第1章 新藥研究與開發(fā)概論2014課件

第一章新藥研究與開發(fā)概論鄭州大學李雯第一章鄭州大學李雯第一節(jié)新藥研究與開發(fā)的過程和方法

分為研究階段和開發(fā)階段：研究階段強調(diào)學術(shù)和技術(shù)意義；開發(fā)階段則強調(diào)市場價值和經(jīng)濟意義。新藥的研究是為了發(fā)現(xiàn)可能成為藥物的化合物分子，也稱為新化學實體（NewChemicalEntities,NCE）,并通過研究，使其盡可能成為上市藥物；新藥的開發(fā)則是在得到NCE后，通過各種評價使其成為可上市的藥物。第一節(jié)新藥研究與開發(fā)的過程和方法第1章新藥研究與開發(fā)概論2014課件第1章新藥研究與開發(fā)概論2014課件15九月20235FailearlyStrategy?!05八月20235FailearlyStrategy1、安妥沙星：是由我國科學家自主創(chuàng)制的第一個氟喹諾酮新藥。2、普瑞巴林：新型鈣離子通道調(diào)節(jié)劑。癲癇治療藥中最有希望的一個藥物，也可以用于治療疼痛和焦慮如帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛。新藥開發(fā)實例左氧氟沙星為H新藥開發(fā)實例左氧氟沙星為H鹽酸安妥沙星2009年05月31日中科院宣布，由中科院上海藥物所自主研發(fā)的第一個具有自主知識產(chǎn)權(quán)（專利號為ZL97106728.7）的國家一類氟喹諾酮類抗菌新藥——鹽酸安妥沙星，獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的新藥證書。這表明中國新藥研發(fā)取得重大突破，中國百姓可以用上療效更好、安全性更高、價錢更便宜的國產(chǎn)抗菌藥。鹽酸安妥沙星第1章新藥研究與開發(fā)概論2014課件中科院上海藥物所科學家從1993年開始對氟喹諾酮類抗菌藥物合成方法學、構(gòu)效關(guān)系、成藥性等開展了深入系統(tǒng)的研究工作。1997年，上海藥物所申請了鹽酸安妥沙星及其系列化合物的專利。2000年獲得中國專利局授權(quán)的化合物、合成工藝、抗菌藥用途等專利權(quán)。2003年12月，鹽酸安妥沙星及其片劑獲得SFDA新藥臨床研究批件。2004年6月完成I期臨床研究。2006年11月完成II、III期臨床研究后向SFDA申請新藥證書和藥品批準文號。中科院上海藥物所科學家從1993年開始對氟喹諾酮類抗菌藥物合

I期臨床研究證明，鹽酸安妥沙星具有優(yōu)異的藥物代謝性質(zhì)，與最新的第四代氟喹諾酮藥物相比，它的口服劑量最低，蛋白結(jié)合率最低，半衰期最長，達20小時，每天只需服用1次，是真正意義上的長效喹諾酮類抗菌藥物。

