mRNA疫苗的管線及專利調(diào)研報告

疫苗的管線及專利調(diào)研報告GancerVascularVascular關(guān)于智慧芽新藥情報庫免費使用入口1.2遞送系統(tǒng)第二章管線藥物第三章專利分析參考資料 1疫苗，是通過注射病原體(如細(xì)菌、病毒等)或其衍生物(如蛋白質(zhì)、多糖等)進預(yù)防傳染病的重要手段之一。傳統(tǒng)疫苗主要包括滅活疫苗、減毒活疫苗以及亞單位疫苗滅活疫苗的有效成分是滅活(無致病性)的病原體，其安全性相對比較高，可用于免疫力低下的人群，但因為病原體已失去復(fù)制定期接種以達(dá)到預(yù)期效果。減毒活疫苗是通過采用自然弱毒株或經(jīng)過減毒處理的致病力減弱的病原體制成，接種后，減毒活病原體能夠在人體內(nèi)復(fù)制并產(chǎn)生抗原，模擬真實感染，并產(chǎn)生強烈的免疫反應(yīng)，但因仍具有一定的致病性，可能導(dǎo)致個別接種者出現(xiàn)不良反應(yīng)。亞單位疫苗是從病原體中截取的具有免疫活性的片段，雖能針對特定的抗原進行設(shè)計和制備，相對安全，但可能無法激發(fā)全面的免疫反應(yīng)，而且可能需要較高劑量才能這些傳統(tǒng)疫苗成功抵御并控制了諸如麻疹、脊髓灰質(zhì)炎等多種嚴(yán)重疾病的流行，保護了億萬人的健康。然而面對病原體的多樣性、復(fù)雜性、對于環(huán)境的適應(yīng)能力、快速迭科研人員在積極研制更加高效、快速且能應(yīng)疫苗的有效成分為遺傳物質(zhì)(基因),接種的合成機制翻譯、表達(dá)病原體相關(guān)蛋白，激發(fā)免疫反應(yīng)。這類疫苗的主要優(yōu)勢是靈活性和快速開發(fā)的特點。相比于固定的病原體/蛋白質(zhì)，基因序列可以被更加精確地設(shè)計和且得益于近些年生物技術(shù)的快速發(fā)展，人們幾乎能通過引入mRNA表達(dá)出任何人體中的起的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，不止傳染性疾病，更成為預(yù)防和治療許多頑固性或遺傳性疾病的巨化生產(chǎn)，這比傳統(tǒng)的方法更有效，設(shè)計和生翻譯效率和遞送系統(tǒng)等方面仍存在著一定的不足，已成為科研的重要突破口，隨著分子發(fā)展，這些都有望逐漸實現(xiàn)。盡管有諸多挑越來越多的制藥公司布局和投入mRNA疫苗本報告將詳細(xì)探討mRNA疫苗的作用機相關(guān)專利布局等情況，旨在幫助讀者了解這將基因轉(zhuǎn)化為初級轉(zhuǎn)錄mRNA(又稱前體mRNA,pre-mRNA),這mRNA在核糖體上將游離氨基酸加工成為蛋白質(zhì)一個7-甲基鳥嘌呤(7-methylguanosine)形成，跟mRNA的5'端通過三個磷酸基團 圖1-1體內(nèi)基因表達(dá)過程2智慧芽|新藥情報庫率、體內(nèi)降解等有重要影響。OMNMNNNNCo-transcriptionalcapping圖1-2IVTmRNA的體外合成過程1.2遞送系統(tǒng)或納米沉淀等方法去除污染物、反應(yīng)物等雜 行翻譯。31其次，mRNA的中位細(xì)胞內(nèi)半衰期性等有很大影響。金屬基化合物提供空軌道與磷酸根離子配位。系統(tǒng)具有很大的優(yōu)勢，包括較高的穩(wěn)定性、轉(zhuǎn)染效率、功效、安全性和低成本制造工藝等。這也是現(xiàn)在FDA批準(zhǔn)上市的mRNA疫苗中唯一使用的遞送技術(shù)。智慧芽|新藥情報庫中國大陸地區(qū)登錄入口：AAAAAA-AAAAAA-AAAAAA-圖1-3mRNA的主要遞送方法和載體[4(a.裸mRNA,b.電穿孔裸mRNA,c.魚精蛋白(陽離子肽)復(fù)合mRNA,d.水包油陽離子納米乳液，e.