新型抗真菌藥簡介

新型抗真菌藥簡介當前真菌感染治療面臨很多挑戰(zhàn)，侵襲性真菌感染死亡率居高不下、抗真菌藥物的耐藥性逐漸上升、多重耐藥和高致死率的“超級真菌”的出現(xiàn)、抗真菌治療療程長、可選用的聯(lián)合治療方案有限以及抗真菌藥物的安全性及藥物相互作用問題等等。再加上抗真菌藥物的可及性相對較差，新型抗真菌藥物具有巨大市場需求?？拐婢幬锝┠陙碛休^好的發(fā)展，全球范圍內(nèi)新作用機制及新型抗真菌藥物不斷出現(xiàn)。王明貴教授談到，在中國，近年上市或即將上市的抗真菌藥物也相對較多。近年中國上市的抗真菌新藥原研泊沙康唑在2022年之前的適應證為預防真菌感染，其混懸液、片劑和注射劑分別于2013、2018和2021年上市。2022年3月原研泊沙康唑的片劑及注射劑被批準用于治療侵襲性曲霉菌病。國產(chǎn)泊沙康唑于2021年4月上市了片劑和注射劑，用于預防曲霉及念珠菌感染。原研艾沙康唑膠囊于2021年12月被批準上市，用于治療侵襲性曲霉病、毛霉病。注射用艾沙康唑也于2022年6月獲批上市。除了艾沙康唑，毛霉病也可選擇兩性霉素B類進行藥物治療。兩性霉素B去氧膽酸鹽不良反應較大，兩性霉素B含脂制劑可使與輸注相關(guān)的不良反應和腎毒性明顯減少。國產(chǎn)兩性霉素B膽固醇硫酸酯復合物（ABCD）于2021年3月正式上市，用于治療各類真菌病，同年該藥進入醫(yī)保國談品種。除此之外，原研脂質(zhì)體兩性霉素B（L-AMB）目前也處于審批當中。正在進行或即將開展m期臨床試驗的抗真菌新藥目前也有一些其他藥物在中國正在進行或者即將進入田期臨床試驗中。Rezafungin屬于棘白菌素類藥物，在國內(nèi)的臨床試驗已經(jīng)開展一段時間。Ibrexafungerp（艾瑞芬凈，IBX）作為首個全新三萜類結(jié)構(gòu)的糖原合成酶抑制劑，其雖然為棘白菌素的衍生物，但IBX也可視為新作用機制的第四代抗真菌類藥物。IBX治療念珠菌陰道炎療效好，復發(fā)率低。Fosmanogepix是一種新作用機制的抗真菌藥物，對于曲霉病和毛霉病都可起到治療效果，未來也將在中國開展臨床試驗。這三類藥物的III期臨床試驗都是國際多中心的，適應證均為包括念珠菌血癥的侵襲性念珠菌病，這對于臨床試驗的開展具有一定挑戰(zhàn)性。新型抗真菌藥物的抗菌譜匯總針對研發(fā)中的作用于新型靶點的抗真菌藥物，王明貴教授主要介紹了兩種已經(jīng)進入111期臨床的抗真菌藥物。除了前文所述的GPI錨定蛋白抑制劑Fosmanogepix，還有二氫乳清酸脫氫酶抑制劑Olorofim（詳見下文）。作用于傳統(tǒng)靶點的抗真菌藥物也有新藥上市，例如毗咯類藥物增加了新劑型的艾沙康唑和泊沙康唑，棘白菌素類藥物有延長半衰期和口服制劑的新藥研發(fā)出來，多烯類藥物目前也有口服制劑的研發(fā)。三唑類的新型抗真菌藥物的抗菌譜具有一定的相似性，但VT-1161對罕見真菌如根霉菌、毛薛菌和粗球孢子菌等均具有抗菌活性。棘白菌素類新型抗真菌藥物rezafungin的抗菌活性主要集中于念珠菌，但IBX對曲霉及一些少見真菌也有抗菌作用。DHOOH酶抑制劑對念珠菌類無效，對曲霉、鐮刀菌等少見真菌的抗菌活性較強。伴隨著新型抗真菌藥物的產(chǎn)生和抗真菌新藥多種給藥方式的問世，對于日后治愈各類真菌感染帶來了希望。一、新一代棘白菌素：Rezafungin（CD101）第一代棘白菌素存在口服吸收差和化學結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定、遇熱遇水容易降解等問題。以Rezafungin為代表的新一代棘白菌素類抗真菌藥具有極其出色的穩(wěn)定性，每周給藥一次。相關(guān)研究顯示，在抗菌譜方面，Rezafungin對常見念珠菌、曲霉的體外抗菌活性與其他棘白菌素類相仿，對耳念珠菌的體外抗菌活性略優(yōu)于卡泊芬凈和米卡芬凈。此外，在治療劑量下，Rezafungin的藥物峰濃度（Cmax）高于阿尼芬凈、卡泊芬凈及米卡芬凈2.6-4倍。因此該藥對于治療FKS突變念珠菌更有優(yōu)勢。Rezafungin（CD101）的臨床前研究和I期臨床研究結(jié)果顯示，該藥具有以下特點：①穩(wěn)定性好，蛋白結(jié)合率高；②高組織滲透性，組織（肝、腎、肺）濃度高于血漿濃度4倍；③低血漿清除率；④半衰期長，主要經(jīng)膽道排泄，極少經(jīng)腎臟排泄?？擅恐芤淮谓o藥；⑤安全性好，患者耐受度高；⑥與CYP450酶的相互作用減少，與其他藥物相互作用小。