肝衰竭的臨床治療

肝衰竭的臨床治療

肝衰竭是由多種因素引起的嚴重肝損害。它是肝功能的嚴重障礙和代際破壞，如凝血機制障礙、黃疸、肝性腦病（h）和腹部出血。其預后常與病因、發(fā)病年齡、病程、治療時間及治療應(yīng)答等多種因素有關(guān)。目前,肝衰竭的處理仍是世界性難題。近年對肝衰竭的有關(guān)研究不斷深入,已獲得長足進展。然而,肝衰竭臨床處理問題眾多,國內(nèi)外意見尚不一致,影響了診療水平的提高。目前國內(nèi)外肝病會議均將肝衰竭列為重要討論議題。同時,考慮到肝衰竭研究進展主要反映在其臨床處理的眾多熱點領(lǐng)域,筆者對此進行簡要介紹。1并發(fā)癥的治療目前,嚴重感染的抗菌治療仍是一個大的挑戰(zhàn)。早期合理使用抗生素是減少嚴重膿毒癥和膿毒癥休克發(fā)生的關(guān)鍵,即使延遲6h使用抗生素也會增加病死率。根據(jù)2008嚴重膿毒癥和膿毒癥休克管理指南,抗生素治療的適宜時間為7~10d。關(guān)于抗生素導致的血小板減少癥,是立即停止正在使用的有效抗生素還是按照指南的推薦繼續(xù)使用抗生素7~10d是有爭議的。Yang等通過觀察提出如果在治療嚴重膿毒癥和膿毒癥休克時出現(xiàn)藥物致血小板減少癥,應(yīng)堅持使用原有的有效抗生素7~10d;如果藥物致血小板減少癥在抗生素使用7d后發(fā)生則應(yīng)停止使用。Taccone等認為在首次使用諸如β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類及糖肽類抗生素時,用量應(yīng)大于其標準劑量,但是它們的臨床效益有待進一步驗證。目前,對于嚴重感染是采用升階梯還是降階梯的抗菌治療,也存在爭議。對于重癥感染者,為控制感染,改變了過去選擇抗菌藥物由低向高的策略,首先立即選擇靈敏、高效的單藥開始治療,癥狀控制后,再采取其他的用藥策略,這被稱為降階梯治療。有學者認為重癥感染(包括醫(yī)院獲得性肺炎、社區(qū)獲得性重癥感染和膿毒血癥等)要盡快選擇廣譜抗生素進行早期經(jīng)驗性治療,為了避免抗生素過度應(yīng)用導致細菌耐藥,須根據(jù)細菌培養(yǎng)結(jié)果和感染控制情況及時進行降階梯治療,只有這樣才能降低病死率,并減少耐藥的產(chǎn)生。DeWaele等對113例重癥感染使用美羅培南的資料進行分析,其中37例在確定為革蘭陰性多重耐藥的基礎(chǔ)上使用美羅培南降階梯治療,細菌培養(yǎng)結(jié)果不明確的其余76例采用經(jīng)驗性美羅培南治療,2組病死率分別為7%和21%(P=0.12)。Masterton認為,給予重癥感染者碳青霉烯類抗生素進行降階梯治療是適宜的。Niederman認為,對于與耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillinresistantStaphylococcusaureus,MRSA)有關(guān)的醫(yī)院獲得性肺炎,在細菌培養(yǎng)結(jié)果和一系列臨床觀察可行時,可采用降階梯療法。Ewig認為嚴重膿毒癥和膿毒癥休克,如果與MRSA有關(guān),則應(yīng)采用二聯(lián)或三聯(lián)療法,且必須進行降階梯治療,才能減輕抗生素選擇壓力和組織反應(yīng)毒性,并節(jié)約開支。Ravat等則指出在燒傷患者重癥感染時,應(yīng)聯(lián)合使用抗生素控制感染,而不是采用降階梯治療,這可能與此類患者常常發(fā)生多重感染有關(guān)。2不同的有良反應(yīng)發(fā)生率,可減少肝動脈橋鏈損傷和術(shù)后發(fā)生情況之一目前,對肝硬化性脾功能亢進患者是否須要切脾,尚有很多疑惑。