制藥用凍干技術(shù)的現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢-1

PAGEPAGE5制藥用凍干技術(shù)的現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢【摘要】本文通過分析真空冷凍干燥設(shè)備、工藝和理論研究的現(xiàn)狀，找出其存在的問題，預(yù)測今后的發(fā)展趨勢。【關(guān)鍵詞】真空；冷凍干燥⒈引言近幾年來，真空冷凍干燥(簡稱凍干)技術(shù)發(fā)展非常迅速，國內(nèi)尤為突出。在15年前，國內(nèi)制造醫(yī)藥用凍干機(jī)主要以上海醫(yī)分、上海鴻寶、浙江真空為主。經(jīng)過近十年的市場竟?fàn)幒蛢?yōu)化組合已形成近12家。其中以愛德華-天利、上海泰事達(dá)的凍干技術(shù)代表國際最高水平、其次北京中天速原、上海東富龍代表中國國內(nèi)最高技術(shù)，其它廠家技術(shù)屬國內(nèi)中等或以下水平。凍干產(chǎn)品由最初的血制品、疫苗、生物制品到化學(xué)藥品，再發(fā)展到中草藥、保鍵品及納米金屬粉未的制備、文物保存等。生產(chǎn)凍干制品的廠家由初期衛(wèi)生部直屬6大生物制品研究所、省市級或一些地區(qū)性生物制藥廠和獸藥用生物制品廠，發(fā)展到現(xiàn)在的近百家廠與凍干相關(guān)的企業(yè)，甚至目前還在不斷地重組和發(fā)展。凍干基礎(chǔ)理論研究也從80年初興旺起來，中國制冷學(xué)會第6專業(yè)委員會每4年舉辦一次全國性的冷凍干燥學(xué)術(shù)交流會；國際干燥學(xué)會每兩年召開一次學(xué)術(shù)交流會；中國真空、食品、生物工程等有關(guān)會議，都有凍干方面的文章發(fā)表；還有多所高等院校和科研所在研究凍干過程的傳熱傳質(zhì)和制品凍干工藝，發(fā)表論文數(shù)篇，出版了多本專著。許多研究生在作有關(guān)凍干方面的論文?？梢钥隙ǖ恼f，凍干設(shè)備、工藝和理論研究已經(jīng)取得了可喜的成果，但也存在著不足之處，本文將分別予以論述。⒉凍干設(shè)備的現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢

制藥用凍干機(jī)其技術(shù)性能已經(jīng)基本成熟，國內(nèi)也制定了行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。但標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)含量與目前GMP要求相去甚遠(yuǎn)。北京天利和中天速原、上海東富龍、南京藥機(jī)等廠家生產(chǎn)的醫(yī)藥用凍干機(jī)，在國內(nèi)應(yīng)用已能替代進(jìn)口設(shè)備，自動凍干過程、自動壓蓋、自動在位清洗和在位消毒滅菌等功能齊全，制造質(zhì)量、自動化程度較好。上述公司均通過ISO9001國際質(zhì)量體系認(rèn)證，其中北京天利已獲得歐洲CE認(rèn)證。只是殘余水分在線測量系統(tǒng)、過濾器FI裝置、個(gè)別電器元件、制冷壓縮機(jī)與配件、真空泵、衛(wèi)生級壓力真空閥門等尚需進(jìn)口或國外在中國合資公司。醫(yī)藥用凍干機(jī)還存在著許多不足，個(gè)別企業(yè)仍然處于僅僅仿制如英國BOCEDWARDS和美國STERASFinn-Aqua等公司的結(jié)構(gòu)，有的根本沒有吃透國外同行設(shè)計(jì)與制造的原理。