II/III期臨床（943例病人參加）實驗證明，鹽酸安妥沙星治療呼吸道、泌尿道和皮膚軟組織等三大系統(tǒng)細菌感染性疾病，療效確切，不良反應少，總有效率超過95%。相同的療程，相同的療效,本品用藥總量僅需1600毫克，比左旋氧氟沙星用藥總量2800毫克減少1200毫克，表現(xiàn)出更高的療效和更高的安全性。鹽酸安妥沙星是由我國科學家自主創(chuàng)制的第一個氟喹諾酮新藥，是中國科學院實施知識創(chuàng)新工程和國家實施“重大新藥創(chuàng)制”重大科技專項取得的一項重要成果。該藥的成功研制將產(chǎn)生顯著的經(jīng)濟效益和社會效益，同時將進一步增強和促進我國具有自主知識產(chǎn)權(quán)創(chuàng)新藥物的研發(fā)，加快提升我國藥物自主創(chuàng)新能力。I期臨床研究證明，鹽酸安妥沙星具有優(yōu)異的藥物代謝性質(zhì)，與普瑞巴林是3-氨甲基-5-甲基己酸的具有藥理活性的S-型異構(gòu)體，是GABA的三位異丁基取代物。輝瑞（Pfizer）公司于2003年3月項歐洲提出上市申請并獲批準。普瑞巴林外消旋體首次于1989年合成，并在1991年申請了化合物專利WO9209560。普瑞巴林是3-氨甲基-5-甲基己酸的具有藥理活性的S-型異構(gòu)第1章新藥研究與開發(fā)概論2014課件一、新藥發(fā)現(xiàn)的過程通常新藥的發(fā)現(xiàn)分為四個主要階段：（一）靶分子的確定和選擇——受體和酶。一、新藥發(fā)現(xiàn)的過程（二）靶分子的優(yōu)化——對靶分子的結(jié)構(gòu)及其配基的結(jié)合部位、結(jié)合強度以及所產(chǎn)生的功能等進行的研究。鹽酸艾司洛爾（二）靶分子的優(yōu)化——對靶分子的結(jié)構(gòu)及其配基的結(jié)合部位、結(jié)合（三）先導化合物的發(fā)現(xiàn)——對靶分子有較高的親和力，且能產(chǎn)生較高活性和選擇性的先導化合物。

（三）先導化合物的發(fā)現(xiàn)——對靶分子有較高的親和力，且能產(chǎn)生較

先導化合物(Leadcompound,又稱原型物，或先導物)，是通過各種途徑或方法得到的具有某種生物活性的化學結(jié)構(gòu)。先導物未必是好藥。由于活性不很強，藥動性質(zhì)不合理，特異性不強，毒性大，不能作為藥用，但為我們提供了可供改造的線索。先導化合物(Leadcompound,（四）先導化合物的優(yōu)化——生物利用度、化學穩(wěn)定性以及代謝的穩(wěn)定性。（四）先導化合物的優(yōu)化——生物利用度、化學穩(wěn)定性以及代謝的穩(wěn)二、新藥的開發(fā)階段是居于新藥的發(fā)現(xiàn)研究和市場化之間的重要過程。這一階段主要分為兩個部分：前期開發(fā)和后期開發(fā)。前期開發(fā)——藥物制備工藝和劑型工藝研究、臨床前藥理學和藥效學研究、亞急性毒性研究、長期毒性研究、特殊毒理學研究、“三致”試驗研究、有選擇的I期臨床研究和早期的II期臨床研究。二、新藥的開發(fā)階段

后期開發(fā)——長期穩(wěn)定性研究、最終劑型的確立、后期的的II期臨床研究、III期臨床研究、新藥報批資料整理、新藥申報和評價、新藥上市后的再評價。水浴式安瓿（口服液）檢漏滅菌柜后期開發(fā)——長期穩(wěn)定性研究、最終劑型的確立、后期的的I新藥的臨床試驗臨床試驗分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。Ⅰ期臨床試驗初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學，為制定給藥方案提供依據(jù)。病例：20-30例新藥的臨床試驗Ⅱ期臨床試驗治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，也包括為Ⅲ期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式。要求：盲法對照試驗；病例：≥100例Ⅱ期臨床試驗Ⅲ期臨床試驗治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關(guān)系，最終為藥物注冊申請獲得批準提供充分的依據(jù)。要求：具有足夠樣本數(shù)的盲法對照試驗；病例：≥300例。Ⅲ期臨床試驗Ⅳ期臨床試驗新藥上市后由申請人自主進行的應用研究階段。其目的是考察在廣泛的使用條件下的藥物的療效和不良反應；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關(guān)系，改進給藥劑量等。病例：≥2000例Ⅳ期臨床試驗申報新藥證書和生產(chǎn)批文在Ⅲ期臨床試驗后，肯定新藥的療效、療程、用法、用量、劑型、適應證以及毒副作用等。然后報請國家SFDA審核同意后發(fā)新藥證書和生產(chǎn)批文，進行試生產(chǎn)。申報新藥證書和生產(chǎn)批文補充資料補充資料第1章新藥研究與開發(fā)概論2014課件第1章新藥研究與開發(fā)概論2014課件十一五“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項回顧Product2傳染病防治40億元1重大新藥創(chuàng)制66億元“十一五”（2008~2010年）：—2020年）“重大新藥創(chuàng)制”與“傳染病防治”2個專項的政府總投入320-350億元十一五“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項回顧Product2傳染病創(chuàng)新藥物研究開發(fā)的春天1、臨床前創(chuàng)新藥物2、候選創(chuàng)新藥物申報870多個，資助195個申報1500多個，資助448個

