片劑崩解時限等問題總結(jié)

片劑崩解時限等問題總結(jié)20190806一、影響片劑的主要原因及解決方法主要原因原村料特性的符合性、藥用賦形劑的使用比例，輔料的不一致性，不合理的配方，不合理的混合工藝、制粒工藝，壓片時使用的模具及設(shè)備不佳，不良的壓片工藝過程，不適宜的生產(chǎn)環(huán)境1)片重差異主要原因解決方法下沖長度不一致，超差修差，差土5um以內(nèi)顆粒分層解決顆粒分層，減小粒度差片機(jī)震動過大/結(jié)構(gòu)松動，裝配不合理重新裝配物料顆粒不均勻混勻，過篩壓片機(jī)設(shè)置壓力過大成小壓力倒粉板不平或安裝不良調(diào)平中桿與轉(zhuǎn)臺沖桿孔間隙過大調(diào)小間隙顆粒中偶有異物引起加科器堵塞除去異物硫填凸輪或軌道的磨損，充埴機(jī)構(gòu)不穩(wěn)定更換，穩(wěn)固追求產(chǎn)量，轉(zhuǎn)速太高降低轉(zhuǎn)速部分下沖未拉足保證所有下沖拉到底部顆粒過濕細(xì)粉過多干燥物料，減少細(xì)粉粒差異大均勻化基項(xiàng)粒流動不暢，加料堵塞加流劑，改配方，疏通料斗小的藥片選用較大顆粒的物料適當(dāng)?shù)念w粒物料內(nèi)物料存￡者量差異大控制在50%以內(nèi)雙面壓片，兩側(cè)進(jìn)料，速度不一致調(diào)一致帶強(qiáng)迫加料器的，強(qiáng)迫加料器轉(zhuǎn)速與轉(zhuǎn)輪轉(zhuǎn)速不匹配調(diào)一致沖阻尼螺釘調(diào)整的阻尼力不佳重新調(diào)整粘沖：有細(xì)粉枯于沖頭及模圈表面致使片面不光潔、不平、有凹痕現(xiàn)象

主要原因解決方法沖頭表面損壞或表面光潔度降低更換沖頭，清潔沖頭表面沖字符設(shè)計不合理更換顆粒過濕干燥藥物含易濕潮成分加吸顯劑潤滑劑不足或選型不當(dāng)加大用量或更換新潤滑劑環(huán)境濕度過大、濕度過高降低環(huán)境度3)裂片主要原因解決方法壓片時有空氣存在于藥片當(dāng)中的工藝調(diào)整壓力、車速、增加預(yù)壓時間或用有預(yù)壓的工藝沖模磨損嚴(yán)重更換沖模粘合劑選型不當(dāng)或不足更換粘合劑或加量顆粒含水量過低增加含水量顆粒過細(xì)或過粗調(diào)整顆粒粒度粒中油類成分較多加吸油劑模具間隙太小、不能順利排氣更換模具4)松片主要原因解決方法壓力不夠增加壓力受壓時間太少、轉(zhuǎn)速快延長受壓時間、增加預(yù)壓、低轉(zhuǎn)速頭長短不齊調(diào)整中頭活絡(luò)沖頭發(fā)生松動進(jìn)行緊固沖桿掉沖緊結(jié)劑選型不當(dāng)或太少更換黏合劑或加量顆粒中潤滑劑比例不當(dāng)調(diào)節(jié)比例顆粒太干燥增加顆粒水分物料粉碎粒度不夠、纖維性或高彈性藥物或油類成分多，混合不均粉碎粒度過100目篩、加強(qiáng)玷合劑藥片壓制后，置空氣中過，受潮縮短放置時間

5) 變色及斑點(diǎn)主要原因解決方法顆粒受油脂或其他雜質(zhì)污染杜絕油脂或其他雜質(zhì)污染顆粒過硬或含糖品種及有色降低颋粒硬度、有色片劑用片劑顆粒易出現(xiàn)乙醇為潤滑劑制粒顆粒過大或過小調(diào)整6) 崩解遲^主要原因解決方法粘合劑粘性太強(qiáng)或用量過多更換結(jié)劑或降低用量顆粒過硬過粗、崩解劑選型不當(dāng)、用量不足更換崩解劑或加量疏水性潤滑劑太多降低疏水性潤滑劑壓過大、片子過硬降低壓力，減少硬度7) 刻字或線條不青晰主要原因解決方法沖模的字符設(shè)計、布置不合理更換字符沖模型面磨損或破壞更換沖模模尺寸過大或不夠更換沖模預(yù)壓力過大降低預(yù)壓力二、粉末直接壓片粉末直接壓片的應(yīng)用方法及其注意事項(xiàng)由于粉末直接壓片具有較明顯的優(yōu)點(diǎn)，如工藝過程比較簡單，不必制粒、干燥，產(chǎn)品崩解或溶出快，成品質(zhì)量穩(wěn)定，在國外約有40%的片劑品種已采用這種工藝生產(chǎn)。