2023年抗腫瘤藥行業(yè)分析報(bào)告

2023年抗腫瘤藥行業(yè)分析報(bào)告目錄TOC\o"1-4"\h\z\u一、腫瘤成為全球最重疾病負(fù)擔(dān)之一 PAGEREFToc370252223\h51、全球癌癥發(fā)病率維持高位 PAGEREFToc370252224\h52、環(huán)境污染、老齡化推高中國(guó)癌癥發(fā)病率 PAGEREFToc370252225\h73、巨大需求推動(dòng)抗腫瘤藥物市場(chǎng)快速擴(kuò)張 PAGEREFToc370252226\h11二、抗腫瘤藥物研發(fā)歷程 PAGEREFToc370252227\h13三、世界抗腫瘤藥物市場(chǎng)以靶向藥物為主 PAGEREFToc370252228\h161、從傳統(tǒng)化療藥物轉(zhuǎn)向靶向藥物 PAGEREFToc370252229\h16（1）酪氨酸激酶抑制劑 PAGEREFToc370252230\h19①受體酪氨酸激酶 PAGEREFToc370252231\h20②非受體酪氨酸激酶 PAGEREFToc370252232\h21（2）蛋白酶體和其他種類 PAGEREFToc370252233\h23（3）單克隆抗體 PAGEREFToc370252234\h232、靶向藥物提高生存率和生活質(zhì)量 PAGEREFToc370252235\h253、靶向藥物市場(chǎng)快速增長(zhǎng) PAGEREFToc370252236\h27（1）獲批的抗腫瘤藥物以靶向藥物為主 PAGEREFToc370252237\h27（2）靶向藥物占據(jù)抗腫瘤藥物市場(chǎng)超60%份額 PAGEREFToc370252238\h33四、中國(guó)抗腫瘤藥市場(chǎng)：傳統(tǒng)藥物為主、靶向藥物有巨大潛力 PAGEREFToc370252239\h361、未來(lái)一段時(shí)間內(nèi)還是以傳統(tǒng)藥物為主 PAGEREFToc370252240\h36（1）植物堿類紫杉醇、多西他賽平分秋色 PAGEREFToc370252241\h39（2）抗代謝類藥首登冠軍寶座 PAGEREFToc370252242\h41（3）烷化劑寶刀不老 PAGEREFToc370252243\h432、國(guó)內(nèi)靶向藥物快速增長(zhǎng)、市場(chǎng)潛力大 PAGEREFToc370252244\h453、靶向藥物逐漸進(jìn)入地方醫(yī)保目錄 PAGEREFToc370252245\h48五、小分子靶向藥物研發(fā)特點(diǎn)及趨勢(shì) PAGEREFToc370252246\h501、從單靶點(diǎn)到多靶點(diǎn) PAGEREFToc370252247\h502、生物標(biāo)志物/伴侶診斷越發(fā)重要 PAGEREFToc370252248\h513、以基因表型為特征的個(gè)體化治療方案 PAGEREFToc370252249\h534、靶點(diǎn)和信號(hào)通路的拓展 PAGEREFToc370252250\h565、從腫瘤到其他疾病領(lǐng)域拓展 PAGEREFToc370252251\h586、開(kāi)發(fā)的時(shí)間周期縮短 PAGEREFToc370252252\h59六、抗腫瘤單抗藥研發(fā)趨勢(shì) PAGEREFToc370252253\h601、聯(lián)合用藥 PAGEREFToc370252254\h602、向（全）人源化方向發(fā)展 PAGEREFToc370252255\h613、抗體偶聯(lián)藥物ADCs方向發(fā)展 PAGEREFToc370252256\h62七、國(guó)內(nèi)靶向藥物研發(fā)概況 PAGEREFToc370252257\h621、在研產(chǎn)品眾多 PAGEREFToc370252258\h622、國(guó)內(nèi)壟斷格局將被打破 PAGEREFToc370252259\h65八、靶向藥物的問(wèn)題 PAGEREFToc370252260\h671、靶點(diǎn)和適應(yīng)癥較為集中 PAGEREFToc370252261\h672、價(jià)格昂貴 PAGEREFToc370252262\h68九、重點(diǎn)品種介紹 PAGEREFToc370252263\h691、吉非替尼 PAGEREFToc370252264\h692、厄洛替尼 PAGEREFToc370252265\h703、埃克替尼 PAGEREFToc370252266\h714、舒尼替尼 PAGEREFToc370252267\h725、尼洛替尼 PAGEREFToc370252268\h736、達(dá)沙替尼 PAGEREFToc370252269\h747、索拉非尼 PAGEREFToc370252270\h758、曲妥珠單抗 PAGEREFToc370252271\h769、利妥昔單抗 PAGEREFToc370252272\h7710、貝伐珠單抗 PAGEREFToc370252273\h78十、伊馬替尼成功的啟示 PAGEREFToc370252274\h781、療效突出、一線治療推薦用藥 PAGEREFToc370252275\h782、適應(yīng)癥的拓展 PAGEREFToc370252276\h803、高昂的價(jià)格、靈活的銷售策略 PAGEREFToc370252277\h82十一、國(guó)內(nèi)重點(diǎn)企業(yè)簡(jiǎn)況 PAGEREFToc370252278\h821、恒瑞醫(yī)藥：仿創(chuàng)進(jìn)入收獲季 PAGEREFToc370252279\h852、浙江貝達(dá)、正大天晴、江蘇豪森 PAGEREFToc370252280\h923、海正藥業(yè) PAGEREFToc370252281\h93一、腫瘤成為全球最重疾病負(fù)擔(dān)之一1、全球癌癥發(fā)病率維持高位癌癥是一種古老的疾病，早在幾千年前希波克拉底的著作中就有關(guān)于腫瘤的記載和治療方法，而在中國(guó)商周時(shí)期也有關(guān)于腫瘤的記載，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)自誕生起就開(kāi)始與腫瘤展開(kāi)了斗爭(zhēng)，但收效甚微。19世紀(jì)建立了腫瘤研究框架，20世紀(jì)以來(lái)，隨著自然科學(xué)的發(fā)展，基礎(chǔ)理論的研究與新技術(shù)的應(yīng)用，腫瘤學(xué)研究和治療有了長(zhǎng)足的進(jìn)步。但工業(yè)化帶來(lái)的環(huán)境污染，生活方式的改變等導(dǎo)致癌癥發(fā)病率居高不下。WHO公布的全球14個(gè)國(guó)家腫瘤發(fā)病率與死亡率在1975至2023年間的變化趨勢(shì)顯示：全球在上世紀(jì)七八十年代腫瘤發(fā)病率較低，之后一路上行，美國(guó)等國(guó)家在90年代達(dá)到高峰，之后略有下降，但發(fā)病率仍就維持在高位300/10萬(wàn)以上。20世紀(jì)以來(lái)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)在癌癥治療方面取得了較大進(jìn)步，癌癥死亡率持續(xù)下降，但由于發(fā)病率居于高位，癌癥仍是全球一個(gè)主要死亡原因，在2023年新增人數(shù)約為1,270萬(wàn)，其中肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌位列前四位，分別新增161、138、124、90萬(wàn)人，共造成760萬(wàn)人死亡，其中肺癌、胃癌、肝癌、結(jié)直腸癌位列前四位，分別為138、74、70、61萬(wàn)人。癌癥死亡人數(shù)約占所有死亡人數(shù)的13%，已超越心血管疾病成為全球死亡人數(shù)最多的疾病。2、環(huán)境污染、老齡化推高中國(guó)癌癥發(fā)病率除了基因遺傳之外，環(huán)境污染、生活壓力大、不良飲食習(xí)慣等生活細(xì)節(jié)，成為癌癥發(fā)病的重要誘因。從“癌癥縣”到“癌癥村”，中國(guó)腫瘤發(fā)病的歷史與地理坐標(biāo)背后，是社會(huì)發(fā)展與生活方式數(shù)十年變遷帶來(lái)的癌癥高發(fā)態(tài)勢(shì)。全國(guó)腫瘤登記中心發(fā)布的《2023年中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》顯示：2023年中國(guó)腫瘤發(fā)病為285.91/10萬(wàn)。發(fā)病率無(wú)論男女，城市均高于農(nóng)村。數(shù)據(jù)顯示，全國(guó)每年新發(fā)腫瘤病例估計(jì)約為312萬(wàn)例，平均每天8550人，全國(guó)每分鐘有6人被診斷為惡性腫瘤。我國(guó)居民中發(fā)病率前10位的惡性腫瘤占所有腫瘤發(fā)病率的76.39%，居前三位的依次為肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌，發(fā)病率分別為53.6%、36.2%、29.4%，在男性中發(fā)病率位于前三的惡性腫瘤為肺癌、胃癌和肝癌，在女性中則為乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌。從媒體公開(kāi)信息報(bào)道看，“癌癥縣”到“癌癥村”普遍與環(huán)境污染有關(guān)，特別是空氣和水源污染。霧霾天氣、PM2.5、令人失望的控?zé)煚顩r，這些關(guān)鍵詞背后帶來(lái)的是肺癌發(fā)病率和死亡率的持續(xù)走高，從目前的形勢(shì)看，未來(lái)十年還會(huì)呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，悲觀點(diǎn)預(yù)測(cè)可能會(huì)出現(xiàn)井噴。人口老齡化是惡性腫瘤發(fā)病率上升的重要因素。如圖5所示：全國(guó)35歲～39歲年齡段惡性腫瘤發(fā)病率為87.07/10萬(wàn)，40歲～44歲年齡段惡性腫瘤發(fā)病率幾乎翻番，達(dá)到154.53/10萬(wàn)；50歲以上人群發(fā)病占全部發(fā)病的80%以上，60歲以上癌癥發(fā)病率超過(guò)1%，80歲達(dá)到高峰。2023年4月，國(guó)家統(tǒng)計(jì)局最新公布的第六次全國(guó)人口普查結(jié)果顯示，我國(guó)60歲及以上人口突破1.77億人，占人口總量的13.26％，其中65歲及以上人口接近1.2億人，占8.87％，與2023年第五次全國(guó)人口普查相比，60歲及以上人口的比重上升2.93個(gè)百分點(diǎn)，65歲及以上人口的比重上升1.91個(gè)百分點(diǎn)。按國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，65歲以上人口占總?cè)丝诒壤^(guò)7％或60歲以上人口超過(guò)10％，就意味著進(jìn)入老齡化社會(huì)。據(jù)中國(guó)老齡辦預(yù)測(cè)，2023-2023年中國(guó)處于快速老齡化階段，2023年老齡化率將達(dá)到17.2%，而2050年將達(dá)到30%以上。以日本為例：1970年人口老齡化率為7.1%，1995年達(dá)到14.5%，進(jìn)入老齡化社會(huì)，2023年底則大幅上升至22.1%，預(yù)計(jì)到2055年老齡化率將達(dá)到40.5%，每2.5人中就有1位老人。研究表明，平均年齡每增加1歲，惡性腫瘤發(fā)病率上升約11.44/10萬(wàn)，可以預(yù)見(jiàn)，隨著中國(guó)老齡化社會(huì)的到來(lái)，癌癥發(fā)病率還將維持在高位。