化學(xué)修飾的樹枝狀大分子-聚乙二醇(PEG)-脂質(zhì)復(fù)合物，f.PEG-脂質(zhì)納米顆粒中的魚精蛋白復(fù)合mRNA,g.陽離子。聚合物-mRNA,h.陽離子聚合物+脂質(zhì)體-mRNA,i.多糖顆粒或凝膠-mRNA,j.陽離子脂質(zhì)納米顆粒包封的mRNA,k.陽離子脂質(zhì)-膽固醇納米顆粒包封的mRNA,I.陽離子脂質(zhì)-膽固醇-PEG納米顆粒包封的mRNA)智慧芽|新藥情報庫中國大陸地區(qū)登錄入口：智慧芽|新藥情報庫1.3體內(nèi)翻譯與降解mRNA會被迅速識別，并以5eIF4F依賴性途(PIC)。43SPIC由40S核糖體亞基、真核elF3、elF5)和三元復(fù)合物形成，三元復(fù)合elF4A、elF4E和eIF4G組成的復(fù)合體。elF4E結(jié)合蛋白(Poly(A)bindingprotein,PABP)相互作用并因此結(jié)合到Poly(A)尾上。這些相互作用導(dǎo)致mRNA環(huán)化和48SPIC的形成。48SPIC核糖體亞基在eIF4A解旋酶的幫助下掃描并找到起始密碼子，解析5'UTR中的二級mRNA結(jié)構(gòu)。然后，eIFs被釋放，60S核糖體亞基形成80S核糖體后參與啟動mRNA翻譯的延伸。mRNA在核糖體中被解碼，產(chǎn)生特定的氨基酸鏈或多肽。mRNA的半衰期一般很短，細(xì)胞外裸露的mRNA會被核糖核酸內(nèi)切酶(RNase)快速降解，并且不能有效內(nèi)化。細(xì)胞內(nèi)的mRNA翻譯完成后也會被正常的代謝途徑降解，翻譯和衰變之間存在著平衡，積極參與翻譯的結(jié)構(gòu)也與mRNA的衰變密切相關(guān)，尤其是5'帽和Poly(A)尾。5'帽可保護mRNA免受5'-3'核糖核酸外切酶(exoribonucleases)的作第二章管線藥物(圖2-1):滅活疫苗(235種)、減毒活疫苗(202種)。RNA疫苗DNA疫苗滅活疫苗通用抗原疫苗合成肽疫苗重組亞單位疫苗圖2-1疫苗的類型分布(點擊圖片，登錄后可查看更多信息)智慧芽|新藥情報庫2.1.2藥物研發(fā)階段mRNA疫苗因新冠疫情進入快速發(fā)展期，當(dāng)前仍處于早期開發(fā)階段，97.5%藥物的開發(fā)處于臨床前階段，涉及195種，其中占比最高的為藥物發(fā)現(xiàn)階段，有45種藥物。已有9種產(chǎn)品上市，全部為新冠疫苗。2.1.3RNA疫苗的靶點與適應(yīng)癥分布進一步搜索RNA疫苗發(fā)現(xiàn)，截止到2023年07月25日，全球共有413個RNA疫苗藥物，來自238個機構(gòu)，覆蓋40個靶點和99個適應(yīng)癥，開展648個臨床試驗。根據(jù)提供的數(shù)據(jù)，SARS-CoV-2S蛋白是RNA疫苗領(lǐng)域開發(fā)最多的靶點，有8個藥物已經(jīng)獲批上市，28個藥物在臨床前階段；新冠病毒抗原也是一個常見的靶點，有1個藥物已經(jīng)獲得批準(zhǔn)上市，4個藥物在臨床前階段。這兩個靶點開發(fā)的適應(yīng)癥都是新型冠狀病毒感染。其他常見的靶點包括針對呼吸道合胞病毒感染開發(fā)的RSVF蛋白、針對腫瘤開發(fā)的KRAS等。歐盟美國日本以色列中國圖2-5床前階段。中國在mRNA疫苗領(lǐng)域也有一定的進展，有1個藥物已經(jīng)獲得批準(zhǔn)上市(石藥64483966442923355114832322292222542135331國家/地區(qū)的熱點分析(部分展示，該領(lǐng)域全球研發(fā)進度top100的國家/地區(qū)，其中綠色箭頭表示最近30日有更新。)(點擊圖片，登錄后可查看更多信息)傳統(tǒng)的疫苗對很多慢性或反復(fù)感染的病毒，不到太好的免疫效果。此外，它們也不足以2014-2016年埃博拉病毒和寨卡病毒的爆發(fā)就說明了這一點。