a)應(yīng)用.用于遇濕、熱易變色、分解的藥物許多藥物對顯、熱不穩(wěn)定，如頭孢克肟遇濕、熱易發(fā)生變色，效價降低；金隹生素c具有還原性，易空氣氧化以致顏色變黃、含量下降，特別是受水分、溫度、金屬離子等向時更易造成藥品變質(zhì)；氮茶堿遇濕、熱均易分解、變色，放出強(qiáng)烈氨臭；利福平對濕、熱也不穩(wěn)定，含量下降，溶出度不合格；維生素81、B2、B6等對濕熱、金屬離子均不穩(wěn)定。這些藥物若來用常物法制粒，因在生產(chǎn)過程中，藥物與合劑中的溶接角觸，并經(jīng)高溫干燥，必會對產(chǎn)品質(zhì)量有景知向。而來用粉末直接壓片工藝，所制得的片剝片面光滑，無裂片和粘沖，片重差異小，崩解時限短，經(jīng)加速試驗(yàn)、留樣觀察，片劑各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)均無變化。.用于酯類、酰胺類等易水解藥物因鹽酸甲氯芬酯極易水解，采用常規(guī)的濕法制粒工藝，因生產(chǎn)過程中加入粘合劑，含有水分，在干燥的高溫條件下，藥物分解加快，從而影響藥品的質(zhì)量，不僅降低了藥物的含量，而且增加了降解產(chǎn)物，使療效降低，副作用增加。而采用粉末直接壓片工藝生產(chǎn)，避免了與水的接黃蟲同時可選用引濕性小的輔料，進(jìn)一步保證藥物在貯藏期間的穩(wěn)定性。.用于溶解度較小或疏水性的藥物溶解度小的藥物的溶出度受其比表面積和藥物成品表面性質(zhì)的影響較大，通過藥劑學(xué)方法，選用疏水性輔料，經(jīng)粉末直接壓片后，藥品崩解后藥物直接從粉末中釋放出來分散度增大，溶出加快，相對生物利用度提高.用于低熔點(diǎn)及產(chǎn)生共熔的復(fù)方藥物環(huán)扁桃酯的熔點(diǎn)為50C?62°C，常規(guī)濕法制?？稍斐伤幬锶刍绊戀|(zhì)量；鹽酸麻黃素和鹽酸苯海拉明的復(fù)方制劑，濕法制粒干燥時兩者可產(chǎn)生共熔，不易烘干。而采用粉末直接壓片工藝，可有效解決以上問題。b)注意事項(xiàng).藥物與輔料的性質(zhì)要相近進(jìn)行粉末直接壓片時，藥物與輔料的堆密度、粒度及粒度分布等物理性質(zhì)要相近，以利于混合均勻，尤其是規(guī)格較小、需定含量均勻度的藥物，必須慎重選擇各種輔料。.不溶性潤滑劑須最后加入用于粉未直接壓片的不溶性潤滑劑一定要最后加入，即先將原料與其它輔料混合均勻后，再加入不溶性潤滑劑，并且要控制好混合時間，否則會嚴(yán)重影響溶解或溶出。另外，以預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素等為輔料時，硬脂酸鎂的用量如果多且混合時間較長，片劑有軟化現(xiàn)象，所以一般用量應(yīng)在0.75%以下，而且要對混合時間、轉(zhuǎn)速及強(qiáng)度進(jìn)行驗(yàn)證。.