粒細(xì)胞低下病人感染的治療

粒細(xì)胞低下病人感染的治療

1精選課件

宿主免疫功能

感染病原菌

抗菌藥物2精選課件中性粒細(xì)胞減少/缺乏病人感染的特點(diǎn)病情危重，病死率高臨床表現(xiàn)不典型，少有局部病灶表現(xiàn)早期確診難感染容易擴(kuò)散多為院內(nèi)感染，耐藥率高多重感染常用抗生素療效差3精選課件發(fā)熱對(duì)生存率的影響

251例患者中，26例在移植后1年內(nèi)死亡，死亡患者全部在移植后曾經(jīng)發(fā)生發(fā)熱無(wú)發(fā)熱組患者無(wú)1例死亡發(fā)熱組患者1年總體生存率為84%，低于無(wú)發(fā)熱組的100%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.000）

4精選課件一、是感染性發(fā)熱嗎？！非感染性發(fā)熱在血液病人中并不少見，如異基因HSCT患者非感染性發(fā)熱要重視但不可輕率診斷除非十分明確，按單純非感染性發(fā)熱處理要非常慎重腫瘤IPS其它GVHD植入綜合征輸液輸血反應(yīng)藥物熱非感染發(fā)熱5精選課件輸血、輸髓相關(guān)發(fā)熱發(fā)生時(shí)間：輸后數(shù)分鐘～22小時(shí)內(nèi)臨床表現(xiàn)：高熱，可伴寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐、皮疹，嚴(yán)重者甚至休克，持續(xù)15分鐘至2小時(shí)，有時(shí)可達(dá)8～10小時(shí)，然后逐漸出汗、退熱體溫的高低與輸注速度、輸入的白細(xì)胞數(shù)量以及致熱原量成正比6精選課件

植入綜合征（ES）多發(fā)生在移植后4～22d，白細(xì)胞升高后5d內(nèi)發(fā)熱通常是ES最早出現(xiàn)的癥狀，體溫大于38℃ES仍沒(méi)有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床報(bào)道的ES發(fā)病率差異很大（1～60%）Edward等統(tǒng)計(jì)149例非清髓性HSCT，ES發(fā)病率10%，臨床表現(xiàn)：發(fā)熱（100%），咳嗽（53%），彌漫性肺水腫（100%），皮疹（13%）和低氧血癥（87%）

7精選課件急性GVHD一般發(fā)生于移植后2～4周，也有發(fā)生于10天內(nèi)的超急性GVHD有時(shí)以發(fā)熱為首要表現(xiàn)，而此時(shí)發(fā)熱也可能是感染的唯一表現(xiàn)，超急性GVHD伴高熱一般達(dá)40℃以上可有畏寒，有時(shí)可自行降至正常，熱型以弛張熱多見GVHD8精選課件二、什么病原體？混合其他ＰＣＰ結(jié)核病毒真菌細(xì)菌感染9精選課件

感染是中性粒細(xì)胞減少/缺乏的主要合并癥

細(xì)菌

真菌

病毒

細(xì)菌感染仍是導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少/缺乏后主要發(fā)病和死亡原因10精選課件鑒別診斷參考（1）

—根據(jù)累及部位推測(cè)病原

僅供參考呼吸系統(tǒng)消化系統(tǒng)泌尿系統(tǒng)中樞系統(tǒng)皮膚和軟組織肌肉和關(guān)節(jié)其他11精選課件血液科患者易發(fā)生感染

呼吸道及血液是常見的感染部位嵇菊珍。中國(guó)感染控制雜志。2003;2(1):53-54。

上/下呼吸道血液百分比(%)皮膚軟組織(N=371)呼吸道及血液是常見的感染部位口腔胃腸道其它12精選課件銅綠假單胞菌真菌百分比(%)肺炎克雷伯菌金葡菌肖揚(yáng)等。中華醫(yī)院感染學(xué)雜志。1999;2:93-94。血液科粒缺患者中，金葡菌是

發(fā)生肺炎的主要致病菌之一粒缺13精選課件233/438G+菌53％151/438G-菌35％102/23361/233金葡菌10.3%凝固酶陰性葡萄球菌43.8%鏈球菌26.2%其他腸球菌5,6%24/233CarratalàJ,etal.AntibiotChemother.2000;50:1-9血液科粒缺患者中，葡萄球菌屬是