根據(jù)衛(wèi)生部頒布的歷年《衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒》提供的信息，2023年開(kāi)始腫瘤已成為城市居民第一死亡原因，而到2023年時(shí)，農(nóng)村居民前五位疾病死亡率及死亡原因構(gòu)成中，惡性腫瘤成為頭號(hào)殺手。2023年，城市居民腫瘤粗死亡率為162.87/10萬(wàn)，農(nóng)村居民粗死亡率為144.11%。根據(jù)衛(wèi)生部統(tǒng)計(jì)年鑒數(shù)據(jù)：三次普查數(shù)據(jù)，主要癌癥死亡率均有大幅度上升。由于環(huán)境污染、吸煙等因素，肺癌死亡率從20世紀(jì)70年代的7.09/10萬(wàn)上升到2023年的30.83/10萬(wàn)，由第3位上升到第1位；肝癌死亡率由12.54/10萬(wàn)上升到26.26%；胃癌由19.54/10萬(wàn)上升到24.71%。在中國(guó)某些經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)，惡性腫瘤發(fā)病率上升尤其迅猛。以北京市為例，據(jù)《2023年中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》和《2023年北京癌癥地圖》提供的數(shù)據(jù)顯示，北京市在2023年至2023年期間惡性腫瘤發(fā)病率增長(zhǎng)近50%。北京市公共衛(wèi)生信息中心發(fā)布的數(shù)據(jù)表明2023年北京市居民前十位死因中惡性腫瘤處于首位，死亡率達(dá)160.97/10萬(wàn)，占比26.76%；其中男性惡性腫瘤死亡率191.31/10萬(wàn)，占比28.47%，處于男性死因首位；女性惡性腫瘤死亡率142.46/10萬(wàn)，占比24.58%，處于第二，僅此于心臟病。3、巨大需求推動(dòng)抗腫瘤藥物市場(chǎng)快速擴(kuò)張除了發(fā)展中國(guó)家與新興工業(yè)國(guó)家的癌癥發(fā)病率在增加之外，以美國(guó)為首的西方發(fā)達(dá)國(guó)家的癌癥發(fā)病率同樣居高不下。同時(shí)，單抗、激酶抑制劑等新型抗癌藥物持續(xù)推向市場(chǎng)，助推抗癌藥物市場(chǎng)快速擴(kuò)張。據(jù)IMS數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，抗腫瘤藥自從2023年超越降血脂藥后，一直是全球醫(yī)藥市場(chǎng)的領(lǐng)頭羊，2023年的銷售額超過(guò)了700億美元。盡管有一些重磅藥品面臨專利懸崖的困境，然而由于各大藥企熱衷于腫瘤藥物研發(fā)，后續(xù)產(chǎn)品及時(shí)補(bǔ)充，使得抗腫瘤藥物在疾病治療領(lǐng)域?qū)⒗^續(xù)占據(jù)絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。從全球腫瘤發(fā)病率和死亡率分析，我們認(rèn)為未來(lái)十年全球抗腫瘤藥物的市場(chǎng)空間依然很大。主要是基于以下兩點(diǎn)考慮：1.全球發(fā)病率總體呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，造成腫瘤診斷藥物和治療藥物的需求旺盛；2.全球癌癥死亡率雖然逐年降低，但是腫瘤治療具有特殊性，患者需要全程接受科學(xué)正規(guī)治療以延緩腫瘤進(jìn)展或防止腫瘤復(fù)發(fā)，因此死亡率降低意味著患者長(zhǎng)期治療的概率增加，導(dǎo)致對(duì)治療藥物的需求增加。根據(jù)KaloramaInformation的數(shù)據(jù)分析，2023年全球腫瘤市場(chǎng)份額主要分布來(lái)看，美國(guó)是全球最大的抗癌藥物市場(chǎng)、歐盟和日本其次，三者所占市場(chǎng)份額分別達(dá)到41%，35%，6%。羅氏公司收購(gòu)基因泰克后成為全球抗腫瘤藥物霸主。2023年，全球腫瘤市場(chǎng)企業(yè)份額中，羅氏以35.6%的市場(chǎng)份額奪魁。而在2023年，全球抗腫瘤藥物銷售額排名前十的藥物中羅氏獨(dú)占五席，成為最大贏家，美羅華、赫賽汀、阿瓦斯汀、希羅達(dá)和特羅凱合計(jì)銷售217億美元。2023-2023年，羅氏抗腫瘤抗腫瘤藥物家族再添新丁，黑色素瘤治療靶向藥物威羅菲尼獲批上市，vismodegib獲批用于靶向治療基底細(xì)胞癌，治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的藥物帕妥珠單抗經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，2023年1月新一代靶向（ADCs）藥物TDM1獲批上市，預(yù)計(jì)羅氏未來(lái)仍舊保持領(lǐng)先的霸主地位。諾華憑借格列衛(wèi)的強(qiáng)勁市場(chǎng)銷售，位列第二位，二線藥物依維莫司和尼洛替尼保持快速增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。根據(jù)南方所數(shù)據(jù)：在中國(guó)醫(yī)院用藥市場(chǎng)，抗腫瘤藥物的銷售規(guī)模近幾年來(lái)一直穩(wěn)步增長(zhǎng)，尤其是2023年-2023年間，復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)到了24.53%。2023年受到國(guó)家治理醫(yī)藥購(gòu)銷商業(yè)賄賂等政策環(huán)境的影響，抗腫瘤藥物市場(chǎng)規(guī)模增幅趨緩，僅增長(zhǎng)了11.10%。2023-2023年銷售規(guī)模繼續(xù)快速增長(zhǎng)，2023年達(dá)到了587.4億元，同比增長(zhǎng)了17.13%。作為新興工業(yè)國(guó)家，中國(guó)還處于快速老齡化社會(huì)階段，癌癥發(fā)病率和死亡率還在走高。同時(shí)，大病醫(yī)保在國(guó)內(nèi)逐步推進(jìn)，抗腫瘤藥物首次進(jìn)入中國(guó)基本藥物，在各地區(qū)增補(bǔ)進(jìn)地方醫(yī)保的靶向藥物逐漸增多，在這些有利因素的推動(dòng)下，我們預(yù)計(jì)中國(guó)抗腫瘤藥物市場(chǎng)未來(lái)仍保持快速增長(zhǎng)。二、抗腫瘤藥物研發(fā)歷程現(xiàn)代腫瘤治療學(xué)已有百余年的歷史，但在20世紀(jì)40年代前最有效的治療手段只有手術(shù)和放療。由于殘留癌腫的微小轉(zhuǎn)移存在，約1/3的腫瘤細(xì)胞難以徹底殺死。后來(lái)，人們發(fā)現(xiàn)化學(xué)藥物可以殺死一些晚期腫瘤細(xì)胞并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)物理療法聯(lián)合化療可以很好解決殘留癌腫的微小轉(zhuǎn)移問(wèn)題，自此開(kāi)啟了抗腫瘤藥物研發(fā)的漫漫征程。1943年，Gilman用氮芥治療淋巴瘤揭開(kāi)了現(xiàn)代腫瘤化療的序幕。1948年，F(xiàn)arber用葉酸類似物甲氨蝶呤（MTX）治療急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）獲得緩解。20世紀(jì)50年代，美國(guó)國(guó)立癌癥研究所NCI成立，抗腫瘤藥物的研發(fā)充分展開(kāi)，期間5-FU和甲氨蝶呤被合成，環(huán)磷酰胺、抗腫瘤抗生素放線菌素D等被運(yùn)用于腫瘤治療。60年代，羥基脲、阿糖胞苷、長(zhǎng)春新堿等出現(xiàn)。到了70-80年代，臨床中研發(fā)的抗腫瘤藥物主要作用機(jī)理是通過(guò)對(duì)細(xì)胞有絲分裂過(guò)程的干擾而抑制腫瘤的增殖。70年代，順鉑和阿霉素應(yīng)用于臨床，使化療從姑息性向根治性目標(biāo)邁進(jìn)。90年代，紫杉類和喜樹(shù)堿類、奧沙利鉑、伊立替康、吉西他濱、卡培他濱等應(yīng)用于臨床，對(duì)腫瘤細(xì)胞免疫和抑癌基因的研究越來(lái)越深入。2023年，基因泰克公司的利妥昔單抗上市用于治療非霍奇金淋巴瘤（NHL），2023年FDA批準(zhǔn)首個(gè)口服激酶抑制劑-伊馬替尼用于慢性粒細(xì)胞白血病(CML)，拉開(kāi)了靶向抗腫瘤藥物的序幕?？鼓[瘤藥物市場(chǎng)最顯著的特點(diǎn)是品種繁多，作用機(jī)理、適用癥及臨床使用中有著較強(qiáng)的針對(duì)性和差異性。目前市場(chǎng)上存在的抗腫瘤藥物可以分為烷化劑類、金屬鉑類、抗代謝類、抗生素類、植物提取類、激素類、小分子靶向藥物及單抗等，以及腫瘤輔助用藥免疫刺激劑。三、世界抗腫瘤藥物市場(chǎng)以靶向藥物為主1、從傳統(tǒng)化療藥物轉(zhuǎn)向靶向藥物“槍打出頭鳥(niǎo)”vs“糾錯(cuò)行為”幾十年來(lái)，化療一直是腫瘤治療的主要方式之一。傳統(tǒng)化療可以理解為“槍打出頭鳥(niǎo)”，主要是干擾RNA或DNA合成以及有絲分裂等，針對(duì)生長(zhǎng)快速的細(xì)胞?？墒浅四[瘤細(xì)胞外，正常人體內(nèi)的某些正常細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖也較快，比如血液細(xì)胞、毛囊細(xì)胞、粘膜的細(xì)胞、肝臟細(xì)胞、生殖細(xì)胞等。因此，化療藥物在針對(duì)體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，不可避免的會(huì)對(duì)體內(nèi)生長(zhǎng)旺盛的正常細(xì)胞造成不同程度的損害。這樣，腫瘤細(xì)胞被殺死的同時(shí)會(huì)造成體內(nèi)很多細(xì)胞的“陪葬”，長(zhǎng)此以往只會(huì)造成“兩敗俱傷”。然而，隨著機(jī)體免疫力被摧跨，腫瘤細(xì)胞勢(shì)必“抬頭”，所以，化療的盲目性不利于腫瘤的長(zhǎng)期治療。分子靶向治療是針對(duì)可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的環(huán)節(jié)，如細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路異常、過(guò)度表達(dá)某些受體蛋白、杭腫瘤血管形成等，從分子水平來(lái)逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，可以看做是一種“糾錯(cuò)行為”。以厄洛替尼(Erlotinib)為例，其主要靶向表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)，研究表明在許多實(shí)體腫瘤中存在EGF的高表達(dá)或異常表達(dá)，EGFR與腫瘤細(xì)胞的增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及細(xì)胞凋亡的抑制有關(guān)，EGF日的高表達(dá)引起下游信號(hào)傳導(dǎo)的增強(qiáng)，可以看作是厄洛替尼關(guān)閉了“EGFR'，這個(gè)分子開(kāi)關(guān)，切斷了不正常的信號(hào)。靶向藥物主要包括小分子靶向藥物和單抗。單抗不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，只是作用于腫瘤細(xì)胞表面特異性抗原。小分子靶向藥物可以穿透細(xì)胞膜，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部與靶點(diǎn)結(jié)合，干擾相關(guān)蛋白的酶活性。小分子靶向藥物主要為酪氨酸激酶抑制劑，還包括蛋白酶體抑制劑和其他種類。