混合后要進(jìn)行含量測定與常規(guī)濕法制粒的生產(chǎn)工藝一樣，進(jìn)行粉末直接壓片的各原輔料混合后要進(jìn)行含量測定，以確保中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量符合規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)。.小試后須進(jìn)行充分的試驗(yàn)放大一般情況下，用粉末直接壓片工藝壓制的不合格片劑不宜返工。因?yàn)榉倒ろ殞⑵瑒┲匦路鬯?，粉碎后物料的可壓性會顯著降低，以致不適于進(jìn)行直接壓片。所以，從小試至大生產(chǎn)，必須進(jìn)行中試，并經(jīng)過充分的驗(yàn)證，且中試應(yīng)采用與以后大生產(chǎn)相同類型的設(shè)備，以使確定的參數(shù)對大生產(chǎn)有指導(dǎo)作用。.微晶纖維素的使用片劑硬度和脆碎度不合格時，可以加入微晶纖金隹素，其用量可高達(dá)65%；還可以采用先壓成大片，然后破碎成顆粒，再行壓片的方法，可得到滿意的結(jié)果。.及時處理壓片中的異常情況在莊片過程中，應(yīng)按標(biāo)準(zhǔn)操作程序及時取樣，觀察片劑的卜觀及測定片重差異、硬度、脆碎度、崩解時間、片厚等質(zhì)量指標(biāo)，并觀察設(shè)備運(yùn)行情況，出現(xiàn)異常情況應(yīng)及時報告并采取應(yīng)急措施，詳細(xì)記錄異?，F(xiàn)象和處理結(jié)果，進(jìn)行詳細(xì)的分析，以確保產(chǎn)品質(zhì)量。隨著國外新型藥用輔料的引入，國內(nèi)藥用輔料新品種的不斷開發(fā)、上市，壓片設(shè)備的不斷更新、改進(jìn)、完善，粉末直接莊片法在國內(nèi)的應(yīng)用必將逐漸增加。三、片劑制備中常用輔料介紹從總體上看，片劑是由兩大類物質(zhì)構(gòu)成的，一類是發(fā)揮治療作用的藥物（即主藥）另一類是沒有生理活性的一些物質(zhì)，它們所起的作用主要包括：填充作用、粘合作用、崩解作用和潤滑作用，有時，還起到著色作用、矯味作用以及美觀作用等，在藥劑學(xué)中，通常將這些物質(zhì)總稱為輔料（Excipients或Adjuvants）o根據(jù)它們所起作用的不同，常將輔料分成四大類。a）.稀釋劑稀釋劑（或稱為填充劑，F(xiàn)ilters）的主要作用是用來填充片劑的重量或體積，從而便于壓片；常用的填充劑有淀粉類、糖類、纖維素類和無機(jī)鹽類等；由壓片工藝、制劑設(shè)備等因素所y夬定，片劑的直徑一般不能小于6mm、片重多在100mg以上，如果片劑中的主藥只有幾毫克或幾十毫克時，不加入適當(dāng)?shù)奶畛淦?，將無法制成片劑因此，稀釋劑在這里起到了較為重要的、增加體積助其成型的作用。1） .淀粉比較常用的是玉米淀粉，它的性質(zhì)非常穩(wěn)定，與大多數(shù)藥物不起作用，價格也比較便宜，吸濕性小、外觀色澤好，在實(shí)際生產(chǎn)中，常與可壓性較好的糖粉、糊精混合使用，這是因?yàn)榈矸鄣目汕f性較差，若單獨(dú)使用，會使壓出的藥片過于松散。2） .糖粉糖粉系指結(jié)晶性蔗糖經(jīng)低溫干燥粉碎后而成的白色粉末，其優(yōu)點(diǎn)在于粘合力強(qiáng)，可用來增加片的硬度，并使片劑表面光滑美觀、其缺點(diǎn)在于吸濕性較強(qiáng)，長期貯存，會使片劑的硬度過大，崩解或溶出困難，除口含片或可溶性片劑外，一般不單獨(dú)使用，常與糊精、淀粉配合使用。