中國新藥研究的"黃金時期”來臨了！創(chuàng)新藥物研究開發(fā)的春天1、臨床前創(chuàng)新藥物2、候選創(chuàng)新藥物申報創(chuàng)新藥物研究開發(fā)的春天

“十一五”創(chuàng)新藥物的目標1完成30個新藥臨床研究，提出新藥注冊申請或取得新藥證書2爭取1－2個具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物能夠在發(fā)達國家完成或基本完成臨床試驗《華盛頓郵報》2010年6月28日發(fā)表的《中國挑戰(zhàn)科學極限甚或道德極限》一文時報道：“2008年，中國科技部門要求科研人員在兩年時間內(nèi)研制出30種臨床實驗性藥物，但申請項目資金的時限只有5天。而且，1949年以來，中國只研發(fā)了一種獲得國際認可的藥品：治療瘧疾的青蒿素”。

創(chuàng)新藥物研究開發(fā)的春天

“十一五”創(chuàng)新藥物的目標1完成30個加強研究院所和高校在新藥創(chuàng)制中的作用和地位推動企業(yè)成為新藥創(chuàng)制的主體強調(diào)原創(chuàng)新藥的研發(fā)，推進從仿制到創(chuàng)制的步伐突破關(guān)鍵技術(shù)和搭建技術(shù)平臺：提高現(xiàn)有重大品種的競爭能力提高新藥創(chuàng)制的能力

“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項的意義：加強研究院所和高校在新藥創(chuàng)制中的作用和地位“重大新藥創(chuàng)制”1有一大批原創(chuàng)性新藥將會在國內(nèi)誕生，并會有若干個走進國際舞臺2在這些原創(chuàng)性新藥中，估計很難出現(xiàn)“重磅炸彈”藥物3是將我國從制藥大國走向制藥強國的“助推器”通過“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項的實施（—2020年），我們有理由相信：1有一大批原創(chuàng)性新藥將會在國內(nèi)誕生，并會有若干個走進國際舞

十二五“重大新藥創(chuàng)制”重大科技專項展望總體目標

“十二五”期間，專項將更加體現(xiàn)國家意志和黨中央、國務院重大戰(zhàn)略安排，健全國家藥物創(chuàng)新體系，大幅提高醫(yī)藥科技創(chuàng)新能力，加速我國醫(yī)藥科技由仿制向創(chuàng)新的根本性轉(zhuǎn)變的進程，使我國成為藥物后期研發(fā)的強國；加速大型骨干企業(yè)和品牌產(chǎn)品的培育，大幅度提高醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的國際競爭力，推動我國由醫(yī)藥打過向醫(yī)藥強國的轉(zhuǎn)變。