（1）酪氨酸激酶抑制劑蛋白酪氨酸激酶(tyrosinekinase，TK)可分為跨膜的受體型和胞漿內(nèi)的非受體型兩種，受體TK將胞外信號(hào)傳導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)，非受體激酶完成胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。它們的主要功能都是催化ATPγ位的磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移到蛋白質(zhì)底物的酪氨酸殘基上，通過(guò)靶蛋白的磷酸化反應(yīng)，使蛋白激酶從非活化構(gòu)象轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨瘶?gòu)象，完成細(xì)胞生物信號(hào)的傳導(dǎo)，使細(xì)胞對(duì)各種刺激做出相應(yīng)的反應(yīng)，在調(diào)控細(xì)胞功能上發(fā)揮著重要作用。超過(guò)50%的原癌基因和癌基因產(chǎn)物都具有異常的蛋白酪氨酸激酶活性，它們的異常表達(dá)或非調(diào)控活性增高將直接導(dǎo)致細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)發(fā)生紊亂，與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移、腫瘤新生血管的生成、腫瘤的化療抗性密切相關(guān)。目前，抑制TK主要通過(guò)2種途徑，即單克隆抗體和小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosinekinaseinhibitor，TKI)。單克隆抗體可與細(xì)胞外TK受體結(jié)合，阻斷其功能。小分子TKI與ATP結(jié)合位點(diǎn)發(fā)生作用，抑制細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶的活化。針對(duì)以上途徑研發(fā)藥物已成為當(dāng)前國(guó)際抗腫瘤藥研究的熱點(diǎn)，并且取得了重要進(jìn)展。本文主要介紹小分子TKI。①受體酪氨酸激酶與腫瘤的發(fā)生發(fā)展最為密切的受體酪氨酸激酶主要有以下幾個(gè)家族：表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)家族：包括HERI(ErbB1)、HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)，此類受體高表達(dá)于上皮細(xì)胞腫瘤，如非小細(xì)胞性肺癌、乳腺癌、頭頸癌、膀胱癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、膠質(zhì)細(xì)胞瘤等。它在細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化中發(fā)揮重要作用。EGFR-TKI代表藥物有吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺岬?。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)家族：主要是抗血管生成，包括VEGFR-1(FLT-1)、VEGFR-2(KDR/FLK-1)和VEGFR-3(FLT-4)。在實(shí)體瘤的惡性生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中，腫瘤的新生血管為腫瘤的生長(zhǎng)提供所必需的營(yíng)養(yǎng)和氧氣。VEGF作為已知最強(qiáng)的血管滲透劑和內(nèi)皮細(xì)胞特異的有絲分裂源，在內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和血管構(gòu)建中具有重要作用。VEGFR-TKI代表藥物有：舒尼替尼、阿西替尼、以及恒瑞醫(yī)藥申報(bào)生產(chǎn)的阿帕替尼等。血小板衍化生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)家族：除了PDGFR-α和PDGFR-β外，還包括集落刺激因子1受體(CSF-1R)、干細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(c-KIT)。此類受體高表達(dá)于上皮細(xì)胞腫瘤，如胃腸間質(zhì)瘤。代表藥物：伊馬替尼、舒尼替尼。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)家族：FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4。FGFs主要由中胚層來(lái)源的細(xì)胞產(chǎn)生，有強(qiáng)烈促增殖和分化作用，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等均有很強(qiáng)的促有絲分裂作用，以及血管生成作用。胰島素受體家族胰島素受體家族：包括胰島素受體(insulinreceptor，IR)、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體(insulin-likegrowthfactor-1receptor，IGF-1R)以及胰島素相關(guān)受體(insulinrelatedreceptor，IRR)。此類受體通常在血液系統(tǒng)腫瘤中高表達(dá)。②非受體酪氨酸激酶非受體酪氨酸激酶主要有10大家族，它們?cè)谛盘?hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中起著重要作用，其中明確與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的是如下4個(gè)家族。ABL家族包括兩個(gè)成員:c-Abl和Arg。abl基因位于9號(hào)染色體，編碼Abl蛋白。c-Abl蛋白是有酪氨酸激酶活性的復(fù)合物。CML患者的9號(hào)染色體和22號(hào)染色體發(fā)生易位，9號(hào)染色體長(zhǎng)臂末端的c-Abl原癌基因斷裂，并與22號(hào)染色體長(zhǎng)臂末端的c-Bcr基因的3端發(fā)生融合形成Bcr-Abl基因，編碼Bcr-Abl蛋白激酶，該激酶在正常細(xì)胞中并不表達(dá)并且可以在無(wú)調(diào)控的情況下一直保持生理活性，使調(diào)控細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)途徑一直處于活躍狀態(tài)，從而源源不斷地產(chǎn)生異常白細(xì)胞，骨髓正常生成白細(xì)胞的系統(tǒng)被破壞，形成CML病癥。代表藥物有：伊馬替尼、尼洛替尼、達(dá)沙替尼等。JAK家族：JAK在細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的初始步驟中起著至關(guān)緊要的作用。JAK家族包括4個(gè)成員:TYK2、JAK1、JAK2、JAK3。JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路廣泛參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡及免疫調(diào)節(jié)過(guò)程。自2023年來(lái)的一些研究發(fā)現(xiàn)，Janus激酶2（JAK2）的變異（JAK2V617F）和真性紅細(xì)胞增多癥、血小板增多和骨髓纖維化三個(gè)血液系統(tǒng)疾病相關(guān)。JAK1和JAK3激酶的變異與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等免疫系統(tǒng)炎癥性疾病有關(guān)。代表藥物有：Ruxolitinib(Jakavi)、托法替尼（Tofacitinib）。SRC家族在生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的胞內(nèi)反應(yīng)中起著重要作用，包括增殖、存活、粘連和遷移。已發(fā)現(xiàn)c-Src在結(jié)腸癌中活性極高。代表藥物：達(dá)沙替尼。FAK家族除FAK外還有Pyk2(CAKβ/RAFTK/cadTK/FAK2)。在乳腺癌和結(jié)腸癌組織中，F(xiàn)AK表達(dá)極高。FAK不具有經(jīng)典的癌蛋白功能，但它在整合素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和整合素所參與腫瘤發(fā)展過(guò)程及轉(zhuǎn)移進(jìn)程中都起著重要作用。（2）蛋白酶體和其他種類mTOR抑制劑：mTOR是一種絲氨酸-蘇氨酸激酶，雷帕霉素靶分子（mTOR）的激活會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖及存活，同時(shí)還能引起內(nèi)皮細(xì)胞中的血管源性途徑信號(hào)傳導(dǎo)。代表藥物有：替西羅莫司、依維莫司。蛋白酶體抑制劑：蛋白酶體的主要作用是降解細(xì)胞不需要的或受到損傷的蛋白質(zhì)，這一作用是通過(guò)打斷肽鍵的化學(xué)反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。代表藥物有：硼替佐米、卡非佐米（carfilzomib）。其他類型：主要為多發(fā)性骨髓瘤靶向藥物：來(lái)那度胺、泊馬度胺(pomalidomide)，盡管抗腫瘤確切作用機(jī)制目前尚不十分清楚,但具有免疫調(diào)節(jié)及抗新血管生成作用。（3）單克隆抗體當(dāng)機(jī)體受抗原刺激時(shí)，抗原分子上的許多決定簇分別激活各個(gè)具有不同基因的B淋巴細(xì)胞。被激活的B細(xì)胞分裂增殖形成效應(yīng)B細(xì)胞（漿細(xì)胞）和記憶B細(xì)胞，大量的漿細(xì)胞克隆合成和分泌大量的抗體分子分布到血液、體液中。如果能選出一個(gè)制造一種專一抗體的漿細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，就可得到由單細(xì)胞經(jīng)分裂增殖而形成細(xì)胞群，即單克隆。單克隆細(xì)胞將合成針對(duì)一種抗原決定簇的抗體，稱為單克隆抗體。單克隆抗體以其高特異性、有效性和低毒性，可以準(zhǔn)確地攻擊靶分子,且毒副作用較低，已成為一類重要的抗腫瘤藥物。單克隆抗體抗腫瘤機(jī)制包括：免疫介導(dǎo)的效應(yīng)功能，包括抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性反應(yīng)(ADCC)和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性反應(yīng)(CDC)。單抗與腫瘤細(xì)胞靶抗原特異性結(jié)合后，其Fc段可以與NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等效應(yīng)免疫細(xì)胞表面的Fc受體(FcR)結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)，發(fā)揮效應(yīng)功能。NK細(xì)胞通過(guò)釋放細(xì)胞毒性顆粒(穿孔素和顆粒酶)導(dǎo)致靶細(xì)胞的凋亡；釋放細(xì)胞因子和趨化因子抑制細(xì)胞增殖及血管生成。巨噬細(xì)胞可以吞噬腫瘤細(xì)胞，釋放蛋白酶、活性氧和細(xì)胞因子等加強(qiáng)ADCC作用。此外，一些偶聯(lián)抗體通過(guò)連接細(xì)胞毒化合物或放射性物質(zhì)來(lái)殺傷腫瘤細(xì)胞，如TDM1（trastuzumabemtansine）、Zevalin等。2、靶向藥物提高生存率和生活質(zhì)量分子靶向藥物不斷推向市場(chǎng)，增加了腫瘤個(gè)體化治療的選擇空間，使部分特定人群受益更為顯著。