除此之外，國產(chǎn)凍干機(jī)生產(chǎn)廠家由于綜合技術(shù)素質(zhì)不同、設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)和制造工藝也不同，沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。尚有以下不足之處：⑴部分廠家產(chǎn)品擱板溫度不均勻，造成凍干產(chǎn)品含水率不均勻，產(chǎn)品殘余含水量的合格率受影響。其原因：①擱板溫度的測定與控制以熱媒體進(jìn)（出）口處為主參數(shù)，而且實(shí)際擱板表面溫度均勻性、擱板與擱板之間的溫度差是否真正達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)要求仍是一個(gè)疑問？溫度的均勻性需要進(jìn)行驗(yàn)證。所以經(jīng)常有一些用戶反映的凍干小瓶內(nèi)殘余含水量不一致，有的相差很大，沒有達(dá)到產(chǎn)品設(shè)計(jì)殘余含水量標(biāo)準(zhǔn)。②擱板結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)是否符合熱傳導(dǎo)特性。擱板表面的平整度如從整體平板表面上進(jìn)行直尺測量似乎在設(shè)計(jì)要求內(nèi)，實(shí)際上在局部部位如擱板表面塞焊點(diǎn)位置打磨后有凹痕和另一面內(nèi)部折流條間斷焊所產(chǎn)生的熱脹冷縮后外平面形成凹痕，這種加工工藝直接影響擱板至制品/托盤的熱傳導(dǎo)性能?，F(xiàn)在北京天利、中天速原、華東泰事達(dá)的擱板結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)表面無塞焊點(diǎn)、且由新工藝處理(綢面)，表面經(jīng)特殊工藝處理后非常平整，無需進(jìn)行機(jī)械切削所帶來的熱應(yīng)力所致變形。這是值得國內(nèi)一些廠家借助與啟發(fā)。③加熱（冷）媒體傳熱特性、或流程設(shè)計(jì)有些缺欠，熱媒體總管至每塊擱板的流量均勻性是否基本一致。熱媒總管分配設(shè)計(jì)可以參照板式熱交換器流量分配方式，或把多根軟管較集中在一起。④受干燥箱體壁面溫度或托盤壁面溫度的輻射熱和傳導(dǎo)熱影響，導(dǎo)致擱板上溫度場成上凹拋物線即擱板周邊制品升華速率約是中間部分的2倍左右。這是國內(nèi)所有凍干機(jī)機(jī)制造商存在的缺陷。國外一家日本公司采用“壁面溫度控制技術(shù)”基本上解決這一問題，這一技術(shù)就是箱體與擱板組件之間加一可進(jìn)行制冷或加熱的換熱管，其溫度變化跟蹤于擱板溫度即兩者溫度保持一致，使制品凍干質(zhì)量再現(xiàn)性一致即重復(fù)性一致，避免箱體溫度對擱板溫度輻射熱的影響，但設(shè)備成本大大增加。⑤有的用戶凍干小瓶沒有用可抽屜式托盤框、或散溶液時(shí)托盤。這種托盤是由不銹鋼材料制作的，在凍干時(shí)長時(shí)間地受熱脹冷縮時(shí)發(fā)生熱變形。現(xiàn)在國外已開始應(yīng)用無菌薄膜成形的托盤例子。⑵一些廠家水汽凝結(jié)器內(nèi)冷凝管組件設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)（無論是立式多組同心盤管、還是臥式水平蛇管布置）均遲后于國際上一些公司的水平。主要體現(xiàn)：在盤管表面冰霜不均勻、冷凝面積沒有完全利用，導(dǎo)致干燥箱內(nèi)真空度比冷凝管冰霜均勻性較好時(shí)差。這種冷凝器結(jié)構(gòu)對于水分含量較少的小瓶凍干影響不大，對含水量較多的托盤散裝溶液凍干時(shí)由于冷凝器冰霜不均勻（即入口處明顯大于出口處的冰霜厚度），致使升華過程時(shí)間延長。