給藥方法及給藥時(shí)機(jī)。

根據(jù)以往的治療參加II

\\III

期臨床試驗(yàn)與IV臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，總體副作用小，但對(duì)有嚴(yán)重心臟病病史或頑固性高血壓的患者要慎用，在治療期間，應(yīng)定期進(jìn)行心電圖檢查。整理ppt16貝伐單抗這是2004年獲FDA批準(zhǔn)，世界上首次上市的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑。在腫瘤新生血管發(fā)生中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)起到了關(guān)鍵的作用。隨著科學(xué)的發(fā)展，科學(xué)家們找到了藥物，直接作用于腫瘤發(fā)生中關(guān)鍵的突變基因或血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子這樣的血管生成關(guān)鍵因子，將它們作為“靶點(diǎn)”，進(jìn)行治療。藥物直接作用于“靶點(diǎn)”，能抑制產(chǎn)生突變的基因，切斷整個(gè)信號(hào)通路，或者抑制腫瘤新生血管，切斷其營(yíng)養(yǎng)供應(yīng),”餓死腫瘤”，使腫瘤的生長(zhǎng)所需要的營(yíng)養(yǎng)得不到供應(yīng)，達(dá)到治療目的。整理ppt17貝伐單抗主要的適用人群

：無(wú)咯血、無(wú)正在進(jìn)行中的抗凝治療具有出血傾向、無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的晚期非鱗癌患者，除鱗癌及咯血患者外，均可應(yīng)用。對(duì)沒(méi)有愈合的傷口的病人需等傷口愈合后再做治療。對(duì)有胃潰瘍、高血壓、腎功能不全的病人應(yīng)慎用并監(jiān)測(cè)相關(guān)的情況。每2~3周應(yīng)監(jiān)測(cè)其血壓。整理ppt18目前針對(duì)肺癌EGFR突變的靶向治療效果很好，但對(duì)于很多尚未發(fā)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)基因突變或雖有基因突變卻沒(méi)有相應(yīng)治療藥物的患者，療效仍亟需改善。整理ppt19多靶點(diǎn)藥物范德他尼（Zactima,ZD6474）：是一種多靶點(diǎn)藥物，同時(shí)作用于三個(gè)靶點(diǎn)：EG