以羅氏的厄洛替尼為例：獲批用于晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者維持治療和二線治療的EGFR抑制劑。2023年《柳葉刀-腫瘤學(xué)》（LancetOncology）報(bào)道厄洛替尼III期OPTIMAL研究，OPTIMAL(CTONG0802)是一項(xiàng)在既往未接受化療的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變的165名晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中開(kāi)展的隨機(jī)、III期研究，其評(píng)價(jià)這些患者接受一線特羅凱與吉西他濱/卡鉑化療相比的療效。結(jié)果顯示，特羅凱（厄洛替尼）治療獨(dú)特類型肺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）超過(guò)1年，比接受傳統(tǒng)化療的患者延長(zhǎng)近三倍（中位值13.1與4.6個(gè)月，HR=0.16，p<0.0001），更新(延長(zhǎng)6月隨訪后):13.7vs4.6。1年后，在所有經(jīng)厄洛替尼治療的EGFR活化突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中，超過(guò)一半（56%）的患者無(wú)疾病進(jìn)展，而在接受化療者中這個(gè)比率僅1.7%。此外，接受厄洛替尼治療的患者發(fā)生腫瘤緩解的比例比接受化療的患者多兩倍多（83%與36%；p<0.00001）。接受厄洛替尼治療的患者中觀察到的不良事件和嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率均低于接受化療的患者。兩組均未報(bào)告非預(yù)期的安全性事件。分子靶向藥物把腫瘤治療推向了一個(gè)新階段。靶向治療不同于細(xì)胞毒藥物，研究的重點(diǎn)應(yīng)當(dāng)是提高生存率和生活質(zhì)量。根據(jù)美國(guó)NCCN的診療規(guī)范，治療晚期NSCLC的主要目的是延長(zhǎng)生存時(shí)間，減輕癥狀，維持或改善生活質(zhì)量，雖不能治愈癌癥，但可以使癌癥變成慢性化。3、靶向藥物市場(chǎng)快速增長(zhǎng)（1）獲批的抗腫瘤藥物以靶向藥物為主2023年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)美羅華（利妥昔單抗）用于非霍奇金氏淋巴瘤，標(biāo)志著腫瘤靶向治療時(shí)代的來(lái)臨。從FDA2023~2023年批準(zhǔn)的新藥（新分子實(shí)體）分析看：1、近幾年獲批抗腫瘤藥物的數(shù)量占總數(shù)量的比重在增加；2、獲批的抗腫瘤新分子實(shí)體以靶向藥物為主。2023年批準(zhǔn)了2個(gè)抗腫瘤新藥，2023年批準(zhǔn)6個(gè)，而到2023年批準(zhǔn)了12個(gè)創(chuàng)15年新高，2023年1-8月也批準(zhǔn)了6個(gè)。美國(guó)藥物研發(fā)與制造商協(xié)會(huì)（PHRMA）公布的2023年在研抗腫瘤數(shù)據(jù)：超過(guò)900種抗腫瘤藥物在臨床中，其中超過(guò)200種在Ⅲ期臨床中，預(yù)計(jì)未來(lái)是抗腫瘤藥物集中爆發(fā)期。從抗腫瘤新藥的結(jié)構(gòu)來(lái)看，小分子靶向藥物和單抗占據(jù)了大部分。2023年批準(zhǔn)的6個(gè)抗腫瘤新藥中小分子靶向占據(jù)3個(gè)，單抗2個(gè)，激素拮抗劑1個(gè)；2023年獲批39個(gè)新藥，有12個(gè)抗腫瘤藥物，其中靶向藥物10個(gè)，1個(gè)細(xì)胞毒類，1個(gè)免疫刺激劑。2023年1-8月，批準(zhǔn)15個(gè)新分子實(shí)體，抗腫瘤藥物占據(jù)6個(gè)，其中5個(gè)靶向藥物，1個(gè)細(xì)胞毒藥物。2023年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)美羅華（利妥昔單抗）用于非霍奇金氏淋巴瘤；2023年赫賽?。ㄇ字閱慰梗┯糜贖er2陽(yáng)性的乳腺癌治療。至2023年8月，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)14個(gè)單抗（實(shí)際15個(gè)，其中1個(gè)已退市）、1個(gè)融合蛋白用于腫瘤靶向治療。國(guó)內(nèi)CFDA共批準(zhǔn)7個(gè)抗腫瘤單抗，其中國(guó)外產(chǎn)品4個(gè)，國(guó)內(nèi)產(chǎn)品3個(gè)。根據(jù)表4，18個(gè)大分子靶向藥物針對(duì)10個(gè)靶點(diǎn)，主要分為三大類：以白細(xì)胞分化抗原CD分子為靶點(diǎn)的單抗，如抗CD20、CD30、CD52等單抗，多用于治療白血病和淋巴瘤；以血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)為靶點(diǎn)的單抗，起到抗血管生成作用，多用于治療結(jié)腸癌；以表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)家族為靶點(diǎn)的單抗，如抗EGFR單抗（西妥昔單抗、帕尼單抗、尼妥珠單抗），抗Her2單抗（曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、TDM1）用于治療結(jié)直腸癌、乳腺癌、胃癌等實(shí)體瘤。從適應(yīng)癥分布看：結(jié)直腸癌和淋巴瘤各有4個(gè)單抗藥物，3個(gè)單抗藥物用于治療乳腺癌，2個(gè)用于白血病，總的來(lái)說(shuō)適應(yīng)癥較為集中。從技術(shù)分類看：鼠源單抗2個(gè)，嵌合單抗5個(gè)，人源化單抗6個(gè)，全人源化單抗4個(gè)，融合蛋白1個(gè)。從分布企業(yè)看：羅氏以5個(gè)產(chǎn)品居榜首，GSK和Amgen各2個(gè)產(chǎn)品，施貴寶、武田、百泰生物等各1個(gè)產(chǎn)品。2023年FDA批準(zhǔn)伊馬替尼用于治療慢性粒細(xì)胞白血?。–ML），其突破性的療效使其很快成為CML治療標(biāo)準(zhǔn)?！禖ancerCell》2023年首刊社論“Editorial:Anexcitingforumforcancerresearch”中有這樣一句話說(shuō)的非常好，“在癌癥的研究方面，這是一個(gè)激動(dòng)人心的時(shí)代，癌癥的生物學(xué)研究進(jìn)展現(xiàn)在已經(jīng)被有效的應(yīng)用到了臨床治療上。EGFR等激酶抑制劑在實(shí)體瘤治療方面的令人鼓舞人心的結(jié)果，為以病因機(jī)制為基礎(chǔ)的治療帶來(lái)了新時(shí)代的曙光”。小分子靶向藥物成為全球制藥公司的開(kāi)發(fā)熱點(diǎn)，新品的陸續(xù)上市，為白血病、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、肝癌、多發(fā)性骨髓瘤等疾病提供更為優(yōu)越的靶向治療。2023年至2023年8月，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)29個(gè)小分子靶向藥物，中國(guó)批準(zhǔn)1個(gè)。其中24個(gè)酪氨酸激酶抑制劑，2個(gè)蛋白酶體抑制劑，1個(gè)mTOR抑制劑，3個(gè)其他類。28個(gè)用于腫瘤靶向治療，1個(gè)用于類風(fēng)濕，1個(gè)用于治療骨髓纖維化。從2023年開(kāi)始，共有13個(gè)小分子靶向藥物在國(guó)內(nèi)上市，其中國(guó)外企業(yè)12個(gè)，國(guó)內(nèi)企業(yè)1個(gè)。從機(jī)理和靶點(diǎn)分，VEGFR抑制劑：索拉非尼、帕唑帕尼、凡德他尼、阿西替尼、瑞格非尼、卡博替尼7個(gè)；EGFR抑制劑有：吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、凡德他尼、埃克替尼、阿法替尼6個(gè)；Bcr-Abl抑制劑：伊馬替尼、尼洛替尼、達(dá)沙替尼、博舒替尼、帕納替尼5個(gè)；BRAF抑制劑：威羅菲尼、Trametinib、Dabrafenib3個(gè)。從適應(yīng)癥看：5個(gè)酪氨酸激酶抑制劑用于非小細(xì)胞肺癌；5個(gè)應(yīng)用于慢性白血??；4個(gè)應(yīng)用于晚期腎癌；4個(gè)應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤；3個(gè)應(yīng)用于胃腸道間質(zhì)瘤；3個(gè)應(yīng)用于黑色素瘤；2個(gè)應(yīng)用于甲狀腺髓樣癌；2個(gè)應(yīng)用于乳腺癌；1個(gè)應(yīng)用于基底細(xì)胞癌；1個(gè)應(yīng)用于類風(fēng)濕；1個(gè)應(yīng)用于骨髓纖維化。從分布的企業(yè)來(lái)看：輝瑞以5個(gè)產(chǎn)品位列第一，GSK和諾華分別有4個(gè)產(chǎn)品，羅氏3個(gè)、拜耳、阿斯利康、Celgene各2個(gè)。2023年5月，首個(gè)酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼獲批用于慢性粒細(xì)胞性白血?。–ML），由于其對(duì)CML突出的治療優(yōu)勢(shì)，2023年12月獲批用于CML一線治療藥物。銷售額從2023年的1.53億美元，增長(zhǎng)到2023年的11.28億元，極大的激發(fā)了各制藥巨頭對(duì)小分子靶向藥物的研發(fā)熱情。經(jīng)過(guò)10年的研發(fā)投入，2023年有5只小分子靶向藥物獲批，2023當(dāng)年有8只獲批，2023年前8月有4只獲批。各大制藥公司研發(fā)后期的小分子靶向藥物數(shù)量較大，預(yù)計(jì)未來(lái)獲批藥物數(shù)量維持高位。（2）靶向藥物占據(jù)抗腫瘤藥物市場(chǎng)超60%份額由于巨大的需求，以及新的藥物不斷推向市場(chǎng)，抗腫瘤市場(chǎng)保持穩(wěn)定增長(zhǎng)，由于傳統(tǒng)抗腫瘤藥物大多已過(guò)專利保護(hù)期，競(jìng)爭(zhēng)較為激烈，市場(chǎng)規(guī)模增速放緩，近年來(lái)抗腫瘤市場(chǎng)的推動(dòng)力主要來(lái)自于靶向藥物。2023年全球抗腫瘤藥物市場(chǎng)預(yù)計(jì)為700億美元，靶向藥物市場(chǎng)銷售430億美元，占比已超60%，同比增16%，而其他類增速僅約5%。2023年，全球抗腫瘤藥物銷售十強(qiáng)中有8個(gè)為靶向藥物。我們統(tǒng)計(jì)了小分子靶向藥物市場(chǎng)銷售情況，從2023年的1.53億美元，上升到2023年的192.7億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率遠(yuǎn)高于抗腫瘤總體市場(chǎng)10-15%的增速。2023-2023年的增速有所放緩，主要是小分子藥物獲批集中在2023-2023年，而2023-2023年僅獲批12個(gè)，目前的市場(chǎng)銷售額主要由這些先前的獲批藥物貢獻(xiàn)。隨著2023年后獲批藥物的發(fā)力，尤其是托法替尼、克唑替尼等重磅品種的潛力巨大，預(yù)計(jì)未來(lái)增速保持20%以上增長(zhǎng)。單抗同樣閃耀抗腫瘤藥物市場(chǎng)，由于單抗靶向治療的理念越來(lái)越被接受，與化療藥物聯(lián)合用藥帶來(lái)的較顯著生存受益，抗腫瘤單抗藥物市場(chǎng)規(guī)模一路高歌猛進(jìn)，從2023年的8.4億美元猛增到2023年的238億美元?？