既往認為全脾切除對機體無太大影響,因而對脾外傷及其他脾臟疾病均主張切脾治療。但有文獻報道,肝硬化性脾功能亢進患者脾切除術(shù)后創(chuàng)傷較大,具有較高的手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率和病死率。手術(shù)并發(fā)癥包括:腹腔出血、胃腸道瘺、胰尾損傷、膈下積液感染、呼吸道并發(fā)癥(如胸腔積液、肺不張和肺部感染)、HE、脾切除術(shù)后兇險性感染和血小板相關(guān)并發(fā)癥等。一項臨床研究結(jié)果表明,肝硬化性脾功能亢進脾切除術(shù)后門靜脈血栓形成的發(fā)生率為2%~8%。另外,伴有肝功能重度損害、高齡、體衰和腹水等情況的脾功能亢進患者不適合行脾切除術(shù)。肝硬化性脾功能亢進的脾切除術(shù),通常適用于巨脾、重度脾功能亢進和伴有食道靜脈曲張出血者。Zhu等回顧性分析了部分性脾栓塞術(shù)(partialsplenicembolization,PSE)對不同梗死率肝硬化伴脾功能亢進患者的長期療效,指出為保證降低脾功能亢進的長期療效和減少并發(fā)癥,在PSE中脾梗死率應(yīng)降至50%~70%。有研究指出,對埃及的失代償晚期丙型肝炎肝硬化患者行肝動脈-門靜脈分流術(shù)(arterioportalshunts,APS),減少了反復輸血的需要,APS是治療脾功能亢進有效且長期療效較好的方法。2種栓塞微粒[聚乙烯二醇(polyvinylalcohol,PVA)與明膠海綿]的療效和后續(xù)并發(fā)癥相似。APS能夠降低靜脈曲張的發(fā)生率,但其對門靜脈高壓的作用尚須進一步闡明。Albadry等將HCV相關(guān)代償性肝硬化伴脾功能亢進患者分成PVA組和明膠海綿組,并以非手術(shù)的內(nèi)科治療為對照組。結(jié)果發(fā)現(xiàn),各組存活率無顯著性差異,而PVA組和明膠海綿組WBCs、PLT及血紅蛋白含量均顯著高于對照組。PVA組、明膠海綿組與對照組相比可減少食管靜脈曲張導致出血的概率。當前西方對肝硬化門靜脈高壓癥的治療,提倡盡可能避免脾切除術(shù)。國內(nèi)各大醫(yī)院也明顯傾向于減少或避免行脾切除術(shù),且認為切脾或行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)-門體靜脈分流術(shù)(transjugularintrahepaticportosystemstentshunt,TIPS)治療后,一旦須行原位肝移植(orthotopiclivertransplantion,OLT)則不宜進行手術(shù)。由于傳統(tǒng)的脾切除術(shù)存在較大的局限性和(或)并發(fā)癥,近年出現(xiàn)了一些新的治療手段,如脾臟射頻消融術(shù)和脾栓術(shù),臨床實踐也證明它們具有較好的安全性和有效性,但仍須大樣本、多中心的臨床對照研究?？紤]到國內(nèi)患者脾栓后可見較多不良反應(yīng)如局部疼痛和術(shù)后感染等,筆者曾征求美國著名肝膽外科專家Hasony的意見,他認為通過降低每次脾栓程度,采用多次治療,可避免過強不良反應(yīng)的發(fā)生。關(guān)于肝硬化門靜脈高壓的治療,現(xiàn)認為TIPS是治療失代償性肝硬化慢性門靜脈血栓形成的有效且安全的方法,但其指南仍須更新。Bosch等認為治療門靜脈高壓的關(guān)鍵在于糾正由于肝內(nèi)失調(diào)導致的肝血管阻塞,以及與門靜脈高壓有關(guān)的異常血管再生。目前治療門靜脈高壓建立在糾正門靜脈流入增加的基礎(chǔ)上,作用于門靜脈高壓其他決定因素(纖維化、血管閉塞和網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞功能下降等)的新療法正在積極研究中。