第三章 黃酮香豆素

第三章黃酮香豆素第1頁(yè)，課件共48頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)黃酮一、基本母核以前，黃酮類(lèi)化合物（Flavonoids）主要是指基本母核為2-苯基色原酮類(lèi)化合物（2-phenylchromone）1，現(xiàn)在則是泛指兩個(gè)具有酚羥基的苯環(huán)（A與B環(huán)）通過(guò)中間三個(gè)碳原子連接而成的一系列化合物2。第2頁(yè)，課件共48頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月二、分類(lèi)第3頁(yè)，課件共48頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月三、代表性的黃銅類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)第4頁(yè)，課件共48頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第5頁(yè)，課件共48頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月四、生物學(xué)活性

1、對(duì)心血管系統(tǒng)的作用，如蘆丁、橙皮苷、葛根素等，能降低血管脆性及異常的通透性,可用作防治高血壓及動(dòng)脈硬化的輔助治療劑。2、抗肝臟毒性作用，如水飛薊中的水飛薊素、異水飛薊素等有效部位群，在臨床上治療各種肝病及多種中毒性肝損傷。另外（+）-兒茶素（商品名，catergen）近年在歐洲也用作抗肝臟毒性藥物。3抗炎作用，如蘆丁及其衍生物羥乙基蘆?。╤ydroxyethylrutin）、黃杉素、橙皮苷-甲基查爾酮（HMC）等對(duì)角叉菜膠、5-HT及PGE誘發(fā)的大鼠足腫脹、甲醛引起的關(guān)節(jié)炎及棉球肉牙腫等均有明顯抑制作用，百蕊草素用于治療牙周炎、咽喉炎等。4、抗菌、抗病毒作用，如木犀草素（luteolin）、黃芩苷、黃芩素等均有一定的抗菌作用，而槲皮素、桑色素（morin）、黃杉素、山奈酚（kaempferol）等具有抗病毒作用。5、抗癌，金雀異黃酮、黃芩苷、黃芩素、槲皮素等，都具有很好的抗癌活性。6、雌性激素樣作用，大豆素等異黃酮類(lèi)均有雌性激素樣作用，這可能是由于它們與己烯雌酚結(jié)構(gòu)相似的緣故。第6頁(yè)，課件共48頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月五、合成通法

第7頁(yè)，課件共48頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月六、黃酮及黃酮醇的合成1．Baker-Venkataraman方法第8頁(yè)，課件共48頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第9頁(yè)，課件共48頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Anthoni等用該法合成了天然抗菌活性成分5-羥基-7,2’,4’5’-四甲氧基黃酮

第10頁(yè)，課件共48頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月該法與Baker-Venkataraman法類(lèi)似，苯乙酮衍生物與苯甲酸衍生物在三甲基胺或吡啶催化下加熱，也可得同樣產(chǎn)物，且收率較高。2、Allan-Robinson法第11頁(yè)，課件共48頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Farkas等用此法成功地合成了洋地黃黃酮。用2-羥基-3,4,5,6,

-五甲氧基苯乙酮與4,5-二甲氧基-3-芐氧基苯甲酸酐加熱縮合而生成3,5,6,7,8,4’,5’-七甲氧基-3’-芐氧基黃酮，脫芐基和部分脫甲基后得洋地黃黃酮第12頁(yè)，課件共48頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月3、Algar-Flynn-Oyamada(AFO)法2’-羥基查爾酮用堿性過(guò)氧化氫氧化一步可得到相應(yīng)的黃酮醇。其反應(yīng)機(jī)理是經(jīng)過(guò)查爾酮環(huán)氧化物生成二氫黃酮醇，再氧化成黃酮醇。。該方法的副反應(yīng)是親核取代形成的噢哢類(lèi)化合物第13頁(yè)，課件共48頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月七、雙黃酮的合成

1、雙黃酮的一般合成Baker-Venkataraman法也可用于雙黃酮類(lèi)化合物的合成。只要將A環(huán)片段苯乙酮衍生物制備成聯(lián)苯乙酮衍生物，然后采用Baker-Venkataraman法進(jìn)行酯化、重排、縮合，即可得到雙黃酮類(lèi)化合物。第14頁(yè)，課件共48頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第15頁(yè)，課件共48頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月另外還可以先合成黃酮單體，再通過(guò)適當(dāng)?shù)姆椒ㄟB接成雙黃酮。Zhao等通過(guò)查爾酮碘代、環(huán)合得8-碘代黃酮，在經(jīng)Ullmann反應(yīng)，合成了幾個(gè)雙黃酮衍生物。

第16頁(yè)，課件共48頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

2．雙黃酮的不對(duì)稱(chēng)合成

Lin等首次報(bào)道了（R）和（S）-雙黃酮的對(duì)映體選擇性合成。1,4-二-O-芐基-D-丁四醇作為手性子，與2-碘代-3,5-二甲氧基苯酚經(jīng)Mitsunobu反應(yīng)，得2R,3R-四醚化合物，反應(yīng)中構(gòu)型從S型轉(zhuǎn)變成R型。第17頁(yè)，課件共48頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Mitsunobu反應(yīng)第18頁(yè)，課件共48頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第19頁(yè)，課件共48頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月八異黃酮的合成

1、苯基芐基酮途徑以取代的酚與取代苯乙酸或苯乙腈為起始原料，經(jīng)Friedel-Crafts反應(yīng)或Hoesch反應(yīng)生成脫氧安息香，再經(jīng)環(huán)合得異黃酮類(lèi)化合物。第20頁(yè)，課件共48頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月以Friedel-Crafts反應(yīng)進(jìn)行?；瘯r(shí)，如果A環(huán)為多羥基，由于較強(qiáng)的親核性和還原性，反應(yīng)條件必須溫和，當(dāng)B環(huán)為推電子取代時(shí)，往往得不到相應(yīng)得產(chǎn)物。而Hoesch反應(yīng)作為多元酚及其醚的溫和酰化方法，較適合于2,4,6-三羥基脫氧安息香的合成。例1：料木素（Genistin）的合成