鼓[瘤單抗藥物的集中度比小分子靶向藥物要高，2023年銷售額排名前4的抗體占據(jù)了90%的市場(chǎng)份額，分別為羅氏的利妥昔單抗30%、曲妥珠單抗26%、貝伐珠單抗26%，ImClone/施貴寶的愛(ài)必妥8%份額。也正是這種高度集中，前三大產(chǎn)品進(jìn)入成熟期后，導(dǎo)致2023-2023年的市場(chǎng)整體增速個(gè)位或下滑。羅氏的霸主地位短期內(nèi)無(wú)人撼動(dòng)，但競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手新的潛力品種不可小覷。安進(jìn)公司用于腫瘤骨轉(zhuǎn)移的地諾單抗，結(jié)直腸癌新藥帕尼單抗，施貴寶治療黑色素瘤的伊匹單抗都有上20億美元的市場(chǎng)潛力，預(yù)計(jì)禮來(lái)即將獲批的胃癌單抗藥ramucirumab也是重磅炸彈級(jí)別。四、中國(guó)抗腫瘤藥市場(chǎng)：傳統(tǒng)藥物為主、靶向藥物有巨大潛力1、未來(lái)一段時(shí)間內(nèi)還是以傳統(tǒng)藥物為主國(guó)內(nèi)市場(chǎng)以傳統(tǒng)抗腫瘤藥物為主：首先，傳統(tǒng)抗腫瘤藥物數(shù)量品種多，抗腫瘤譜廣，仍多為一線抗腫瘤治療方案首選；其次，市場(chǎng)上主流的傳統(tǒng)抗腫瘤藥物大部分專利已過(guò)期，價(jià)格相對(duì)靶向藥物較為便宜，多進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保或大部分省市地方醫(yī)保，2023新版基藥首次將抗腫瘤藥納入，也全部為傳統(tǒng)抗腫瘤藥，預(yù)計(jì)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)未來(lái)一段時(shí)間內(nèi)還是以傳統(tǒng)藥占據(jù)主導(dǎo)。根據(jù)PDB數(shù)據(jù)：2023年國(guó)內(nèi)樣本醫(yī)院抗腫瘤藥物市場(chǎng)規(guī)模125億元，同比增18%；靶向藥物占據(jù)20.7%市場(chǎng)份額，同比增21.3%；激素類占6.4%，同比增12.4%；化學(xué)療法藥物占72.9%，同比增17.6%。2023年，PDB樣本醫(yī)院國(guó)內(nèi)抗腫瘤藥物銷售十強(qiáng)占抗腫瘤藥總體市場(chǎng)52%份額，銷售規(guī)模前10位中傳統(tǒng)抗腫瘤藥占據(jù)8席，靶向藥物占據(jù)2個(gè)，利妥昔單抗和曲妥珠單抗分列第7、10位，反映出傳統(tǒng)抗腫瘤藥物在國(guó)內(nèi)的主導(dǎo)地位，而全球2023銷售前十強(qiáng)中8個(gè)是靶向藥物。市場(chǎng)格局壟斷：從前十強(qiáng)藥品各公司市場(chǎng)份額分析，每個(gè)藥品的前三位公司份額呈壟斷地位，其中紫杉醇前三位占據(jù)74.7%、多西他賽83.4%、培美曲塞91.9%、奧沙利鉑81.8%，替吉奧90.7%。抗腫瘤藥物銷售需要比較強(qiáng)的學(xué)術(shù)化推廣能力和銷售網(wǎng)絡(luò)，未來(lái)市場(chǎng)將強(qiáng)者恒強(qiáng)。2023版國(guó)家醫(yī)保目錄抗腫瘤藥物西藥部分收錄87種（未有靶向藥物），包含了大部分臨床常用的抗腫瘤藥，涵蓋了植物類、抗代謝、烷化劑、激素類、抗生素類、靶向類、其他類等所有類別，按作用機(jī)理分：1、作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物31種；2、影響核酸合成藥物18種；3、作用于核酸轉(zhuǎn)錄藥物3種；4、作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑4種；5、干擾微管蛋白合成藥物12種；6、激素類藥物10種；7、其他類8種。2023年版國(guó)家基藥目錄首次增補(bǔ)抗腫瘤藥，包括26個(gè)化藥（2個(gè)為輔助用藥）和1個(gè)中藥，涵蓋了傳統(tǒng)類別品種。（1）植物堿類紫杉醇、多西他賽平分秋色FDA1992和1996年分別批準(zhǔn)紫杉醇、多西他賽上市后，由于其獨(dú)特的抗腫瘤作用（促進(jìn)微管蛋白聚合、抑制解聚，破壞腫瘤細(xì)胞有絲分裂），療效好，抗腫瘤譜廣，植物堿類抗腫瘤藥曾風(fēng)光無(wú)限，2023年紫杉醇銷售額達(dá)到15.92億美元，位列銷售額第一位，2023年賽諾菲的多西他賽銷售21.77億歐元。由于專利過(guò)期，植物堿類市場(chǎng)大幅下滑，但仍為重要的抗腫瘤一線治療藥物。2023年，樣本醫(yī)院植物堿類抗腫瘤藥規(guī)模23.95億元，同比增10.7%，占抗腫瘤總體市場(chǎng)19.2%，略低于抗代謝類藥物。主力品種紫杉醇已進(jìn)入新版基藥目錄，將推動(dòng)植物堿類整體市場(chǎng)穩(wěn)定增長(zhǎng)，我們預(yù)計(jì)植物堿類仍為未來(lái)一段時(shí)間內(nèi)抗腫瘤藥領(lǐng)頭羊。在國(guó)內(nèi)，紫杉醇和多西他賽一直是乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌等一線用藥，在大多數(shù)腫瘤的聯(lián)合化療方案中常有他們的身影。紫杉醇和多西他賽均為國(guó)家醫(yī)保品種，2023年紫杉醇進(jìn)入國(guó)家基本藥物目錄。2023年，紫杉醇和多西紫杉醇（多西他賽）占據(jù)植物堿類91.6%市場(chǎng)份額，其中紫杉醇占47.8%，多西他賽占43.8%，二者市場(chǎng)份額平分秋色。多西他賽與腫瘤細(xì)胞微管蛋白親和力是紫杉醇的2倍，抗腫瘤活性更高些，但價(jià)格也相對(duì)紫杉醇貴，因此未能入選基藥目錄。紫杉醇受新劑型驅(qū)動(dòng)2023年，樣本醫(yī)院紫杉醇銷售同比增19%，主要受新劑型增長(zhǎng)驅(qū)動(dòng)。南京思科制藥的力撲素（紫杉醇脂質(zhì)體）和Celgene公司的Abraxane(白蛋白紫杉醇)合計(jì)占54.9%市場(chǎng)份額，同比增45%。紫杉醇脂質(zhì)體相對(duì)傳統(tǒng)紫杉醇制劑有安全性高、耐受性好和腫瘤組織、淋巴組織的被動(dòng)靶向性特點(diǎn)。這些特性使紫杉醇脂質(zhì)體天生就有抗淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)也降低了其對(duì)心臟、腎臟的毒性作用。由于產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)，2023年南京思科占據(jù)紫杉醇44.3%份額，同比增49.8%，大幅領(lǐng)先施貴寶的19.8%，預(yù)計(jì)新劑型未來(lái)仍保持快速增長(zhǎng)。多西他賽經(jīng)歷2023-2023年的高增長(zhǎng)后，增速放緩，2023年恒瑞占35.7%份額位居第一，領(lǐng)先原研公司賽諾菲的30.6%，齊魯制藥、深圳萬(wàn)樂(lè)分別占17.1%、8.1%，其他公司占8.5%。（2）抗代謝類藥首登冠軍寶座20世紀(jì)50年代，氟尿嘧啶被合成用于抗腫瘤，抗代謝藥在全球抗腫瘤藥物市場(chǎng)一直扮演重要角色，后由于產(chǎn)品青黃不接市場(chǎng)份額一度出現(xiàn)下滑。20世紀(jì)90年代，吉西他濱、卡培他濱相繼上市，2023年培美曲塞獲批，為抗代謝藥市場(chǎng)注入新的活力。2023年全球抗腫瘤藥銷售十強(qiáng)中有2個(gè)為抗代謝藥，分別為培美曲塞25.9億美元，卡培他濱16.2億美元。2023年，國(guó)內(nèi)樣本醫(yī)院抗代謝類抗腫瘤藥市場(chǎng)規(guī)模25億元，同比增28%，占腫瘤藥市場(chǎng)20%，首次超越植物堿類規(guī)模。國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，主力品種為培美曲塞、卡培他濱、吉西他濱和替吉奧，市場(chǎng)份額分別為27.5%、22.7%、18.2%、17.9%，四者占據(jù)抗代謝藥市場(chǎng)86.3%市場(chǎng)份額。培美曲塞國(guó)內(nèi)三足鼎立培美曲塞通過(guò)破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過(guò)程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)，2023年獲FDA批準(zhǔn)上市用于惡性胸膜間皮瘤，后獲批用于非小細(xì)胞肺癌治療。禮來(lái)的原研藥2023年全球銷售額25.94億美元。2023年，禮來(lái)和江蘇豪森的培美曲塞上市，2023年齊魯制藥產(chǎn)品上市。由于其療效由于傳統(tǒng)的抗葉酸代謝產(chǎn)品，培美曲塞已進(jìn)入十幾個(gè)省市地方醫(yī)保，市場(chǎng)規(guī)模保持快速增長(zhǎng)，2023年樣本醫(yī)院銷售6.88億元，同比增44.3%。江蘇豪森、齊魯制藥、禮來(lái)市場(chǎng)份額分別為32.3%、31.5%、28%，呈現(xiàn)三足鼎立格局?？ㄅ嗨麨I將面臨仿制藥沖擊卡培他濱是一種可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成5-FU的抗代謝氟嘧啶脫氧核苷氨基甲酸酯類藥物，由羅氏公司研制，商品名稱為希羅達(dá)，2023年獲FDA批準(zhǔn)上市，用于乳腺癌、結(jié)直腸癌和胃癌一線治療，2023年全球銷售額16.2億美元?？ㄅ嗨麨I2023年3月正式在中國(guó)上市，為國(guó)家醫(yī)保乙類藥品，由于卡培他濱療效較好，口服用藥帶來(lái)方便性與安全性，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)銷售快速增長(zhǎng)，樣本醫(yī)院銷售由2023年的8300萬(wàn)元上升到2023年的5.68億元。2023年9月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)梯瓦制藥的卡培他濱仿制藥上市，國(guó)內(nèi)有20多家申報(bào)生產(chǎn)。（3）烷化劑寶刀不老在各類抗腫瘤化學(xué)藥物中，烷化劑是應(yīng)用最早的抗腫瘤藥物。自1942年應(yīng)用氮芥治療惡性淋巴瘤以來(lái)，烷化劑已成為腫瘤化學(xué)治療藥物中主要的一類藥物。烷化劑主要分為氮芥類、亞硝脲類、甲磺酸酯類和金屬鉑類，通過(guò)與細(xì)胞的生物大分子(DNA、RNA及蛋白質(zhì))中含有的電子基團(tuán)共價(jià)結(jié)合，發(fā)生烷化反應(yīng)，使這些細(xì)胞成分在細(xì)胞代謝中失去作用，從而使細(xì)胞的組成發(fā)生變異，影響細(xì)胞分裂，致使細(xì)胞死亡。烷化劑因其低廉的價(jià)格受到患者青睞，仍然活躍在臨床抗腫瘤一線，多數(shù)藥物仍是腫瘤臨床化療方案中不可或缺的。烷化劑主力品種為替莫唑胺和第三代鉑類藥物奧沙利鉑，原研公司為賽諾菲，1996年獲批上市用于結(jié)直腸癌一線治療，2023年全球銷售頂峰達(dá)到16.93億歐元，后由于仿制藥沖擊，銷售額逐年下滑，2023年銷售9.56億歐元。替莫唑胺原研公司為先靈葆雅，2023年獲FDA批準(zhǔn)上市用于腦膠質(zhì)瘤治療。2023年，全球銷售額9.17億美元。國(guó)外烷化劑市場(chǎng)逐漸衰落，國(guó)內(nèi)烷化劑市場(chǎng)仍位居傳統(tǒng)抗腫瘤藥前三位。奧沙利鉑價(jià)格雖有較大降幅，但13年進(jìn)入新版基藥目錄，預(yù)計(jì)量上有較大提升。新品替莫唑胺維持高增長(zhǎng)。