Rezafungin的隨機、雙盲、多中心的11期臨床研究結(jié)果顯示，與卡泊芬凈相比，Rezafungin治療念珠菌血癥/侵襲性念珠菌病安全有效，且Rezafungin清除病原體時間（即血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰平均時間）顯著短于卡泊芬凈。當前Rezafungin的III期臨床研究正在進行中，主要比較Rezafungin與卡泊芬凈在治療念珠菌血癥和侵襲性念珠菌病的非劣效性和在血液惡性腫瘤患者中Rezafungin對念珠菌、曲霉和耶氏肺孢子菌感染的預防作用。二、 新型棘白菌素類：Ibrexafungerp(IBX,SCY-078/MK-3118)Ibrexafungerp是首個全新作用機制的第四代抗真菌類藥物，目前即將在國內(nèi)開展相關(guān)臨床研究。Ibrexafungerp屬于新型葡聚糖合成酶抑制劑，是天然三萜類化合物恩富馬芬凈(enfumafungin)的半合成衍生物。其結(jié)構(gòu)與棘白菌素有較大差別，可抑制B-1,3-葡萄糖合成酶，干擾細胞壁合成，體外藥敏實驗提示交叉耐藥少。Ibrexafungerp可覆蓋大部分念珠菌、曲霉菌、多變擬青霉菌以及少見的雙相型真菌(如組織孢漿菌)，對唑類及棘白菌素耐藥的念珠菌有效，對耳念珠菌有效，對耶氏肺孢子菌感染可能有效(動物模型)，但對毛霉及鐮刀菌效果不佳.Ibrexafungerp對各類念珠菌體外抗菌活性與卡泊芬凈相仿，對曲霉體外抗菌活性略弱于棘白菌素.Ibrexafungerp口服與靜脈給藥均可。該藥表觀分布容積高，組織分布廣，但無法穿透血腦屏障；口服制劑生物利用度高。作為濃度依賴型藥物，該藥口服制劑建議一天一次給藥。有研究認為其對CYP450作用弱，藥物相互作用較少。2021年FDA批準該藥上市，其適應證為外陰陰道炎。相關(guān)II期臨床研究已證實，Ibrexafungerp治療外陰陰道炎臨床治愈率高，復發(fā)率低。目前進行的III期多中心臨床研究是關(guān)于耳念珠菌感染治療和侵襲性念珠菌病治療。三、 新型兩性霉素B(Coch-AmB，MAT2203)兩性霉素B作用于麥角固醇，可破壞真菌細胞膜。兩性霉素B抗菌譜廣，對曲霉和毛霉都有抗菌活性，但不良反應大，需緩慢靜脈滴注。新型兩性霉素B通過將藥物包裹在固體磷脂雙層載體中，可以防止兩性霉素B被消化道分解。新型兩性霉素B對念珠菌和曲霉有抗菌活性，對毛霉和雙相真菌以及其他少見真菌暫缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)。新型兩性霉素B組織分布廣泛，對中樞系統(tǒng)真菌感染有效，且肝脾組織濃度高，靶向性高。目前，Coch-AmB正處于II期臨床研究階段，評估白血病患者使用Coch-AmB作為預防真菌感染用藥的安全性和有效性以及Coch-AmB治療隱球菌感染的安全性和有效性。目前尚未觀察到嚴重不良反應。四、 作用于新靶點的抗真菌藥物Olorofim(F901318)Olorofim是一種作用于新靶點的抗真菌藥物，該藥物選擇性靶向真菌二氫乳酸脫氫酶，從而影響真菌嘧啶的合成，但又不影響宿主嘧啶的合成°Olorofim對絲狀及雙相型真菌（曲霉、組織胞漿菌等）及泛耐藥的賽多孢子菌、帚霉菌等均有作用。其中，該藥對曲霉覆蓋范圍廣，對唑類耐藥（CYP51A突變）的曲霉菌及對其他臨床棘手的曲霉菌（構(gòu)巢曲霉菌、塔濱曲霉）亦有作用。但該藥對念珠菌和毛霉菌無效。Olorofim具有以下特點：①有口服和靜脈兩種劑型；②組織分布廣，但腦組織濃度低；③時間依賴型藥物；④通過肝酶CYP450清除，可能易發(fā)生藥物相互作用；⑤此外該藥還參與腸肝循環(huán)。目前，Olorofim處于II期臨床研究中，在缺乏合適替代治療方案的侵襲性真菌病患者中（如對唑類耐藥的曲霉、賽多孢子菌及其他罕見菌感染），評估其有效性。GPI錨定蛋白抑制劑:Fosmanogepix（APXOO1）通過抑制肌醇乙酰轉(zhuǎn)移酶抑制Gwtl（一種GPI錨蛋白）的合成，導致真菌細胞壁的破壞和免疫細胞對念珠菌的識別增加。該藥的優(yōu)勢有：①抗菌譜廣；②毒性低（真菌特異性強）；③口服和靜脈劑型；④聯(lián)合用藥有協(xié)調(diào)作用。該藥對念珠菌屬（除克柔念珠菌）、曲霉屬、毛霉、鐮刀菌等霉菌均有一定效果。目前該藥處于II期臨床研究，探究其在非中性粒細胞減少的念珠菌血癥患者中的療效和安全性研究（結(jié)果未公開）。五、傳統(tǒng)抗真菌藥物的新劑型為促進泊沙康唑口服混懸液的吸收，該藥需要盡量