G+菌所致膿毒血癥最主要的致病菌粒缺14精選課件 EuropeMRSA 28%VRE(E.faecium) 8(22)%Spneumoniae/penicillin 15%Jones,RN.PersonalCommunications,February2008 UnitedStatesMRSA 54%VRE(E.faecium) 27(72)%S.pneumoniae/penicillin 15% AsiaPacificMRSA 42%VRE(E.faecium) 5(10)%Spneumoniae/penicillin32% LatinAmericaMRSA 38%VRE(E.faecium) 9(36)%Spneumoniae/penicillin 13%

G+全球耐藥狀況（2005-2006)15精選課件16精選課件+120-15+90+600+30CVC相關(guān)性感染G-桿菌念珠菌或曲霉菌單純皰疹CMV帶狀皰疹肺孢子蟲to12mth特發(fā)性肺炎鑒別診斷參考（2）—時(shí)間HSCT后感染病原分布17精選課件不同時(shí)期感染病原的分布（%）細(xì)菌/真菌感染構(gòu)成比病毒感染構(gòu)成比xx血液病研究所18精選課件鑒別診斷參考（3）

--實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室結(jié)果應(yīng)重視而不可依賴血象改變、ESR、CRP其他：如GM實(shí)驗(yàn)，PCR，涂片，病理xx血液病研究所19精選課件CRP在HSCT后合并癥鑒別中的作用北京大學(xué)人民醫(yī)院血研所王婧黃曉軍8-60mg/L細(xì)菌感染包括細(xì)菌的混合感染病毒或真菌GVHD>60mg/L<8mg/LP<0.001xx血液病研究所20精選課件北京大學(xué)人民醫(yī)院血研所王婧黃曉軍<8mg/L8-60mg/L>60mg/L細(xì)菌及包含細(xì)菌的混合感染GVHD病毒或真菌P<0.001xx血液病研究所

CRP在HSCT后合并癥鑒別中的作用21精選課件曲霉GM抗原系列監(jiān)測(cè)n=362高危粒缺病人SandwichELISA≥2times/w,11.7%陽(yáng)性30provenIA,9probableIA,264withnoIA敏感性 89.7%特異性 98.1%陽(yáng)性預(yù)測(cè)值PPV 87.5%陰性預(yù)測(cè)值NPV 98.4%MaertensJetal,Blood2001;97:1604-10xx血液病研究所22精選課件鑒別診斷參考（4）

—影像檢查結(jié)果應(yīng)受到重視但并不具有病原特異性高分辨CT表現(xiàn)可以不典型除CT對(duì)肺部曲菌,MRI對(duì)肝脾念珠菌病外,影像學(xué)結(jié)果對(duì)病原推測(cè)無(wú)特異性xx血液病研究所23精選課件xx血液病研究所24精選課件25精選課件xx血液病研究所26精選課件27精選課件鑒別診斷參考（5）

-病原學(xué)培養(yǎng)用藥前采集標(biāo)本培養(yǎng)：某些部位標(biāo)本不易采集陽(yáng)性率低正確對(duì)待陽(yáng)性結(jié)果

xx血液病研究所28精選課件鑒別診斷參考（6）-病理有創(chuàng)檢查（如肺活檢、腸鏡、腦活檢等）xx血液病研究所29精選課件xx血液病研究所30精選課件巨細(xì)胞和包涵體xx血液病研究所31精選課件經(jīng)驗(yàn)治療培養(yǎng)結(jié)果其他病理影像輔助檢查時(shí)間部位發(fā)熱鑒別血液病患者發(fā)熱鑒別診斷xx血液病研究所32精選課件鑒別診斷參考（7）

--經(jīng)驗(yàn)治療了解病原菌分布及藥敏藥物知識(shí)規(guī)范思路xx血液病研究所33精選課件感染是中性粒細(xì)胞減少/缺乏的主要合并癥