脾切除術(shù)的特點為:(1)僅適用于巨脾和重度脾功能亢進者、伴有全血細胞減少及胃與食道靜脈曲張出血者;(2)對全血細胞減少有明顯療效;(3)可減少胃與食道靜脈曲張出血。脾切除術(shù)的缺點為:(1)創(chuàng)傷較大,具有較高的手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率和病死率;(2)脾切除術(shù)后肝硬化性脾功能亢進患者門靜脈血栓形成的發(fā)生率為2%~8%;(3)高齡、體衰、腹水伴有肝功能重度損害等情況的脾功能亢進者不適合行脾切除術(shù);(4)并未降低門靜脈壓力;(5)一旦行脾切除術(shù)或TIPS治療,以后則不宜進行OLT手術(shù)。脾切除術(shù)的替代方法:(1)新的有效治療手段如脾臟射頻消融術(shù);(2)PSE;(3)APS。對慢性肝病患者脾大和血細胞減少的認識體會:(1)目前認為除外其他影響因素,脾大多為門靜脈高壓所致。(2)全血細胞減少多與脾大及脾功能亢進有關(guān);單項血小板減少常與肝細胞炎癥及微循環(huán)障礙有關(guān)。(3)采用活血化瘀、升血小板治療等對癥處理。(4)脾大合并全血細胞減少可行PSE;脾大合并全血細胞減少和上消化道出血復發(fā)可行TIPS。3vnp治療阻血藥血鈉血癥的作用機制低鈉血癥是肝硬化晚期的一種常見并發(fā)癥,其發(fā)病率與病死率呈平行相關(guān)。有證據(jù)表明,低鈉血癥可影響大腦功能,并誘發(fā)HE。低鈉血癥亦是肝移植的一個危險因子,其與移植后并發(fā)癥發(fā)生率升高有關(guān),且可影響移植后短期生存率。該癥在治療上十分棘手,簡單補鈉不僅易致水鈉潴留,也難達到糾正的目的。更重要的是會發(fā)生臨床上常見的因輸入高鈉液體導致的橋腦中央髓鞘溶解癥。低鈉血癥的主要致病機制是因循環(huán)障礙引起的精氨酸血管加壓素(argininevasopressin,AVP)非滲透性分泌過多。已證實AVP在肝硬化伴低鈉血癥發(fā)病中的主要作用有:(1)肝硬化伴腹水時血漿AVP升高與無溶質(zhì)水的排出減少密切相關(guān);AVP越高,無溶質(zhì)水排出越少,在實驗性肝硬化中,AVP分泌增加與水排出量減少相平行;(2)在實驗性肝硬化中,已證實水通道2(即AVP調(diào)節(jié)性水通道,介導水從細胞小管側(cè)至毛細管側(cè)的運輸)運輸能力增強,而先天性AVP缺失的大鼠不會發(fā)生水排出障礙。普坦類(vaptans)藥物為特異性AVPV2受體拮抗劑,可安全用于治療肝硬化低鈉血癥。Vaptans代表了一種新的治療肝硬化血鈉濃度的藥物,主要包括莫扎伐普坦(mozavaptan)、利希普坦(lixivaptan)、考尼伐坦(conivaptan)、沙特普坦(satavaptan)和托伐普坦(tolvaptan)(表1)。Vaptans的作用機制為特異性拮抗AVP與腎小管上的V2受體結(jié)合。使用vaptans可恢復大部分肝硬化伴低鈉血癥者腎臟排出無溶質(zhì)水的能力,糾正血鈉濃度,而中斷用藥與低鈉血癥復發(fā)相關(guān)。短期使用vaptans可顯著提高腎臟排泄無溶質(zhì)水的能力,從而改善低鈉血癥;長期使用有利于持續(xù)改善血鈉濃度。值得注意的是,vaptans具有強大的利尿功能,可在短時間內(nèi)明顯改變細胞外液,所以須在嚴密的臨床監(jiān)護下使用,尤其是在治療的起始階段和增加用藥劑量時。此外,關(guān)于vaptans聯(lián)合其他利尿劑治療肝硬化的資料尚不多,聯(lián)合使用大劑量利尿劑時須謹慎。