十二五“重大新藥創(chuàng)制”重大科技專項展望總體目標江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司第1章新藥研究與開發(fā)概論2014課件第1章新藥研究與開發(fā)概論2014課件第1章新藥研究與開發(fā)概論2014課件第1章新藥研究與開發(fā)概論2014課件第1章新藥研究與開發(fā)概論2014課件第1章新藥研究與開發(fā)概論2014課件第1章新藥研究與開發(fā)概論2014課件第1章新藥研究與開發(fā)概論2014課件第1章新藥研究與開發(fā)概論2014課件第1章新藥研究與開發(fā)概論2014課件第1章新藥研究與開發(fā)概論2014課件第1章新藥研究與開發(fā)概論2014課件第1章新藥研究與開發(fā)概論2014課件艾瑞昔布艾瑞昔布第1章新藥研究與開發(fā)概論2014課件第1章新藥研究與開發(fā)概論2014課件第1章新藥研究與開發(fā)概論2014課件第1章新藥研究與開發(fā)概論2014課件第1章新藥研究與開發(fā)概論2014課件第1章新藥研究與開發(fā)概論2014課件第1章新藥研究與開發(fā)概論2014課件第1章新藥研究與開發(fā)概論2014課件第1章新藥研究與開發(fā)概論2014課件第1章新藥研究與開發(fā)概論2014課件第1章新藥研究與開發(fā)概論2014課件第1章新藥研究與開發(fā)概論2014課件第1章新藥研究與開發(fā)概論2014課件第1章新藥研究與開發(fā)概論2014課件第1章新藥研究與開發(fā)概論2014課件第1章新藥研究與開發(fā)概論2014課件第1章新藥研究與開發(fā)概論2014課件第1章新藥研究與開發(fā)概論2014課件第1章新藥研究與開發(fā)概論2014課件第1章新藥研究與開發(fā)概論2014課件第1章新藥研究與開發(fā)概論2014課件第1章新藥研究與開發(fā)概論2014課件第二節(jié)

藥物合成研究和質(zhì)量標準第二節(jié)一、藥物合成與工藝研究新藥發(fā)現(xiàn)初期：合成化合物供藥理篩選臨床前和臨床階段：提供實驗用樣品，必須進行工藝研究和工藝優(yōu)化一、藥物合成與工藝研究二、藥品質(zhì)量和質(zhì)量標準1、藥物的療效和毒副作用—藥物的內(nèi)在質(zhì)量2、藥物的純度—藥物的外在質(zhì)量包含含量和雜質(zhì)質(zhì)量標準：藥典二、藥品質(zhì)量和質(zhì)量標準為保證藥品質(zhì)量而對各種檢查項目、指標、限度、范圍等所做的規(guī)定，稱為藥品質(zhì)量標準。藥品質(zhì)量標準是藥品的純度、成分含量、組分、生物有效性、療效、毒副作用、熱原度、無菌度、物理化學性質(zhì)以及雜質(zhì)的綜合表現(xiàn)。藥品質(zhì)量標準分為法定標準和企業(yè)標準兩種。法定標準又分為國家藥典、行業(yè)標準和地方標準。藥品生產(chǎn)一律以藥典為準，未收入藥典的藥品以行業(yè)標準為準，未收入行業(yè)標準的以地方標準為準。無法定標準和達不到法定標準的藥品不準生產(chǎn)、銷售和使用。為保證藥品質(zhì)量而對各種檢查項目、指標、限度、范圍等所做的規(guī)定三、我國新藥的分類和管理要求《中華人民共和國藥品管理法》三、我國新藥的分類和管理要求藥品注冊管理的必要性1930‘s，美國，磺胺酏劑事件，107人死亡1950‘s，四環(huán)素廣普抗菌口服藥造成“四環(huán)素牙”1956年—1961年，thalidomine事件，歐美、日本等國出生萬余“海豹胎”嬰兒1970—80‘s年代，鏈霉素、慶大霉素抗菌消炎藥導致永久性耳聾殘疾1990‘s，乙雙嗎啉用于治療銀屑病引起腫瘤

……藥品注冊管理的必要性１９５９年，西德各地出生過手腳異常的畸形嬰兒。倫茲博士對這種怪胎進行了調(diào)查，于１９６１年發(fā)表了“畸形的原因是催眠劑反應?！?，使人們大為震驚。反應停是妊娠的母親為治療阻止女性懷孕早期的嘔吐服用的一種藥物，它就是造成畸形嬰兒的原因。由于服用該藥物而誕生了１２０００多名這種形狀如海豹一樣的可憐的嬰兒。１９５９年，西德各地出生過手腳異常的畸形嬰兒。倫茲博士對這種反應停事件的受害者

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短肢畸形

◆反應停事件的受害者

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短肢畸形

◆四、新藥研究和開發(fā)中的其他問題知識產(chǎn)權(quán)和專利藥物的命名——商品名——通用名四、新藥研究和開發(fā)中的其他問題國際非專有藥名（inte