3） .糊精糊精是淀粉水解中間產(chǎn)物的總稱，其化學(xué)式為（C6H1005）mXH20，其水溶物約為80%，在令水中溶解較慢，較易溶于熱水，不溶于乙醇。習(xí)慣上亦稱其為為高糊（高粘度糊精）即具有較強(qiáng)的粘結(jié)性，使用不當(dāng)會使片面出現(xiàn)麻點(diǎn)、水印或造成片劑崩解或溶出遲緩；同理，在含量測定時如果不充分粉碎提取，將會累向測定結(jié)果的準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性，所以，很少單獨(dú)大量使用糊精作為填充劑，常與糖粉、淀粉配合使用。4） .乳糖乳糖是一種優(yōu)良的片劑填充劑，由牛乳清中提取制得，在國外應(yīng)用非常廣泛，但因價格較貴，在國內(nèi)應(yīng)用的不多。常用含有一分子水的結(jié)晶乳糖(即-含水乳糖)，無吸濕性，可壓性好，性質(zhì)穩(wěn)定，與大多數(shù)藥物不起化學(xué)反應(yīng)，壓成的藥片光吉美觀由噴霧干燥法制得的乳糖為非結(jié)晶乳糖，其流動性、可壓性良好，可供粉末直接壓片使用。.可壓性淀粉亦稱為預(yù)膠化淀粉(Pregelatinizedstarch)，是新型的藥用輔料，英、美、日及中國藥典皆已收載，我國于1988年研制成功，現(xiàn)已大量供應(yīng)市場國產(chǎn)可壓性淀粉是部分預(yù)膠化的產(chǎn)品(全預(yù)膠化淀粉又稱為a-淀粉)，與國外Colorcon公司的StarchRX1500相當(dāng)。本品是多功能輔料可作填充劑，具有良好的流動性、可壓性、自身潤滑性和干粘合性，并有較好的崩解作用。若用于粉末直接壓片時，硬脂酸美的用量不可超過0.5%以免產(chǎn)生軟化效應(yīng).微晶纖縫素微晶纖雛素(Microcrystallinecellulose，MCC)是纖維素部分水解而制得的聚合度較小的結(jié)晶性纖維素，具有良好的可壓性有強(qiáng)的結(jié)合力，壓成的片劑有較大有硬度，可作為粉末直接壓片的”干粘合劑使用。國外產(chǎn)品的商品名為Avicel，并根據(jù)粒徑約不同有若干規(guī)格。國產(chǎn)微晶纖維素已在國內(nèi)得到廣泛應(yīng)用?但其質(zhì)量有待于進(jìn)一步提高?產(chǎn)品種類也有待于豐富。另外，片中含20%微晶纖維素時崩解較好。.無機(jī)鹽類主要是一些無機(jī)鈣鹽，如硫酸鈣、酸鈣及藥用碳酸鈣(由沉降法制得，又稱為沉降碳酸鈣)等。其中硫酸鈣較為常用，其性質(zhì)穩(wěn)定，無嗅無味，微溶于水，與多種藥物均可配伍，制成的片劑外觀光潔，硬度、崩解均好，對藥物也無吸附作用。在片劑輔料中常使用二水硫酸鈣。但應(yīng)注意硫酸鈣對某些主藥(四環(huán)素類藥物)的吸收有干抗，止此時不宜使用。.甘露醇甘露醇呈顆粒或粉末狀，在口中溶解時吸熱?因而有涼爽感，同時兼具一定的甜味，在口中無砂礫感，因此較適于制備咀嚼片，但價格稍貴，常與蔗糖酉配合使用。b).崩解剖(Disintegrants)崩解劑是使片劑在胃腸液中迅速裂碎成細(xì)小顆粒的物質(zhì)，除了緩(控)釋片以及某些特殊用途的片剖以外，一般的片劑中都應(yīng)加入崩解剖。由于它們具有很強(qiáng)的吸水感脹性，能夠瓦解片的結(jié)合力，使片劑從一個整體的片狀物裂碎成許多細(xì)小的顆粒，實(shí)現(xiàn)片劑的崩解，所以十分有利于片劑中主藥的溶解和吸收。