國內(nèi)有幾家公司仿美國STERASFinn-Aqua公司的內(nèi)置隔離閥（也稱蘑菇閥/推進(jìn)閥）冷凝器結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)從外形看確實(shí)是對一些用戶具有很大的吸引力，由于沒有吃透國外公司設(shè)計(jì)的內(nèi)涵，導(dǎo)致冷凝器結(jié)構(gòu)中看不中用，其原因：①水蒸汽運(yùn)行時(shí)隔離閥具有阻擋作用，部分水蒸汽再次返彈至干燥箱內(nèi)；②靠近隔離閥背面冰霜少、幾乎沒有，冷凝面積利用率大大降低，不如多增加一些冷凝面積來得可靠；④這種結(jié)構(gòu)導(dǎo)致真空泵的抽氣口位置很難達(dá)到比較合理性；④內(nèi)置隔離閥閥座焊接沒有進(jìn)行加工和熱處理，設(shè)備新的時(shí)候真空密閉性可以，設(shè)備運(yùn)行一段時(shí)間后焊接熱應(yīng)力的釋放和系統(tǒng)材料承受熱脹冷縮因素導(dǎo)致密封性能越來越差。外置隔離閥（一般用蝶閥）有二種結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)為凍干機(jī)廠家推薦：①臥式冷凝器內(nèi)部有多組水平蛇形管結(jié)構(gòu)，氟利昂工質(zhì)由分液器均勻分配和上進(jìn)、下出供液方式，蝶閥入口位置設(shè)置在臥式筒體中下部，抽氣口位于筒體最后適當(dāng)部位，使其符合水蒸汽運(yùn)行特點(diǎn)、且阻力為最??；②立式冷凝器內(nèi)部為多組同心盤管，同樣氟利昂工質(zhì)也是由分液器均勻分配和上進(jìn)下出供液方式，蝶閥入口位置設(shè)置在立式筒體中側(cè)部，抽氣口位于筒體底部，除霜水容易排盡。⑶冷凝器的除霜方式目前大多數(shù)廠家采用50-60℃WFI或純水進(jìn)行熱水噴淋+淹沒。這種方法對于小型1m2以下凍干機(jī)問題并不突出。對于工業(yè)型凍干機(jī)每批凍干后進(jìn)行熱水除霜其注射用水或純水耗量是非常大的，如對一臺5m2凍干機(jī)一年耗去WFI或PW約170噸（300天計(jì)）。如果設(shè)備本身是壓力容器的話，那么采用100-105℃純蒸汽除霜是一個(gè)非常理想的辦法，對一臺5m2凍干機(jī)來說其耗蒸汽量約30kg/h；如果設(shè)備不具備壓力容器資格，那么采用真空除霜方法也是一個(gè)不錯(cuò)除霜方法，同樣對于一臺5m2凍干機(jī)利用純水或WFI約15kg/B。⑷凍干系統(tǒng)真空控制技術(shù)理念也不相同：國內(nèi)大多數(shù)廠家采用80年代初國外同行提出的通過有限空氣的泄漏來改善凍干系統(tǒng)凍結(jié)制品對流換熱所獲得的熱量，稱為有限空氣/N2泄漏法或稱校正漏孔法。這種方法在90年代初遭到歐美等國FDA的責(zé)疑，從無菌性、安全性角度出發(fā)是不恰當(dāng)?shù)?。這種方法不能用于一次干燥期間，只能用于二次干燥初中期。原因：①現(xiàn)在凍干機(jī)的真空測量系統(tǒng)多以皮啦尼規(guī)（或稱電阻真空規(guī)）為測量手段。這種真空規(guī)是一種相對真空計(jì)，出廠時(shí)校正以空氣為標(biāo)定，而實(shí)際上凍干機(jī)測量在前半小時(shí)內(nèi)以空氣為主，然而在以后大多數(shù)時(shí)間內(nèi)測量的以飽和水蒸汽壓為主和極少量的空氣分壓的全壓過程。如果通過有限空氣的泄漏，雖然凍干系統(tǒng)凍結(jié)制品容易獲得熱量，但使真空計(jì)的測量帶來30-50%的誤差。所以不能確保同樣產(chǎn)品批與批間的真空測量的再現(xiàn)性一致。為了提高真空測量精度及衛(wèi)生要求，已有多個(gè)廠家在使用電容式薄膜真空規(guī)。②如果在二次干燥期間為了使凍結(jié)制品具有比較穩(wěn)定的升華速率，可以說是一種非常好的調(diào)節(jié)凍干最佳真空度的方法。但是不能應(yīng)用于