根據(jù)PDB數(shù)據(jù)：2023年樣本醫(yī)院烷化劑市場(chǎng)規(guī)模13.4億元，同比增17.7%，其中奧沙利鉑6.6億元，同比增5.5%；替莫唑胺2.48億元，同比增63%。國(guó)內(nèi)共有15家企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)奧沙利鉑市場(chǎng)，整體市場(chǎng)增速趨于平緩，前三家企業(yè)THISSEN、恒瑞、賽諾菲市場(chǎng)份額分別為34.8%、28.7%、18.3%，合計(jì)占81.8%。2023年，天士力的首仿藥替莫唑胺獲批在國(guó)內(nèi)上市。目前國(guó)內(nèi)4家企業(yè)格局，由于雙鷺?biāo)帢I(yè)獲批較晚，市場(chǎng)基本被天士力、奧利安集團(tuán)、先靈褒雅把持。2、國(guó)內(nèi)靶向藥物快速增長(zhǎng)、市場(chǎng)潛力大國(guó)內(nèi)小分子靶向藥物13個(gè)，其中國(guó)產(chǎn)1個(gè)為?？颂婺幔袌?chǎng)銷售基本為酪氨酸激酶抑制劑。根據(jù)PDB的數(shù)據(jù)：樣本醫(yī)院顯示，國(guó)內(nèi)酪氨酸激酶抑制劑的市場(chǎng)從2023年的約5300萬(wàn)元增長(zhǎng)到2023年的11.6億元，2023~2023年市場(chǎng)增速維持在25%左右，主要因?yàn)榇蟛糠质袌?chǎng)份額由吉非替尼、伊馬替尼、厄洛替尼3種藥物貢獻(xiàn)，而這三種藥品進(jìn)入相對(duì)成熟增長(zhǎng)期。隨著新批的潛力品種克唑替尼、?？颂婺?、來(lái)那度胺等未來(lái)的放量，我們預(yù)計(jì)未來(lái)整體市場(chǎng)增速將高于25%的速度增長(zhǎng)。國(guó)內(nèi)獲批上市7個(gè)抗腫瘤單抗，其中進(jìn)口4個(gè)，國(guó)產(chǎn)3個(gè)。2023年國(guó)內(nèi)樣本醫(yī)院市場(chǎng)規(guī)模14.3億元，同比增18.4%，基本被外企產(chǎn)品把持，羅氏的利妥昔單抗、曲妥珠單抗和貝伐單抗共占78.3%份額，國(guó)內(nèi)單抗僅有百泰生物的尼妥珠單抗有實(shí)質(zhì)性銷售，2023年樣本醫(yī)院銷售1.53億元，占有一席之地，與競(jìng)品西妥昔單抗平起平坐。2023年，國(guó)內(nèi)樣本醫(yī)院靶向藥物規(guī)模25.9億元，占抗腫瘤總體市場(chǎng)約20%，與全球市場(chǎng)的60%相比，還有較大市場(chǎng)潛力?？偟膩?lái)看，小分子靶向抗腫瘤藥物市場(chǎng)更為活躍些，共有13個(gè)品種你方唱罷我登場(chǎng)。而單抗類顯得平穩(wěn)些，目前僅有5個(gè)抗腫瘤單抗在國(guó)內(nèi)有實(shí)質(zhì)應(yīng)用，利妥昔單抗、曲妥珠單抗、西妥昔單抗進(jìn)入國(guó)內(nèi)已有一段時(shí)間，08年后，僅10年批準(zhǔn)一個(gè)貝伐單抗。3、靶向藥物逐漸進(jìn)入地方醫(yī)保目錄靶向藥物具有高選擇性、低毒特點(diǎn)，利妥昔單抗、曲妥珠單抗、伊馬替尼等靶向藥物的上市，改變了癌癥治療的進(jìn)程，非霍奇金淋巴瘤、白血病、乳腺癌等患者生存期大幅延長(zhǎng)或治愈，癌癥患者的生存質(zhì)量有較大提高。從2023年開(kāi)始，越來(lái)越多的省份或城市將靶向藥物納入地方報(bào)銷目錄范圍。國(guó)內(nèi)靶向藥物需求巨大，預(yù)計(jì)隨著醫(yī)保保障水平提高，獲批上市產(chǎn)品增多，與靶向藥物談判機(jī)制促其降價(jià)或優(yōu)惠，患者將受益。單抗類靶向藥物有3個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入地方醫(yī)保，其中美羅華進(jìn)入9省醫(yī)保，赫賽汀進(jìn)入2省及5市醫(yī)保?？傮w來(lái)看，由于單抗類治療費(fèi)用較高，進(jìn)入地方醫(yī)保的進(jìn)程比較緩慢一些。而小分子靶向藥物則要相對(duì)順利些，市場(chǎng)上主要的8個(gè)激酶抑制劑都或多或少的進(jìn)入地方醫(yī)保，伊馬替尼已進(jìn)入十幾個(gè)省市地方醫(yī)保，由于國(guó)產(chǎn)仿制藥的上市，價(jià)格將會(huì)有較大降幅，預(yù)計(jì)還會(huì)有地方醫(yī)保將其納入。尼洛替尼進(jìn)入7個(gè)省市地方醫(yī)保，吉非替尼進(jìn)入4個(gè)省市，厄洛替尼進(jìn)入3個(gè)省市。國(guó)產(chǎn)的埃克替尼13年進(jìn)入浙江省和青島市醫(yī)保報(bào)銷目錄。五、小分子靶向藥物研發(fā)特點(diǎn)及趨勢(shì)1、從單靶點(diǎn)到多靶點(diǎn)以酪氨酸激酶抑制劑研究為例，分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：在各種因素參與的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中，蛋白酪氨酸激酶介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有直接相關(guān)。腫瘤細(xì)胞中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相互交錯(cuò)，相互影響。幾年來(lái)隨著單靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑的應(yīng)用及研究，發(fā)現(xiàn)已經(jīng)很難達(dá)到理想的阻斷腫瘤細(xì)胞發(fā)生發(fā)展和對(duì)特定的腫瘤治療,也有可能引起耐藥。因此,多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑成為抗腫瘤藥物的研究熱點(diǎn)。多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑能作用于多個(gè)靶點(diǎn)、效率高、安全性好、抑制腫瘤效果顯著。近年來(lái)批準(zhǔn)的激酶抑制劑大多為多靶點(diǎn)藥物。2、生物標(biāo)志物/伴侶診斷越發(fā)重要個(gè)體化用藥意味著那種針對(duì)同質(zhì)病患者人群的“重磅炸彈”模式已經(jīng)不再適用?；趥€(gè)體獨(dú)特的遺傳、分子和蛋白組學(xué)特征的靶向治療藥物，可以更好地改善健康狀況和成本效益。個(gè)體化用藥也將更加重視診斷的作用，而現(xiàn)在的診斷產(chǎn)品開(kāi)發(fā)已經(jīng)不僅僅專注診斷疾病，而是基于生物因素管理和預(yù)測(cè)個(gè)體化用藥的療效。以羅氏的Zelboraf為例，黑色素瘤患者每月的藥物治療費(fèi)用約為9400美元(112，000美元/年)，而進(jìn)行一次BRAF-V600的基因變異檢測(cè)，花費(fèi)還不到200美元，比起盲目服用高昂的藥物以及忍受冗長(zhǎng)的治療周期，這類伴隨診斷技術(shù)將有助于快速判斷抗癌藥物方案是否適合具體的患者。2023年9月12日，羅氏診斷旗下公司Ventana宣布，其基因診斷產(chǎn)品：抗ALK(D5F3)兔單克隆抗體試劑(免疫組織化學(xué)法)已經(jīng)獲得了CFDA的批準(zhǔn)，用于輝瑞公司靶向肺癌藥物克唑替尼的伴侶診斷。最為典型的是吉非替尼，吉非替尼是全球首個(gè)EGFR-TKI（表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑）藥物，2023年在日本獲批上市，但是ISEL研究數(shù)據(jù)并不令人滿意，阿斯利康也撤回了吉非替尼的歐洲上市申請(qǐng)，在許多市場(chǎng)包括美國(guó)都限制了該藥物許可。但該產(chǎn)品在亞洲國(guó)家包括我國(guó)療效顯著，兩項(xiàng)關(guān)鍵性III期研究INTEREST和IPASS研究相繼取得了非常重要的成果：INTEREST研究顯示，與標(biāo)準(zhǔn)二線化療相比，吉非替尼具有相等的總生存時(shí)間以及更好的生活質(zhì)量獲益；而IPASS研究證明，對(duì)經(jīng)選擇的亞裔患者，與兩聯(lián)化療相比，吉非替尼用于一線治療的無(wú)進(jìn)展生存期、客觀緩解率、耐受性以及生活質(zhì)量獲益方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的優(yōu)勢(shì)。EGFR突變?cè)跉W洲和亞洲非小細(xì)胞肺癌中的發(fā)生率分別為10-15%和30-40%，臨床試驗(yàn)結(jié)果表明這些類型的腫瘤對(duì)吉非替尼高度敏感。09年IPASS試驗(yàn)結(jié)果在ASCO上公布。在EGFR突變?nèi)巳褐腥绻肨KI類藥物治療有效率71.2%，優(yōu)于化療方案。如果EGFR未突變的病人選擇了TKI治療，有效率只有1.1%。2023年7月，EMEA（歐盟藥品管理局）正式批準(zhǔn)吉非替尼用于成人的EGFR基因突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌一線治療。吉非替尼的銷售額快速恢復(fù)增長(zhǎng)。對(duì)比基因泰克的赫賽?。℉erceptin）和HercepTes(丹科pharmDx測(cè)試)于2023年聯(lián)合批準(zhǔn)，是藥品與伴侶診斷的經(jīng)典案例。由于目標(biāo)患者人群明確，銷售一路高歌。2023年獲批用于HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃癌和胃食管癌，2023年銷售額59億美元。3、以基因表型為特征的個(gè)體化治療方案隨著生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展，對(duì)癌癥基因表型分析有了越來(lái)越深入的認(rèn)識(shí)。腫瘤的分型是對(duì)腫瘤進(jìn)行診斷、判斷預(yù)后、選擇治療方法以及進(jìn)行各項(xiàng)研究的基礎(chǔ)，目前的分類還都是以組織病理學(xué)為基礎(chǔ)的形態(tài)學(xué)分類，盡管這樣基于病理組織學(xué)的傳統(tǒng)分類對(duì)于臨床腫瘤病人的治療有著較好的指導(dǎo)意義。但腫瘤在分子水平具有高度的異質(zhì)性，形態(tài)相同的腫瘤其分子遺傳學(xué)改變不盡一致，從而導(dǎo)致腫瘤的預(yù)后及對(duì)治療的反應(yīng)差別很大。從分子水平對(duì)腫瘤進(jìn)行分類，能更精確的判斷腫瘤的生物學(xué)行為、估計(jì)預(yù)后并選擇或研究更有針對(duì)性的個(gè)性化治療方案。在腫瘤的個(gè)體化治療方面，經(jīng)過(guò)多年的研究，人們發(fā)現(xiàn)癌癥是一種基因病，基本是由于細(xì)胞中的基因突變或者染色體的結(jié)構(gòu)變異等導(dǎo)致的。腫瘤細(xì)胞基因的突變類型和腫瘤的治療選擇及預(yù)后判斷有著密切的關(guān)系。最典型的例子就是EGFR或者KRAS的突變，能夠?qū)δ[瘤的抗藥性進(jìn)行預(yù)測(cè)。隨著腫瘤基因研究的不斷深入，可以預(yù)見(jiàn)，將會(huì)有越來(lái)越多的腫瘤基因突變被發(fā)現(xiàn)，并由此可以研究生產(chǎn)出專門針對(duì)這一類型突變基因的藥物來(lái)進(jìn)行治療。因此，針對(duì)腫瘤病人的腫瘤基因表型進(jìn)行分子分型分析，是個(gè)體化腫瘤治療的必然選擇。以肺癌為例，非小細(xì)胞肺癌占全部肺癌的85%。大約有75%的非小細(xì)胞肺癌患者在確診時(shí)已經(jīng)為轉(zhuǎn)移性或晚期，其5年生存率僅為6%。非小細(xì)胞肺癌以前被認(rèn)為是單一的疾病，目前研究其為由一系列驅(qū)動(dòng)基因形成的分子變異的惡性腫瘤。