細(xì)菌!!!主要發(fā)病和死亡原因真菌病毒

xx血液病研究所34精選課件抗生素選擇的參考因素1.可能的致病菌：感染部位致病菌的流行譜2.機(jī)體的免疫狀態(tài)3.抗生素的特性35精選課件指南xx血液病研究所36精選課件EmpiricaltreatmentLowriskHighriskOraltherapymonotherapyCombinationtherapyInadults,Ciprofloxacin+amoxicillin-clavulanicacid.CefepimeorCarbapenem(excludeertapenem)Aminoglycoside+Cefepimeorantipseudomonalβlactama/βlactamaseinhibitororCarbapenem(excludeertapenem)Glycopeptide+Cefepimeorantipseudomonalβlactama/βlactamaseinhibitororCarbapenem(excludeertapenem)HUANGXiao-Jun,etal,Clinicalguidelineforthemanagemetofcancerpatientswithneutropeniaandunexplainedfever,InternationalJournalofAntimicrobialAgents2005:S128-S132xx血液病研究所37精選課件疑有草綠色鏈球菌感染(草綠色鏈球菌敗血癥如不用，病死率明顯增高)嚴(yán)重的粘膜炎臨床明顯表現(xiàn)為導(dǎo)管相關(guān)感染(出口處或沿導(dǎo)管通道處炎癥)既往細(xì)菌培養(yǎng)為耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌或耐青霉素的肺炎葡萄球菌院內(nèi)有頻繁的革蘭氏陽(yáng)性菌爆發(fā)低血壓如經(jīng)48-72小時(shí)培養(yǎng)無(wú)陽(yáng)性菌生長(zhǎng)，則應(yīng)停用應(yīng)用抗革蘭氏陽(yáng)性菌藥物的指征38精選課件萬(wàn)古霉素是最廣泛選擇的

糖肽類抗生素需一天多次輸注需常規(guī)監(jiān)測(cè)血藥濃度偶爾：癢癥、低血壓（紅人綜合癥）腎毒性若與氨基糖苷類或Cy-A合用，腎毒性明顯39精選課件2000(n=945)2001(n=1026)2002(n=1317)2003(n=1297)2004(n=1418)萬(wàn)古霉素對(duì)金葡菌的MIC值呈逐年上升趨勢(shì)WangGetal.JClinMicrobiol.2006;44:3883-3886*一項(xiàng)自2000年1月至2004年12月UCLA醫(yī)學(xué)中心對(duì)6003例臨床分離金黃色葡萄球菌菌株進(jìn)行的分析監(jiān)測(cè)結(jié)果近年來(lái)，萬(wàn)古霉素對(duì)70%金黃色葡萄球菌的MIC值≥1μg/mL*分離菌株的百分比(%)40精選課件萬(wàn)古霉素的治療：MIC與成功率的關(guān)系100806040020n=9n=215610Success(%)VancomycinMIC(ug/ml)≤

0.51.0-2.0100806040020n=21n=175229Success(%)n=258VancomycinMIC(ug/ml)0.51.02.0IanM.GouldIJAA200841精選課件大劑量使用萬(wàn)古霉素可明顯增加腎毒副反應(yīng)*谷濃度：體內(nèi)藥物的最低濃度1.HidayatLKetal.ArchIntMed.2006;116:2138-2144.2.Lee-SuchSCetal.2006ICAAC.AbstractL-1298.?一項(xiàng)自2004年8月1日-2005年6月30日95例MRSA感染患者參加評(píng)價(jià)萬(wàn)古霉素劑量與治療結(jié)果關(guān)系的前瞻性、隊(duì)列研究萬(wàn)古霉素谷濃度*≥15μg/mL療程超過(guò)14天2治療醫(yī)院獲得性MRSA感染1?腎毒副反應(yīng)發(fā)生率(%)11/6342精選課件萬(wàn)古霉素－替考拉寧臨床療效微生物反應(yīng)安全性耐萬(wàn)古霉素糞腸球菌長(zhǎng)期定殖在住院患者相當(dāng)普遍(ICAAC,1998)43精選課件噁唑烷酮類抗菌藥—斯沃是繼磺胺和喹諾酮后，第三類結(jié)構(gòu)全新的合成抗菌藥獨(dú)特的作用機(jī)理，良好的抗菌活性，全面覆蓋了G+球菌被認(rèn)為是解決G+菌多藥耐藥的新方向和新希望分子量：337.3544精選課件唯一阻止70S起始復(fù)合物形成的抗菌藥物，影響細(xì)菌蛋白質(zhì)合成起始階段，與其他抗菌藥幾乎無(wú)交叉耐藥突破性的抗菌作用機(jī)制45精選課件JonesRN,etal.JAntimicrobChemother.2006;57:279-87.病原菌MIC90(