關(guān)于vaptans的長期療效、安全性以及與其他利尿劑聯(lián)合治療等方面的資料較少,vaptans在肝硬化低鈉血癥中的應(yīng)用尚須進一步深入研究。4高血壓冠心病患者靜脈曲張出血是肝硬化門靜脈高壓的嚴重并發(fā)癥。門靜脈高壓是肝硬化的一種漸進性并發(fā)癥,最初主要是纖維組織和再生結(jié)節(jié)導致的肝臟結(jié)構(gòu)紊亂使血流阻力增加。除了這種結(jié)構(gòu)性血流阻力外,主動性肝內(nèi)血管收縮占肝內(nèi)阻力增加的20%~30%,后者主要是因為內(nèi)源性一氧化氮生成減少。普萘洛爾為非選擇性β受體阻滯劑,可阻斷心臟的β1受體而減少心輸出量,內(nèi)臟循環(huán)血容量相對減少進而降低門靜脈壓;可阻斷內(nèi)臟血管的β2受體,反射性使內(nèi)臟血管α受體活性增加,內(nèi)臟動脈收縮,血流量減少,肝竇內(nèi)壓降低,致門靜脈壓下降;還可降低奇靜脈血流,從而預防曲張靜脈出血。Sharma等報道高血壓及血壓正常的肝硬化患者使用普萘洛爾后,2組心臟指數(shù)(cardiacindex,CI)均明顯下降,但僅高血壓肝硬化組患者平均動脈壓明顯下降,他們認為在高血壓肝硬化患者中使用普萘洛爾是很好的治療策略。Krag等對24例肝硬化進行研究發(fā)現(xiàn),CI值低的患者生存率低于CI值高的患者,ChildPugh評分及終末期肝病模型評分與肝硬化的嚴重程度有關(guān),但不能預測病死率。在這些研究的基礎(chǔ)上,筆者認為改善CI是治療肝硬化過程中的一個重要環(huán)節(jié)。Sersté等認為給予肝硬化患者普萘洛爾會導致不良結(jié)局,β受體阻滯劑是病死率的一個獨立變量。LaMura等對166例肝硬化靜脈注射普萘洛爾后的血管曲張和肝靜脈壓力梯度(hepaticvenouspressuregradient,HVPG)進行觀察,發(fā)現(xiàn)在最初2次預防靜脈曲張出血前,靜脈注射普萘洛爾后急性HVPG值是判定非選擇性β受體阻滯劑療效的有效指標。Drastich等認為,在預防廣泛食管靜脈曲張的首次出血中,內(nèi)鏡下食管靜脈曲張結(jié)扎帶比普萘洛爾更有效、更安全。預防首次靜脈曲張出血的建議為:(1)無靜脈曲張者應(yīng)每2~3年行內(nèi)鏡檢查1次;小靜脈曲張者每1~2年重復胃鏡檢查1;HVPG≥10mmHg(1mmHg=0.133kPa)者應(yīng)縮短間隔時間;(2)中/大靜脈曲張者如無禁忌證應(yīng)用非選擇性β受體阻滯劑進行治療;(3)小靜脈曲張者有紅色標志或進行性肝衰竭(ChildPughC)與中/大靜脈曲張者出血風險相似,應(yīng)考慮預防性治療;(4)中/大靜脈曲張者有β受體阻滯劑禁忌或不能耐受,應(yīng)行內(nèi)鏡套扎(通常為首選療法);(5)如無出血應(yīng)行支持治療(除非肝臟疾病好轉(zhuǎn)及顯著的門脈高壓消失)?？傊?給予肝硬化患者普萘洛爾及其他非選擇性β受體阻滯劑的安全性尚須進一步研究,它們的使用有可能降低患者的生存率。5臨床表現(xiàn)與治療效果GCs在嚴重感染及感染性休克中的治療作用已爭論多年。早在20世紀80年代,就有報道認為,GCs對嚴重感染及感染性休克并無治療作用,甚至可能導致病情惡化。90年代初,又有2項薈萃分析得出類似結(jié)論。其后,GCs在這兩種情況治療中的應(yīng)用明顯減少。然而,隨著對它們發(fā)病機制認識理解的逐漸深入,已有越來越多的基礎(chǔ)和臨床研究發(fā)現(xiàn)GCs對感染性休克的治療有益。Annane等研究發(fā)現(xiàn),小劑量GCs能有效降低感染性休克患者的病死率,也可聯(lián)合其他方案治療全身性感染。