從先前的K-RAS到2023年的EGFR+表型，再到2023年ALK肺癌基因表型的發(fā)現(xiàn)（大約3-7%的非小細(xì)胞肺癌存在ALK基因異常（ALK陽(yáng)性），肺癌靶向藥物的研發(fā)更有的放矢。2023年，第一個(gè)間變性淋巴瘤激酶(ALK)進(jìn)行靶向治療的藥品crizotinib獲批。現(xiàn)行的全球III期隨機(jī)研究，比較了crizotinib和含培美曲塞或多西他賽的標(biāo)準(zhǔn)化療的療效與安全性。納入了347例ALK陽(yáng)性、IIIB/IV期的已接受過(guò)化療治療的非小細(xì)胞肺癌患者。結(jié)果表明，crizotinib組的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為7.7個(gè)月，與接受化療的患者中位3.0個(gè)月的PFS相比（HR0.49，95％CI0.37-0.64，P<0.0001）。crizotinib的總有效率也顯著較高（65％對(duì)20％，P<0.0001）?；诨?qū)虻膫€(gè)體化治療體現(xiàn)了藥物基因組學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)的完美結(jié)合。4、靶點(diǎn)和信號(hào)通路的拓展與腫瘤發(fā)生和進(jìn)展相關(guān)的重要信號(hào)通路有：1、JAK-STAT信號(hào)通路由酪氨酸激酶相關(guān)受體、酪氨酸激酶JAK和轉(zhuǎn)錄因子STAT三部分組成。許多細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子通過(guò)JAK-STAT信號(hào)通路來(lái)傳導(dǎo)信號(hào)，這包括白介素、IFN（干擾素）、GM-CSF（粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子）、GH（生長(zhǎng)激素）、EGF（表皮生長(zhǎng)因子）、PDGF（血小板衍生因子）等。JAK-STAT信號(hào)通路中某些成分的變化與癌變相關(guān)，例如，HER2/neu以及EGFR在乳腺癌和胃癌中高度表達(dá)，對(duì)有絲分裂高度敏感，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。2、PI3K/AKT信號(hào)通路通過(guò)激素受體、酪氨酸激酶受體以及細(xì)胞因子等對(duì)許多細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)產(chǎn)生應(yīng)答。AKT的過(guò)表達(dá)也存在于乳腺癌、卵巢癌及甲狀腺癌等癌癥。3、MAPK/ERK信號(hào)通路。腫瘤細(xì)胞中常見(jiàn)RAS、RAF變異導(dǎo)致細(xì)胞過(guò)度增殖，例如RAS變異出現(xiàn)在約45%的結(jié)腸癌以及約90%的胰腺癌中，而RAF變異則出現(xiàn)在約2/3的黑素瘤中。因此，MAPK/ERK信號(hào)通路已經(jīng)成為一個(gè)重要的癌癥治療靶點(diǎn)。從已獲批的小分子靶向藥物來(lái)看，靶點(diǎn)主要集中在：EGFR、VEGFR、BCR-ABL、BRAF。從全球在研的小分子靶向藥物看，除了JAK-STAT信號(hào)通路抑制劑保持火熱外，PI3K/AKT和MAPK/ERK信號(hào)通路抑制劑也有大量產(chǎn)品處于臨床研究中。PI3K、Akt、MEK、c-Met、CDK4/6、Hedgehog通路都是較為熱門的靶點(diǎn)。5、從腫瘤到其他疾病領(lǐng)域拓展腫瘤以外的小分子靶向藥物還主要集中在JAK抑制劑領(lǐng)域。主要是JAK與疾病相關(guān)的機(jī)理研究的相對(duì)較為清楚。anus激酶是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶。有4個(gè)家族成員，分別是JAK1、JAK2、TYK2和JAK3/。前3者廣泛存在于各種組織和細(xì)胞中，而JAK3僅存在于骨髓和淋巴系統(tǒng)。JAK抑制劑主要用于篩選血液系統(tǒng)疾病、腫瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及銀屑病等治療藥物。目前已經(jīng)有2個(gè)JAK抑制劑獲批上市，分別為：Incyte/諾華的Ruxolitinib，和輝瑞的托法替尼（Tofacitinib）。有多個(gè)JAK抑制劑處于臨床中，如禮來(lái)用于治療類風(fēng)濕的LY3009104、賽諾菲用于治療骨髓纖維變性的SAR302503(TG101348)都處于臨床Ⅲ期。隨著疾病機(jī)理的深入研究，預(yù)計(jì)未來(lái)除腫瘤以外的小分子靶向藥物會(huì)越來(lái)越多出現(xiàn)。6、開(kāi)發(fā)的時(shí)間周期縮短受益于分子生物學(xué)、基因組學(xué)研究、計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)等進(jìn)步，小分子靶向藥物的開(kāi)發(fā)周期在縮短。以伊馬替尼的研發(fā)歷程為例。1960年，Nowell和Hungerford首次在慢性粒細(xì)胞性白血病（CML）患者的白血病細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了費(fèi)城染色體(Ph染色體)。1973年Rowley確定費(fèi)城染色體為9號(hào)染色體與22號(hào)染色體的易位；1982年Annelies證實(shí)易位產(chǎn)生的BCR-ABL融合基因?yàn)閷?dǎo)致CML的原因。2023年5月，伊馬替尼獲批由于CML的一線治療，從發(fā)現(xiàn)費(fèi)城染色體算起時(shí)間跨越了41年。而輝瑞的Crizotinib僅用了4年的時(shí)間。與以往通過(guò)大通量篩選化合物為主的研發(fā)手段不同，輝瑞科學(xué)家根據(jù)相關(guān)蛋白激酶的空間結(jié)構(gòu)成功設(shè)計(jì)出克唑替尼的主體結(jié)構(gòu)。2023年，在NSCLC中發(fā)現(xiàn)間變性淋巴瘤激酶(ALK)重排，由于受到了非小細(xì)胞肺癌EGFR突變患者受益于酪氨酸激酶抑制劑的啟發(fā)，克唑替尼的臨床開(kāi)發(fā)轉(zhuǎn)而集中于針對(duì)ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者，crizotinib迅速成功發(fā)展為第一個(gè)對(duì)ALK進(jìn)行靶向治療的藥品，這一明確方向促使全球臨床開(kāi)發(fā)和注冊(cè)流程的顯著提速。這種利用生物標(biāo)記富集患者人群的創(chuàng)新方法使得整個(gè)新藥的研發(fā)過(guò)程大大縮短。crizotinib于2023年獲批用于治療(VysisALKBreak-ApartFISH探針試劑盒)診斷為ALK陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移的NSCLC。六、抗腫瘤單抗藥研發(fā)趨勢(shì)單抗藥物作用靶點(diǎn)單一，除生物標(biāo)志物/伴侶診斷依賴外，還有一些其他特點(diǎn)：1、聯(lián)合用藥與小分子靶向藥物不同，單抗聯(lián)合化療一般會(huì)起到比較好的治療效果。目前獲批的單抗在臨床治療腫瘤時(shí)，多以聯(lián)合用藥方案進(jìn)行。已公布的臨床研究表明，曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療結(jié)果由于抗體單藥或單獨(dú)化療。2、向（全）人源化方向發(fā)展單克隆抗體藥物發(fā)展經(jīng)歷了四個(gè)階段，分別為：鼠源性單克隆抗體、嵌合性單克隆抗體、人源化單克隆抗體和全人源單克隆抗體。人源化抗體中鼠源基因片段大幅減少、全人源化不含鼠源片段，因此大大減少了異源基因?qū)θ梭w引起的免疫副作用。因此，人源化和全人源化是抗體發(fā)展方向。2023年人源化抗腫瘤單抗-貝伐單抗（Bevacizumab）獲批后，批準(zhǔn)的7個(gè)抗腫瘤單抗中1個(gè)為嵌合單抗，2個(gè)為人源化，4個(gè)為全人源化。帕尼單抗是第一個(gè)完全人源化單克隆抗體，2023年獲批用于結(jié)直腸癌治療。3、抗體偶聯(lián)藥物ADCs方向發(fā)展抗體藥物偶聯(lián)物由單克隆抗體通過(guò)生物活性linker與強(qiáng)毒素分子結(jié)合形成，是一種定點(diǎn)靶向癌細(xì)胞的強(qiáng)效抗癌殺癌藥物。由于它對(duì)靶點(diǎn)的準(zhǔn)確識(shí)別性，非癌細(xì)胞不受影響，極大提高藥效并減少毒副作用，全世界近幾年開(kāi)始了抗體藥物偶聯(lián)物研發(fā)的熱潮。抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）是抗腫瘤單抗發(fā)展的重要方向。2023年，武田制藥的ACDs藥物布妥昔單抗(brentuximabvedotin)上市，數(shù)據(jù)顯示，34%難治愈型的霍奇金淋巴瘤病人獲得完全的康復(fù)，40%的病人部分復(fù)原。2023年2月羅氏制藥的TDM1(trastuzumabemtansine)獲批上市，T-DM1是將抗體赫賽?。℉erceptin）與一種化療藥物emtansine偶聯(lián)在一起的藥物。Ⅲ期臨床研究表明，該藥能讓HER2陽(yáng)性乳腺癌患者更為受益，與標(biāo)準(zhǔn)療法（赫賽汀+化療藥物）相比，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低32%，顯著改善了總生存期（OS，30.9個(gè)月vs25.1個(gè)月）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS，9.6個(gè)月vs6.4個(gè)月），同時(shí)嚴(yán)重副作用事件僅為赫賽汀及化療藥物未偶聯(lián)情況下的一半。目前，超過(guò)10個(gè)抗體偶聯(lián)藥物處于臨床晚期。七、國(guó)內(nèi)靶向藥物研發(fā)概況1、在研產(chǎn)品眾多靶向藥物由于其作用靶點(diǎn)特異性，可阻滯腫瘤生長(zhǎng)，療效顯著，同時(shí)減少對(duì)正常細(xì)胞的傷害，安全性更優(yōu)，是全球抗腫瘤藥物的開(kāi)發(fā)重點(diǎn)。中國(guó)龐大的人口基數(shù)、老齡化人口比重不斷提高、癌癥發(fā)病率持續(xù)上升，國(guó)外制藥巨頭加大在中國(guó)市場(chǎng)抗腫瘤靶向藥物研發(fā)和新品推廣力度。同時(shí)，也極大刺激了國(guó)內(nèi)企業(yè)的研發(fā)熱情。從國(guó)內(nèi)企業(yè)申報(bào)的1類小分子靶向新藥來(lái)看，主要是國(guó)外同類品種的me-better藥物。浙江貝達(dá)的?？颂婺?023年已獲批上市，恒瑞醫(yī)藥的阿帕替尼和江蘇豪森的氟馬替尼已申報(bào)生產(chǎn)。靶向藥物最重要的還是療效，如果開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品在有效性方面沒(méi)有優(yōu)勢(shì)，在細(xì)分領(lǐng)域沒(méi)有區(qū)分，最終未免會(huì)落到價(jià)格廝殺，總體來(lái)說(shuō)開(kāi)發(fā)還需理性，為產(chǎn)品找到合適的定位。小分子靶向藥物相對(duì)抗體來(lái)說(shuō)較為簡(jiǎn)單，國(guó)內(nèi)企業(yè)在小分子藥物仿制方面已積累了較為成熟的經(jīng)驗(yàn)，因此開(kāi)發(fā)me-too或me-better藥物更為順手，成功率更高。