g/mL)MIC范圍(

g/mL)敏感率(%)金黃色葡萄球菌20.12-4100.0凝固酶陰性葡萄球菌10.25-2100.0腸球菌2

0.5-2

100.0肺炎鏈球菌1

0.12-2100.0

-溶血性鏈球菌10.25-2100.0草綠色鏈球菌1

0.12-2100.0*體外抗菌活性與臨床療效之間無(wú)必然聯(lián)系MIC:最低抑菌濃度全面覆蓋G+球菌46精選課件斯沃在肺組織中具有足夠高的濃度ConteJEJretal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46:1475-1480.一項(xiàng)由25名健康志愿者參加的前瞻性、開放性研究，給予斯沃600mg，po，q12h,給藥5次后測(cè)定受試者血漿及肺上皮襯液中藥物濃度給藥后時(shí)間(小時(shí))肺上皮細(xì)胞襯液濃度血漿濃度平均濃度(ug/mL)金葡菌MIC904ug/mL在12h給藥期間，斯沃在肺組織中濃度始終高于對(duì)金葡菌MIC9047精選課件Time(h)利奈唑胺濃度(mg/L)0510152025012345678健康受試者膿毒血癥患者休克患者血漿濃度斯沃在血漿中濃度遠(yuǎn)高于對(duì)MRSA的MIC90值ThallingerC,etal.JAntimicrobChemother.2008;61:173-6斯沃對(duì)MRSA的MIC=1ug/mL48精選課件P=0.02580.0%63.5%患者生存率(%)診斷后天數(shù)斯沃?治療院內(nèi)MRSA肺炎：生存率較萬(wàn)古霉素提高16.5%WunderinkR.etal.Chest.2003;124:1789-97.(54/85)(60/75)49精選課件斯沃萬(wàn)古霉素細(xì)菌清除率(%)P=0.067P=0.091P=0.001(63/128)(44/112)(41/90)(31/93)(23/38)(8/35)斯沃?治療MRSA呼吸機(jī)相關(guān)肺炎的：細(xì)菌清除率較萬(wàn)古霉素提高37.6%

KollefMH.etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-94.

50精選課件斯沃?治療MRSA呼吸機(jī)相關(guān)肺炎：生存率顯著高于萬(wàn)古霉素與萬(wàn)古霉素組比較，斯沃?治療組的患者生存率提高22.4%

斯沃萬(wàn)古霉素患者生存率(%)P=0.02(108/134)(92/130)(86/110)(78/111)(37/44)(29/47)P=0.07P=0.19G+VAP金黃色葡萄球菌VAPMRSAVAPP=0.15VAP(223/282)(193/262)

KollefMH.etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-94.51精選課件整體(肺炎和cSSTI)臨床療效比較臨床有效率(%)利奈唑胺組和萬(wàn)古霉素組臨床有效率比較停藥訪視最后一次用藥后72小時(shí)內(nèi)53/6137/6049/5937/5795%CI(10.3,40.2)P=0.001595%CI(2.5,33.8)P=0.03InternationalJournalofAntimicrobialAgents(2008)inpress停藥后隨訪治療結(jié)束后的7至28天內(nèi)52精選課件細(xì)菌清除率(％)停藥隨訪時(shí)，利奈唑胺對(duì)照萬(wàn)古霉素細(xì)菌清除率比較95%CI(0.56,34.85)42/5332/52整體(肺炎和cSSTI)微生物學(xué)療效比較95%CI(-5.50,34.67)InternationalJournalofAntimicrobialAgents(2008)inpress53精選課件指南對(duì)斯沃的定位

2005ATS/IDSA治療院內(nèi)肺炎指南經(jīng)驗(yàn)性治療:

晚期發(fā)病或存在MDR病原菌感染可能的病原菌聯(lián)合抗菌治療病原菌及MDR病原菌(包括肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌、對(duì)抗生素敏感的腸道革蘭陰性桿菌)有抗假單胞菌活性的頭孢菌素(頭孢吡肟，頭孢他定)銅綠假單胞菌或肺炎克雷伯菌(ESBL陽(yáng)性)有抗假單胞菌活性的碳青霉烯類(亞胺培南或美羅培南)不動(dòng)桿菌或β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(哌拉西林-他唑巴坦)＋有抗綠膿桿菌活性的氟喹諾酮類(環(huán)丙沙星或左氧氟沙星)或氨基糖苷類(阿米卡星，慶大霉素或妥布霉素)＋甲氧西林耐藥金葡菌(MRSA)利奈唑胺或萬(wàn)古霉素嗜肺軍團(tuán)菌ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.54精選課件斯沃?治療粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者

55精選課件Jaksic于2006年發(fā)表在ClinInfectDis隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心研究比較斯沃?和萬(wàn)古霉素治療611例疑診由G+菌感染所致粒缺伴發(fā)熱癌癥患者的臨床療效。其中斯沃?組306例，萬(wàn)古霉素組305例所有患者均接受斯沃?