因此，開發(fā)更有效、更通用的疫苗平臺至關(guān)重要，而新型疫苗中染，針對該適應(yīng)癥的研發(fā)也最為成熟，當(dāng)前前已進入上市申請階段。針對流感病毒、巨細(xì)胞病毒感染開發(fā)的產(chǎn)品最快已進入臨床3期階段。此外還有多種用于其他適應(yīng)癥的產(chǎn)感染的iIVARNA-01等。為展現(xiàn)mRNA疫苗在傳染性疾病中的應(yīng)用情況，本小節(jié)首先匯總了全球臨床2期以上的mRNA疫苗的基本信息(表2-1),之后解析了首款上市的新冠mRNA疫苗復(fù)必泰，研發(fā)進展最快的流感疫vaccine、mRNA-1010,巨細(xì)胞病毒疫苗表2-1全球進入臨床3期及以上階段的用于傳染性疾病的mRNA疫苗原研機構(gòu)1COVID-19感染/2新型冠狀病毒mRNA疫苗(石藥集新冠病毒抗原COVID-19感染石藥集團有限公司3mRNA新型冠狀病毒肺炎疫苗(上海斯微生物)COVID-19感染斯微(上海)生物科技股份有限公司臨床1/2期4凍干脂質(zhì)納米顆粒(LNP)mRNA新冠疫苗(艾博生物/沃森生物)COVID-19感染蘇州艾博生物科技有限公司云南沃森生物技術(shù)股份有限ScienceoftheChinese臨床3期5COVID-19感染6COVID-19感染HDTBioCorp.7TozinameranfamtozinamCOVID-19感染8艾拉索米瑞COVID-19感染9復(fù)必泰染臨床2期COVID-19感染申請上市mRNA-1345呼吸道合胞病申請上市二價Delta/OmicronBA.5疫苗COVID-19感染珠海麗凡達(dá)生物技術(shù)有限公司臨床3期申請臨床Bivalent(AIMVaccineCo.,Ltd.)/COVID-19感染艾美疫苗股份有限公司臨床3期臨床2期mRNA新冠疫苗(麗凡達(dá)生物)COVID-19感染珠海麗凡達(dá)生物技術(shù)有限公司臨床3期臨床2/3期COVID-19感染臨床3期臨床3期臨床3期靶點巨細(xì)胞病毒感染臨床3期COVID-19感染云南沃森生物技術(shù)股份有限限公司臨床3期臨床3期mRNA-1010臨床3期mRNA-1283COVID-19感染臨床3期COVID-19感染臨床3期ARCT-154COVID-19感染臨床3期/COVID-19感染限公司臨床2/3期BNT-161b1COVID-19感染臨床2/3期臨床1期COVID-19感染臨床2/3期COVID-19感染臨床2/3期疫苗，通過編碼新冠病毒冠狀蛋白來刺激身體的免疫系統(tǒng)，進而能夠識別并效應(yīng)于新冠病毒。因其研發(fā)進展較快，領(lǐng)先同類產(chǎn)品最早獲得臨床試驗數(shù)據(jù)，復(fù)必泰已在全球廣泛獲得緊急使用授權(quán)，并得到了世界衛(wèi)生組織的緊急使用清單(EUL)認(rèn)證。復(fù)必泰由輝之后陸續(xù)在加拿大、歐盟、瑞士、日本、美國等多個國家和地區(qū)獲批(圖2-6)。利三以色列雪翔36,621名12歲及以上的受試者隨機分配至復(fù)必泰組(18,242名)和安慰劑組(18,379名),有效防護率，次要終點是疫苗的安全性。結(jié)果顯示，復(fù)必泰組的有效防護率為95.0%,達(dá)到了預(yù)先設(shè)定的成功標(biāo)準(zhǔn)。防護失敗的受兩者具有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異。另外對B.1.351(Beta),復(fù)必泰的有效防護率未見和死亡的主要原因。流感病毒的主要表面糖性質(zhì)，并產(chǎn)生新的變異毒株，這種特點在A型流感病毒中尤為明顯。因此，世界衛(wèi)生組織持續(xù)監(jiān)測流感活動并每年推薦兩次季節(jié)性流感疫苗組合物。