第21頁(yè)，課件共48頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月例2．芒柄花素(formononetin)的合成

第22頁(yè)，課件共48頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月例3：異普黃酮的合成

第23頁(yè)，課件共48頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2、查爾酮途徑

途徑a）由查爾酮氧化成環(huán)氧化物，再經(jīng)三氟化硼催化重排得異黃酮衍生物，此法收率較低，目前很少使用。途徑b）直接用三硝酸鉈在甲醇或原甲酸三甲酯（TMOF）中氧化轉(zhuǎn)位，雙鍵末端碳氧化成醛，在甲醇中成縮醛，環(huán)和得異黃酮，是目前合成異黃酮常采用得方法。第24頁(yè)，課件共48頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月例：5,6,7-三羥基異黃酮及5.6-二羥基-7-甲氧基異黃酮的合成

第25頁(yè)，課件共48頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月九、二氫黃酮的合成二氫黃酮的合成一般通過(guò)查爾酮路線。存在2’-羥基查爾酮在1-2%的酸或堿中室溫放置過(guò)夜，則閉環(huán)生成相應(yīng)的二氫黃銅類(lèi)化合物。若在2’,6’位同時(shí)具有羥基，可加速環(huán)合過(guò)程，相反，查爾酮有3’位取代基或有4-羥基可抑制其閉環(huán)反應(yīng)。第26頁(yè)，課件共48頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月十、二氫黃酮醇的合成Geissman等報(bào)道2’-羥基6’-甲氧基查爾酮在此條件下反應(yīng)生成噢哢類(lèi)化合物1，Onda等報(bào)道，4,6’-氧取代的2’-羥基查爾酮進(jìn)行環(huán)氧化反應(yīng)，得到復(fù)雜的反應(yīng)結(jié)果。查爾酮的環(huán)氧化不適合于制備某些位置取代的多羥基2,3-反式-二氫黃酮醇。2’-羥基查爾酮氧化法第27頁(yè)，課件共48頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Onda等報(bào)道的改進(jìn)方法：采取分步反應(yīng)合成多取代的二氫黃酮醇及其衍生物，即將反應(yīng)中間體查爾酮環(huán)氧化物分離，這樣，必須將2’-羥基保護(hù)，最合適的保護(hù)基是甲氧甲基，該保護(hù)基在堿性下進(jìn)行環(huán)氧化時(shí)穩(wěn)定，得到穩(wěn)定的查爾酮環(huán)氧化物，而在酸性條件下，很容易脫去，發(fā)生環(huán)合，生成二氫黃酮醇。

第28頁(yè)，課件共48頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月采用Onda方法合成二氫黃酮時(shí)，除得到正常產(chǎn)物（A）外，根據(jù)環(huán)上取代基的不同，還得到不同比例的開(kāi)環(huán)化合物（B）和（C），其反應(yīng)機(jī)理可能是經(jīng)過(guò)兩條不同的途徑（path-aandpath-b）。第29頁(yè)，課件共48頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月不對(duì)稱(chēng)合成方法已知的天然二氫黃酮醇2,3位的絕對(duì)構(gòu)型為2R3R(trans)，少數(shù)為2S3S型。在相轉(zhuǎn)移條件下，以過(guò)氧化特丁醇為氧化劑，以氯化芐基喹尼?。?-benzylquinidiniumchloride,BQdC）和氯化芐基喹寧(1-benzylquininiumchloride,BQC)為不對(duì)稱(chēng)試劑，合成查爾酮的環(huán)氧化物.第30頁(yè)，課件共48頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月十一、黃烷醇的合成1、黃烷3,4-二醇的合成

(各種光學(xué)異構(gòu)體)leucopelargonidin（白天竺葵苷元）、leucocyanidin（白矢車(chē)菊苷元）、leucodelphinidins（白飛燕草苷元）

第31頁(yè)，課件共48頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2、黃烷-3-醇的合成

第32頁(yè)，課件共48頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2,3-順式異構(gòu)體形成的機(jī)理第33頁(yè)，課件共48頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月十二、水飛薊素第34頁(yè)，課件共48頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1、水飛薊賓的合成（1）氧化偶合法：第35頁(yè)，課件共48頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第36頁(yè)，課件共48頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（2）查爾酮途徑（Tanaka法）第37頁(yè)，課件共48頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2、水飛薊亭的合成：

第38頁(yè)，課件共48頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第39頁(yè)，課件共48頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月3、水飛薊寧的合成（Shizari）第40頁(yè)，課件共48頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第41頁(yè)，課件共48頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)香豆素鄰羥基苯丙烯酸內(nèi)酯，根據(jù)取代基及連接方式的不同一般分為：簡(jiǎn)單香豆素、呋喃香豆素（抗癌、抗菌、光敏劑，治療皮膚病吡喃香豆素（抗缺氧，衍生物具有抗HIV活性）補(bǔ)骨脂素（psoralen）白花前胡丙素A（PraeruptorinA）

第42頁(yè)，課件共48頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1、Pechmann法(苯酚與beta-酮酸酯縮合）一、合成通法第43頁(yè)，課件共48頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2、Perkin法3、Kneovenagel法第44頁(yè)，課件共48頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月4、Ponndorf反應(yīng)5、Houben-Hoesch反應(yīng)第45頁(yè)，課件共48頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月6、Wittig反應(yīng)第46頁(yè)，課件共48