600mgq12h或萬(wàn)古霉素1gq12h治療JaksicB.etal.ClinInfectDis.2006;42:597-607.56精選課件研究設(shè)計(jì)患者隨機(jī)分組(n=611)利奈唑胺,600mgq12h(n=306)萬(wàn)古霉素,1gq12h(n=305)意向治療人群(n=304)意向治療人群(n=301)改良意向治療人群(n=78)微生物學(xué)結(jié)果(n=63)無(wú)結(jié)果(n=15)臨床可評(píng)估(n=206)臨床結(jié)果(n=185)無(wú)結(jié)果(n=21)改良意向治療人群(n=66)微生物學(xué)結(jié)果(n=50)無(wú)結(jié)果(n=16)臨床可評(píng)估(n=197)臨床結(jié)果(n=177)無(wú)結(jié)果(n=20)微生物學(xué)可估(n=51)微生物學(xué)結(jié)果(n=47)無(wú)結(jié)果(n=4)微生物學(xué)可估(n=43)微生物學(xué)結(jié)果(n=37)無(wú)結(jié)果(n=5)57精選課件人群特征特征利奈唑胺組萬(wàn)古霉素組特征利奈唑胺組萬(wàn)古霉素組年齡(年)

均值±偏差范圍47.2±15.013-7648.1±15.715-86絕對(duì)中性粒細(xì)胞＜100/mm3100-500/mm3

＞500/mm3

無(wú)報(bào)告172(72.0)59(24.7)8(3.3)65175(72.0)63(25.9)5(2.1)58性別男女179(58.9)125(41.1)161(53.5)140(46.5)初發(fā)惡性腫瘤非白血性白血病淋巴瘤骨髓瘤實(shí)體瘤176(57.3)86(28.3)28(9.2)14(4.6)172(57.1)79(26.2)31(10.3)19(6.3)粒細(xì)胞減少持續(xù)天數(shù)均值±偏差范圍9.3±14.5-1-599.0±12.01-168疾病基線狀況進(jìn)展性緩和無(wú)變化185(61.3)117(38.7)2190(64.2)106(35.8)5原發(fā)感染發(fā)熱原因不明確菌血癥導(dǎo)管相關(guān)性肺炎皮膚軟組織感染泌尿道感染其他89(29.3)91(29.9)34(11.2)27(8.9)27(8.9)2(0.7)34(11.2)94(31.2)89(29.6)31(10.3)23(7.6)20(6.6)3(1.0)41(13.6)入選標(biāo)準(zhǔn)：粒缺（粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≤500/mm3）或在預(yù)計(jì)48h內(nèi)可發(fā)展為粒缺的患者58精選課件P=0.52P=0.84P=0.30P=0.92(219/251)(202/237)(55/63)(171/185)(158/177)(43/50)(41/47)(32/37)臨床治愈率(%)斯沃?治療粒缺伴發(fā)熱患者的

臨床療效與萬(wàn)古霉素相當(dāng)JaksicB.etal.ClinInfectDis.2006;42:597-607.59精選課件與萬(wàn)古霉素比較，斯沃?治療組的細(xì)菌清除率高，特別是腸球菌感染P=0.51P=0.95P=0.07P=0.02(5/9)(1/3)(27/44)(5/6)(1/4)(18/29)(4/4)(2/7)臨床治愈率(%)斯沃?治療粒缺伴發(fā)熱患者的

細(xì)菌清除率優(yōu)于萬(wàn)古霉素JaksicB.etal.ClinInfectDis.2006;42:597-607.60精選課件斯沃?更快緩解患者發(fā)熱癥狀P=0.54P=0.49P=0.04P=0.01患者發(fā)熱緩解時(shí)間(天)意向治療人群臨床療效可評(píng)估人群發(fā)熱緩解天數(shù)微生物學(xué)可評(píng)估人群61精選課件斯沃?具有良好的安全性不良事件類型不良事件例數(shù)(%)P利奈唑胺組(n=303)萬(wàn)古霉素組(n=300)不良事件總體229(75.6)232(77.3)0.61嚴(yán)重事件37(12.2)48(16.0)0.18藥物相關(guān)不良事件總體52(17.2)72(24.0)0.04嚴(yán)重事件3(1.0)12(4.0)導(dǎo)致停藥的藥物相關(guān)不良事件11(3.6)15(5.0)0.41藥物相關(guān)不良事件(發(fā)生＞5例患者)惡心10(3.3)8(2.7)NS皮疹6(2.0)10(3.3)NS嘔吐9(3.0)6(2.0)NS腹瀉3(1.0)8(2.7)NS紅斑4(1.3)6(2.0)NS血清肌酸酐升高1(0.3)5(1.7)NS腎衰竭1(0.3)7(2.3)0.0462精選課件感染部位抗生素濃度不夠感染部位的其他因素切開引流壞死組織醫(yī)生診斷有誤，如非