截止到目前，盡管已有流感疫苗獲批上市，但這些疫苗即使與流感病的保護率，遇到匹配較差的毒株時，保護作用甚至更低。若mRNA流感疫苗的開發(fā)技術(shù)已進入臨床3期的兩款四價流感mRNA疫苗是第一個進入臨床3期的基于mRNA技術(shù)的床研究，旨在評估單劑量四價流感modRNA疫苗與已獲批的四價滅活流感疫苗(QIV)在耐受性和免疫原性。該試驗?zāi)壳疤幱谌虢M狀態(tài)，還未得出具體的試驗數(shù)據(jù)，但該項目是基于一項臨床2期(仍在進行中)試驗數(shù)據(jù)開圖2-765歲以上受試者的2期擴展研究(n=11智慧芽|新藥情報庫中國大陸地區(qū)登錄入口：薦用于細(xì)胞或重組疫苗的四種流感毒株 期階段。⑧在一項隨機、觀察者盲法的研究 (NCT04956575)中評估了mRNA-1010在第29天時，健康受試者體內(nèi)出現(xiàn)了針對疫苗匹配菌株的血凝抑制(HAl)的免疫反應(yīng)(產(chǎn)生抗體)。在與標(biāo)準(zhǔn)劑量四價滅活疫苗的對滴度，或高于對照組(針對甲型流感毒株),或與對照組相當(dāng)(針對乙型流感),具體結(jié)aabbCMV是一種較為常見的病毒，主要通過但如果母親在妊娠期間感染，可能導(dǎo)致嬰兒產(chǎn)生嚴(yán)重的生育缺陷，這也是新生兒生育缺陷的最常見感染原因之一。接種相關(guān)疫苗預(yù)防母親在懷孕期間感染CMV是降低先天性疾病發(fā)病率的重要策略，然而當(dāng)前還沒有相關(guān)公司開發(fā)的一種基于LNP遞送系統(tǒng)的預(yù)防性包含編碼兩種CMV蛋白的mRNA分子：糖蛋該疫苗在接種后1個月和6個月時，都能產(chǎn)生疫苗阻止CMV感染的有效性和安全性，并探免疫療法，包括免疫檢查點阻斷過刺激免疫系統(tǒng)抑制癌癥，成為一種不斷發(fā)疫抑制和CAR-T細(xì)胞直接殺死腫瘤細(xì)胞不同，苗平臺已經(jīng)開發(fā)出來，并在推動癌癥免疫周性方面顯示出獨特的優(yōu)勢。當(dāng)前對去勢抵抗性前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、膠個瘤種，均有相關(guān)mRNA疫苗的開發(fā)，但基本都處于早期開發(fā)階段，表2-2匯總了全球臨床1/2期以上的癌癥mRNA疫苗的基本信表2-2全球臨床1/2期以上的癌癥mRNA疫苗靶點原研機構(gòu)中國最高1結(jié)直腸癌臨床2期2NY-ESO-1+非小細(xì)胞肺癌臨床2期3臨床2期靶點4乳腺癌臨床2期5BNT-113頭頸部腫瘤頭頸部鱗狀細(xì)胞癌|臨床2期6公司臨床2期臨床2期7乳腺癌實體瘤臨床2期8黑色素瘤臨床2期9臨床1/2期臨床1/2期NKX3-1前列腺癌臨床1/2期BNT-116晚期非小細(xì)胞肺癌非小細(xì)胞肺癌臨床1/2期1.進符理利：進解即鎮(zhèn)刀些行業(yè)研兄、管理方囊及其他平習(xí)要德，直按打色下載2.每目分事：C+公行業(yè)精進、3個行業(yè)主題3.報告董詢：薪工直接香詢，免費協(xié)助董找4嚴(yán)禁廣告：僅陵行業(yè)報告交說，禁止一切無關(guān)信思專業(yè)知識社新：每月分季8000+公行業(yè)研見報告、商業(yè)計劃、市境研兄、企業(yè)讀置及答詢管理力要等，溫進科技、金程、敏育、互聯(lián)用、所地產(chǎn)、生物制兩、醫(yī)7健震等；已成為投債、產(chǎn)業(yè)研兄、企業(yè)燃置、價值傳播等工作就于。智慧芽|新藥情報庫中國大陸地synapsezhihuiyacom第三章專利分析vaccine”,檢索后共得到226,719組專利申請信息，現(xiàn)基于這些信息對全球mRNA疫苗相關(guān)專利的申請/授權(quán)趨勢、國家/地區(qū)、治年興起的技術(shù)，每年申請的專利數(shù)量較為平穩(wěn)，如圖3-1,從申請時間維度分析，近20年對于mRNA疫苗的專利申請在2015年之前波動不大，基本在6000-9000之間。