而抗腫瘤單抗的開(kāi)發(fā)難度要大很多，從申報(bào)臨床的數(shù)量就可以看出，國(guó)內(nèi)目前僅有10個(gè)產(chǎn)品獲批進(jìn)入臨床。單克隆抗體的研發(fā)涉及靶點(diǎn)選擇、基因序列涉及、細(xì)胞株篩選、哺乳動(dòng)物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)、抗體純化技術(shù)等，流程較為復(fù)雜，技術(shù)壁壘高，對(duì)創(chuàng)新研發(fā)能力要求高。因此國(guó)內(nèi)的企業(yè)基本已開(kāi)發(fā)國(guó)外成熟產(chǎn)品的生物類似物（bio-similars）。從國(guó)內(nèi)獲批臨床的抗腫瘤單抗來(lái)看，基本已抗CD20、HER2單抗為主。其中進(jìn)展最快的是中信國(guó)健，抗HER2人源化單抗和抗CD20人鼠嵌合單抗分別于2023和2023年申報(bào)生產(chǎn)。2、國(guó)內(nèi)壟斷格局將被打破2023年，浙江貝達(dá)的?？颂婺岖@批上市，打破了外資在抗腫瘤靶向藥物的壟斷。?？颂婺嶙鳛椤眒e-better”藥物，療效和安全性均優(yōu)于吉非替尼。幾個(gè)在國(guó)內(nèi)上市的替尼類藥物化合物專利陸續(xù)到期，預(yù)計(jì)國(guó)內(nèi)仿制藥和自研小分子靶向藥物陸續(xù)上市。伊馬替尼國(guó)內(nèi)化合物專利2023年4月到期，β晶型專利2023年到期。6類仿制藥僅需做人體生物等效性試驗(yàn)，上市速度較快，2023年7月，正大天晴獲得α晶型的伊馬替尼原料和膠囊，江蘇豪森α晶型片劑獲批上市。齊魯制藥、先聲制藥等也申請(qǐng)伊馬替尼生產(chǎn)批件。達(dá)沙替尼在國(guó)內(nèi)無(wú)化合物專利，但有一水合物晶型保護(hù)專利。晶型的專利相對(duì)容易繞過(guò)，國(guó)內(nèi)正大天晴避開(kāi)達(dá)沙替尼晶型專利開(kāi)發(fā)了達(dá)沙替尼的無(wú)水物，首家獲批臨床批件并完成了達(dá)沙替尼的人體生物等效性研究，申請(qǐng)生產(chǎn)批件已通過(guò)現(xiàn)場(chǎng)檢查，有望成為國(guó)內(nèi)首家上市達(dá)沙替尼的企業(yè)。江蘇豪森也申請(qǐng)了達(dá)沙替尼的上市申請(qǐng)，南京卡文迪許正在做生物等效性試驗(yàn)。齊魯制藥、石藥集團(tuán)、南京優(yōu)科等申請(qǐng)?jiān)纤?。吉非替尼、厄洛替尼在?guó)內(nèi)專利2023年到期，從國(guó)內(nèi)申報(bào)進(jìn)度看，預(yù)計(jì)專利到期后仿制藥可立即獲批上市。同時(shí)，恒瑞的阿帕替尼晚期胃癌適應(yīng)癥已申請(qǐng)生產(chǎn)批件，預(yù)計(jì)獲批概率較大?？傮w來(lái)看，未來(lái)國(guó)內(nèi)小分子靶向藥物市場(chǎng)格局將生變，國(guó)內(nèi)企業(yè)也會(huì)分一杯羹，壟斷格局將被打破。由于單抗研發(fā)的技術(shù)壁壘較高，目前僅有百泰生物、中信國(guó)健具備產(chǎn)業(yè)化能力，因此國(guó)產(chǎn)抗腫瘤單抗的進(jìn)度可能較為緩慢些。八、靶向藥物的問(wèn)題1、靶點(diǎn)和適應(yīng)癥較為集中從已上市和在研的小分子靶向藥物來(lái)看，靶點(diǎn)主要集中在：VEGFR、EGFR、BCR-ABL、BRAF、AKt、PI3K、MEK等靶點(diǎn)。適應(yīng)癥較為集中在：非小細(xì)胞肺癌、慢性粒細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、黑色素瘤等。目前，超過(guò)50種小分子靶向藥物處于臨床晚期，預(yù)計(jì)未來(lái)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)較為激烈。從已上市的抗腫瘤單抗來(lái)看，靶點(diǎn)主要集中在CD表面抗原、Her2、EGFR、VEGF等靶點(diǎn)。從適應(yīng)癥來(lái)分看，主要集中在淋巴瘤、白血病、乳腺癌和結(jié)直腸癌領(lǐng)域。從CFDA申報(bào)資料看：除仿制藥外，國(guó)內(nèi)企業(yè)申報(bào)小分子靶向藥物靶點(diǎn)集中在EGFR和VEGFR，并且主要是在現(xiàn)有國(guó)外上市或在研產(chǎn)品基礎(chǔ)上結(jié)構(gòu)改造得到。這種結(jié)構(gòu)修飾大多數(shù)是避開(kāi)專利為目的。由于作用機(jī)理明確，并且已經(jīng)有國(guó)外成功的同類產(chǎn)品上市或處于研發(fā)后期，有前期經(jīng)驗(yàn)可借鑒，因此研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)降低，在現(xiàn)階段不失為一種相對(duì)便捷可行的模式。但從長(zhǎng)遠(yuǎn)看，未來(lái)隨著原研產(chǎn)品專利到期，仿制藥快速融入，市場(chǎng)將變得擁擠。對(duì)于國(guó)內(nèi)企業(yè)而言，仔細(xì)分析目前同類產(chǎn)品的研發(fā)狀況，圍繞國(guó)內(nèi)臨床和市場(chǎng)需求選擇立項(xiàng)，盡可能明確產(chǎn)品臨床優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)，找到合適的臨床定位、細(xì)分人群和生存空間是非常重要的。對(duì)于仿制藥來(lái)說(shuō)，先發(fā)優(yōu)勢(shì)十分重要，預(yù)計(jì)正大天晴和江蘇豪森在伊馬替尼、達(dá)沙替尼以及未來(lái)的吉非替尼、厄洛替尼仿制藥市場(chǎng)走在市場(chǎng)前列。2、價(jià)格昂貴與傳統(tǒng)的化療藥物相比，小分子靶向藥物競(jìng)爭(zhēng)不激烈，且主要被幾家巨頭把持，價(jià)格高昂。與國(guó)外不同，短期內(nèi)中國(guó)現(xiàn)行的國(guó)家醫(yī)保體系無(wú)法將其納入。但國(guó)家也在逐步試點(diǎn)大病醫(yī)保，涉及白血病、肺癌等優(yōu)先病種。國(guó)內(nèi)現(xiàn)行的策略還是與地方醫(yī)保談判，納入部分地方的醫(yī)保報(bào)銷目錄。如江蘇2023年將伊馬替尼、赫賽汀、尼羅替尼等3種高價(jià)藥納入報(bào)銷范疇。?？颂婺崤c浙江醫(yī)保談判機(jī)制納入醫(yī)保報(bào)銷。從2023年開(kāi)始，越來(lái)越多的省份或城市將靶向藥物納入地方報(bào)銷目錄范圍。國(guó)內(nèi)靶向藥物需求巨大，預(yù)計(jì)隨著醫(yī)保保障水平提高，獲批上市產(chǎn)品增多，與靶向藥物談判機(jī)制促其降價(jià)或優(yōu)惠，患者將受益。九、重點(diǎn)品種介紹1、吉非替尼吉非替尼是全球首個(gè)EGFR-TKI（表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑）藥物，2023年在日本獲批上市，2023年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其為經(jīng)鉑類抗癌藥和多西紫杉醇化療無(wú)效的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的三線治療藥物。但是由于ISEL研究數(shù)據(jù)并不令人滿意，阿斯利康也撤回了吉非替尼的歐洲上市申請(qǐng)，在許多市場(chǎng)包括美國(guó)都限制了該藥物許可。2023年IPASS研究證明，對(duì)經(jīng)選擇的亞裔患者，與兩聯(lián)化療相比，吉非替尼用于一線治療的無(wú)進(jìn)展生存期、客觀緩解率、耐受性以及生活質(zhì)量獲益方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的優(yōu)勢(shì)。EGFR突變?cè)跉W洲和亞洲非小細(xì)胞肺癌中的發(fā)生率分別為10-15%和30-40%，臨床試驗(yàn)結(jié)果表明這些類型的腫瘤對(duì)吉非替尼高度敏感。2023年7月，EMEA（歐盟藥品管理局）正式批準(zhǔn)吉非替尼用于成人的EGFR基因突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌一線治療。2023年全球銷售額6.11億美元，同比增10%。2023年，SFDA批準(zhǔn)用于治療既往接受過(guò)化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。在對(duì)EGFR突變患者靶向治療的優(yōu)勢(shì)下，推動(dòng)了易瑞沙（吉非替尼）的臨床使用。PDB數(shù)據(jù)顯示：樣本醫(yī)院用藥金額從2023年的約9500萬(wàn)元上升到2023年的3.2億元。2、厄洛替尼厄洛替尼是一種高效的EGFR-TKI藥物，2023年獲批上市，用于既往接受過(guò)至少一個(gè)化療方案失敗后的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者，在多項(xiàng)臨床研究的推動(dòng)下，厄洛替尼市場(chǎng)長(zhǎng)足邁進(jìn)，從最初的二、三線治療擴(kuò)展至一線用藥，用于經(jīng)FDA批準(zhǔn)的試劑盒檢測(cè)證實(shí)其腫瘤中存在EGFR外顯子19缺失或外顯子21(L858R)取代的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療。2023年獲批用于聯(lián)合吉西他濱對(duì)局部晚期、不可切除或轉(zhuǎn)移性胰腺癌治療。2023年銷售3.87億瑞士法郎，2023年銷售13.14億瑞士法郎。2023年獲批進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，與吉非替尼和?？颂婺釣橥惛?jìng)爭(zhēng)品種。根據(jù)PDB數(shù)據(jù)：樣本醫(yī)院，2023年銷售7834萬(wàn)元，2023年銷售2.23億元。3、?？颂婺岚？颂婺嵊烧憬愡_(dá)藥業(yè)研發(fā)，2023年6月在國(guó)內(nèi)獲批，是一種高效特異性的表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI），與厄洛替尼的分子結(jié)構(gòu)高度類似，可強(qiáng)有力地選擇性抑制EGFR及其3個(gè)突變體，用于晚期非小細(xì)胞肺癌二線治療。ICOGEN研究于2023年1月正式啟動(dòng)，同年11月完成400例患者入組，2023年5月研究結(jié)束，并于2023年7月申報(bào)新藥證書和銷售批文，整個(gè)研究在保障高水準(zhǔn)的同時(shí)短短2年結(jié)束，開(kāi)創(chuàng)了我國(guó)創(chuàng)新藥臨床研究的先河。全國(guó)27家醫(yī)院參加的隨機(jī)、雙盲雙模擬、平行對(duì)照、多中心Ⅲ期臨床研究(ICOGEN)：以吉非替尼作為對(duì)照藥，該研究的主要終點(diǎn)指標(biāo)為兩組受試者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)，次要終點(diǎn)指標(biāo)包括總生存期(OS)、腫瘤客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)、生活質(zhì)量(HRQOL)和安全性等。主要療效指標(biāo)無(wú)進(jìn)展生存期PFS埃克替尼較吉非替尼延長(zhǎng)約1/3（4.6個(gè)月vs3.4個(gè)月，p=0.13），兩組的中