1)干淀粉干淀粉是一種最為經(jīng)典的崩解劑，含水量在8%以下，吸水性較強(qiáng)且有一定的膨脹性，較適用于水不溶性或微溶性藥物的片劑，但對易溶性藥物的崩解作用較差，這是因?yàn)橐兹苄运幬镉鏊芙猱a(chǎn)生濃度差，使片外面的水不易通過溶液層面透入到片劑內(nèi)部，阻礙了片劑內(nèi)部淀粉的吸水脹。在生產(chǎn)中，一般采用外加法、內(nèi)加法或內(nèi)外加法'來達(dá)到預(yù)期的崩解效果。所謂外加法，就是將淀粉置于100°C?105°C條件下干燥1h，壓片之前加入到干顆粒中，因比，片劑的崩解將發(fā)生在顆粒之間；內(nèi)加法就是在制粒過程中加入一定量的淀粉因比，片劑的崩解將發(fā)生在顆粒內(nèi)部。顯然，內(nèi)加一部分淀粉，然后再外加一部分淀粉的”內(nèi)外加法”，可以使片劑的崩解既發(fā)生在顆粒內(nèi)部又發(fā)生在顆粒之間，從而達(dá)到良好的崩解效果，通常外加崩解劑量占崩解劑總量的25%?50%，內(nèi)加崩解劑量占崩解劑總量的75%?50%(崩解劑總一般為片重的5%?20%)。干淀粉干淀粉是指含水量在8%?10%之間的淀粉，常用玉米淀粉或馬鈴薯淀粉，它吸水性較強(qiáng)且有一定的膨脹性，較適用于水不溶性或微溶性物料的片劑；但對易溶性物料的崩解作用較差，這是因?yàn)橐兹苄运幬镉鏊芙猱a(chǎn)生濃度差，使片劑外面的水不易通過溶液層而透入到片劑的內(nèi)部，阻礙了片劑內(nèi)部淀粉的吸水膨脹。干淀粉用量一般為配方總重的5?20%。作為崩解劑的淀粉在壓片前加入應(yīng)預(yù)先干燥，如100C條件下干燥1h。淀粉可壓性較差，用量較多時會影響片劑的硬度。羧甲基淀粉鈉Carboxymethylstarchsodium,CMS-Na)CMS-Na是一種白色無定形的粉末，吸水膨脹作用非常顯著，是一種性能優(yōu)良的崩解劑，價格較低，生物利用度高。CMS-Na在片劑中的用量一般為4%?8%。低取代羥丙基甲基纖維素(L-HPC)白色或類白色結(jié)晶性粉末，在水、乙醇中不溶，由于有很大的表面積和孔隙度，吸濕性和吸水量較好，其吸水膨脹率在500%?700%當(dāng)取代基占10%?15%時)，崩解后的顆粒也較細(xì)小，故而很利于藥物的溶出。一般用量為2%?5%。交聯(lián)聚乙烯毗咯烷酮交聯(lián)PVP(聚乙烯毗咯烷酮)是白色、流動性良好的粉末或顆粒，在有機(jī)溶媒及強(qiáng)酸強(qiáng)堿溶液中均不溶解，但在水中迅速溶脹并且不會出現(xiàn)高粘度的凝膠層，因而其崩解性能十分優(yōu)越，已為英、美等國藥典所收載。交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)CCNa本品為交聯(lián)的、部分羧甲基化的纖維素鈉鹽，或者說羧甲基纖維素鈉的交聯(lián)聚合物，CroscarmelloseSodium，簡稱CCNa。本品為白色或類白色粉末；有引濕性。本品在水中溶脹并形成混懸液，在無水乙醇、乙醚、丙酮或甲苯中不溶°CCNa在口服制劑中用作片劑、膠囊和顆粒劑的崩解劑，依靠毛細(xì)管和溶脹作用起到崩解的效果，本品特點(diǎn)是可壓性好，崩解力強(qiáng)。用作崩解劑時用量可達(dá)5.0%(W/W)，但通常直接壓片工藝中用量為2.0%(W/W)，濕法制粒工藝中用量為3