2015年之后出現(xiàn)較明顯的增長趨勢，2020年mRNA疫苗專利申請數(shù)量首次突破12000件，2021年最多，達(dá)到13522件，新的遞送技術(shù)、結(jié)構(gòu)優(yōu)化、產(chǎn)品、適應(yīng)癥等方面的突破，成為mRNA疫苗發(fā)展的新動力，專利的側(cè)重點也有57023件專利申請。其次是世界知識產(chǎn)權(quán)組織(34434件)和歐洲專利局(28027治療領(lǐng)域分布：腫瘤超過感染性疾病成為mRNA疫苗主要布局的治療領(lǐng)域(3-3圖)。將兩個領(lǐng)域的專利申請趨勢進行對比，感染領(lǐng)域除2021年有4753件申請外，其余年份的申請數(shù)量基本都不超過3000件(3-4圖)。而腫瘤作為主要開發(fā)領(lǐng)域申請數(shù)量一直略高于感染領(lǐng)域，2013年后更是出現(xiàn)穩(wěn)定的增長趨勢，2020年高達(dá)5381件(3-5圖)。0全球三大mRNA疫苗巨頭企業(yè)Moderna、BioNTech和CureVac專注開發(fā)疫苗多年，擁有最多的mRNA疫苗研發(fā)管線(圖3-6),其中Moderna公司更是以49款mRNA疫苗管線數(shù)量領(lǐng)先于其他兩家公司。與這些專業(yè)領(lǐng)域頭部企業(yè)的合作可能會為企業(yè)發(fā)展帶來契機，比如輝瑞。輝瑞與BioNTech合作密切，已上市的兩款新冠疫苗和唯一一款進入3期的流感病毒疫苗均是兩家企業(yè)合作開發(fā)的產(chǎn)品，這也是輝瑞在mRNA疫苗領(lǐng)域取得重大突破的關(guān)鍵因素之一。輝瑞完全自主開發(fā)的PF-078系列的流感病毒mRNA疫苗分別處于臨床2期、臨床1期階段。三個mRNA疫苗巨頭企業(yè)在疾病領(lǐng)域、技術(shù)平臺、獲批藥物等方面的對比情況見圖3-7。下面將分析頭部企業(yè)Moderna公司mRNA疫苗相關(guān)專利的布局、BioNTech、CureVac機構(gòu)對比核心專利公開號專利權(quán)人申請日法律狀態(tài)1修飾的核苷、核苷酸和核酸及其用途組合物；醫(yī)藥用途除加拿大、新加坡同族處于“審中”,印度同族“放棄”外，其余中、美、歐、俄、日、韓等二十多個國家/地區(qū)的同族專利已獲授權(quán)。2冠狀病毒RNA序列；組合物；醫(yī)藥用途澳、巴西、加拿大、中、歐、中國臺灣、利處于“公開”狀態(tài)，包括日、韓、美、得授權(quán)。3組合物；醫(yī)藥用途因申請時間較短，目前為“PCT國際公布”狀態(tài)，還未進入國家階段。4序列；復(fù)方；組合物抗；納武利申請日5Moderna,Inc.用途ovirus澳、加拿大、歐、日、美同族暫為審查狀態(tài)6Moderna,Inc.苗用途艾拉索米瑞mRNA-127指定期滿，PCT未進入指定國該專利的標(biāo)題為“修飾的核苷、核苷酸和核酸及其用途”,摘要為“本發(fā)明提供了修飾的核苷、核苷酸和核酸以及使用它們的方法。”申請日為2012.10.03,中、美、歐、俄、日、韓等二十多個國家/地區(qū)的同族專利已獲得授權(quán)。這項專利的核心發(fā)明是一種改良的核酸，它可以編碼用于治療和診斷的肽、多肽或多種蛋白質(zhì)。天然存在的RNA由四種基本核糖能含有轉(zhuǎn)錄后修飾的核苷酸。此外，在RNA中已經(jīng)鑒定出大約一百種不同的核苷修飾，然而，核苷修飾對免疫刺激潛力和RNA翻譯效率的作用尚不清楚。現(xiàn)有的影響蛋白質(zhì)表達(dá)的方法存在多種問題，例如，引入細(xì)胞的異源DNA可以由子細(xì)胞遺傳(無論異源DNA是否已整合到