2008年歐洲危重癥醫(yī)學會負責的大規(guī)模、多中心試驗CORTICUS研究發(fā)現(xiàn),盡管GCs能較快逆轉(zhuǎn)休克狀態(tài),但GCs治療組與對照組的28d病死率并無顯著差異,而且治療組的感染發(fā)生率顯著高于對照組。這提示GCs治療僅限于液體復蘇和升壓治療無效的感染性休克患者,而不宜作為常規(guī)治療方法。比較而言,CORTICUS研究的平均病死率為31%,而既往研究為42%~61%;該研究中GCs治療的起始時間為確診后72h內(nèi),遠高于Annane等研究的8h內(nèi)。在CORTICUS研究中,明顯減少了升壓藥物的使用,相對性腎上腺功能不全的發(fā)生率也明顯低于其他研究。CORTICUS研究可能存在病例選擇偏倚,從而無法有效辨別GCs的潛在療效。最近,Minneci等通過統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn),GCs的療效除與劑量、療程密切相關(guān)外,還與病情程度呈顯著負相關(guān),即高危患者可從小劑量、長療程的治療中獲益,反之則有害。根據(jù)我國2006年《肝衰竭診療指南》,非病毒感染性肝衰竭,如自身免疫性肝炎和急性乙醇中毒(嚴重酒精性肝病)等均是GCs的適應(yīng)證。其他原因?qū)е碌母嗡ソ?早期若病情發(fā)展迅速且無嚴重感染和出血等并發(fā)癥,可酌情使用GCs。GCs可改善自身免疫性肝炎及重癥酒精性肝炎患者生存率的觀點,已得到大多數(shù)學者的認可。對于慢性乙型肝炎(chronichepatitisB,CHB)患者,如果能在聯(lián)合使用核苷(酸)類似物[nucleos(t)ideanalogues,NUCs]的基礎(chǔ)上,給予GCs抑制過度亢進的宿主細胞免疫,抑制細胞因子的過度釋放,則有助于防止肝細胞死亡。GCs在治療CHB中的作用、具體用法和聯(lián)合治療的效果尚存在爭議。其原因在于,GCs的優(yōu)缺點均十分突出,成敗的關(guān)鍵在于臨床使用技巧。正如我國眾多老一輩臨床專家所指出的,GCs用得好是良藥,用不好是毒藥,不可濫用。近年,日本Fujiwara等提出,CHB急性發(fā)作后,可出現(xiàn)較重的、威脅生命的肝炎,須及時治療。他們把這類肝炎定義為嚴重急性發(fā)作性CHB。診斷標準為:(1)確診為CHB;(2)PTA<正常對照60%,TBIL>51.3μmol/L,ALT>300U/L。如果PTA<正常對照40%,或出現(xiàn)HE,則認為系急性肝衰竭。其研究的42例被診斷為嚴重急性發(fā)作性CHB(16例為回顧性研究,26例為前瞻性研究)。GCs方案為:一旦診斷為嚴重急性發(fā)作性CHB,如果屬于早期患者(診斷后少于10d者),可先給予潑尼松龍60mg/d,至少4d,當患者PTA有恢復趨勢時,則每4d至少減量10~30mg。然后按照ALT下降趨勢,每2周或更長時間逐漸減量2.5~5mg。如果屬于延遲者(診斷后大于10d者),先給予1000mg注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉3d,其后治療同早期患者?？共《局委煼桨笧槔追蚨?lián)合恩替卡韋。對回顧性研究患者只給予GCs,未聯(lián)合抗病毒治療;而對前瞻性研究的患者除給予GCs外,還部分聯(lián)合抗病毒治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn),前者有25%(4/16)的患者痊愈,后者則有65%(17/26)的患者痊愈,其中88%(15/17)的患者在診斷為嚴重急性發(fā)作性CHB10d內(nèi)開始激素治療。而在診斷10d后才開始治療的5例均未痊愈。尚無延遲10d以上才開始GCs治療者達