2010級 臨床醫(yī)學 獲得性免疫缺陷綜合癥 （AIDS）課件

2010級臨床醫(yī)學獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）課件1免疫缺陷病

(Immunodeficiencydisease,IDD)

免疫系統(tǒng)先天發(fā)育不全或后天損害而使免疫細胞的發(fā)育、分化、增殖和代謝異常，并導致免疫功能障礙所出現的臨床綜合征。免疫缺陷病

(Immunodeficiencydiseas2分類

原發(fā)性免疫缺陷?。≒IDD）獲得性免疫缺陷?。ˋIDD）分類

原發(fā)性免疫缺陷病（PIDD）3原發(fā)性免疫缺陷?。≒IDD）

先天性免疫缺陷?。–IDD），由于免疫系統(tǒng)遺傳基因異?；蛳忍煨悦庖呦到y(tǒng)發(fā)育障礙而致免疫功能不全引起的疾病。原發(fā)性免疫缺陷?。≒IDD）

先天性免疫缺陷病4獲得性免疫缺陷?。ˋIDD）

后天因素造成的、繼發(fā)于某些疾病或使用藥物后產生的免疫缺陷性疾病非感染因素：惡性腫瘤營養(yǎng)不良

醫(yī)源性免疫缺陷

感染因素：病毒(HIV、麻疹病毒、風疹病毒、巨細胞病毒、EB病毒)細菌（結核桿菌、麻風桿菌）寄生蟲感染獲得性免疫缺陷?。ˋIDD）

后天因素造成的5

HIVandAIDS

人類免疫缺陷病毒HumanImmunodeficiencyVirusHIV獲得性免疫缺陷綜合征AcquiredImmunodeficiencySyndromeAIDSHIVandAIDS6獲得性免疫缺陷綜合征（艾滋?。?/p>

是因HIV侵入機體，引起細胞免疫嚴重缺陷，導致以機會性感染，惡性腫瘤和神經系統(tǒng)病變?yōu)樘卣鞯呐R床綜合癥，即艾滋病獲得性免疫缺陷綜合征（艾滋病）

是因HIV侵入7發(fā)現情況1981年美國首先報道男同性戀5例，發(fā)現了艾滋病1982年美疾病控制中心宣布AIDS為新型傳染病1983年法國巴斯研究所Montagnier首次發(fā)現并在持續(xù)性腺病綜合癥患者淋巴結中分離出HIV1984年美國國立衛(wèi)生研究院Gallo也分離出HIV發(fā)現情況8一、流行情況1、全球1990年HIV感染者1千萬人，AIDS人數22萬人2000年感染者達5000萬人2002年感染者超過1億2003年全球4000萬死于艾滋病，并有6000萬人感染，新感染的人數以每年500萬增長，將近每天15000人的速度增長2006年，全球290萬死于艾滋病，新感染430萬，全球感染人數已達3950萬聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署21日發(fā)布年度報告，全球2010年艾滋病病毒（HIV）攜帶者大約3400萬人，比2009年增加70萬

一、流行情況1、全球9

非洲撒哈那地區(qū)

每年大約有1百萬新的AIDS患者出現

兩千四百萬人感染HIV病毒

幾個非洲撒哈那地區(qū)國家報告的HIV感染率達到20-225%,以城市區(qū)域為甚.波茨佤那:35.8%成人感染贊比亞：5名20歲左右的城市女孩就有一位HIV感染者

102010級臨床醫(yī)學獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）課件112010級臨床醫(yī)學獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）課件122010級臨床醫(yī)學獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）課件132010級臨床醫(yī)學獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）課件142010級臨床醫(yī)學獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）課件152010級臨床醫(yī)學獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）課件162、中國1985年第一例患者吸毒1994年感染者1100人1995年感染者10萬人1998年感染者30萬人2000年感染者50萬人2002年感染者100萬人2、中國1985年第一例患者吸毒172、中國截至2011年底，中國累計報告的艾滋病病毒感染者和病人為42.9萬例。加上未發(fā)現、未報告的病例，估計我國存活艾滋病感染者和病人78萬。目前，我國已發(fā)現的感染者和病人存活34.6萬。也就是說，目前還有大約56％的感染者尚不知情。

截至2011年年底，估計我國存活艾滋病病人15.4萬；當年新感染4.8萬，死亡2.8萬。我國艾滋病感染者和病人數約占全球的五十分之一

性傳播比例持續(xù)增加

“艾滋學生”“艾滋老人”逐年增多同性性傳播特別是男男傳播快速上升。

2、中國截至2011年底，中國累計報告的艾滋病病毒感染者和病18中國2012年12月1日是第25個世界艾滋病日。衛(wèi)生部又公布了一個驚人的數字：到今年上半年止，中國艾滋病病毒感染總人數已增長到近100萬，成為世界上艾滋病感染率增長最快的國家之一，艾滋病正從高危人群向普通人群迅速蔓延散播。據專家預測：如不采取積極有效的措施，到2010年，中國艾滋病病毒感染者將超過1000萬人。

中國2012年12月1日是第25個世界艾滋病日。衛(wèi)生部192010級臨床醫(yī)學獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）課件202010級臨床醫(yī)學獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）課件212010級臨床醫(yī)學獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）課件222010級臨床醫(yī)學獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）課件232010級臨床醫(yī)學獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）課件242010級臨床醫(yī)學獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）課件252010級臨床醫(yī)學獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）課件262010級臨床醫(yī)學獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）課件272010級臨床醫(yī)學獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）課件283、高危人群同性戀者尤其男性70%亂性者4%靜脈吸毒者18%血友病及多次輸血3.5%AIDS母親及子女4%3、高危人群同性戀者尤其男性70%294、流行趨勢全世界每天大約有

16,000名新的HIV感染者其中90%以上出現在發(fā)展中國家

約2000名是15歲以下的兒童

在成人感染者中,40%是女性，15%是年齡在15-25歲.死亡率為50%，病程12—18個月4、流行趨勢全世界每天大約有16,000名新的HIV感30二、臨床表現臨床上分為四期（美國）：Ⅰ期急性感染期發(fā)熱、全身不適、頭痛、厭食、肌痛、關節(jié)痛、淋巴結腫大。此期一般持續(xù)3-14天自然消失，二、臨床表現臨床上分為四期（美國）：31

檢驗：HIV+P24Ag+CD4+T細胞下降CD4+/CD8+比值下降血小板減少檢驗：32

Ⅱ期

病毒感染期（潛伏期）

無臨床癥狀。2-10年，多為6個月。約90%新感染艾滋病病毒的人不發(fā)展為艾滋病相關綜合癥或艾滋病。但當機體抵抗力下降或機體遭到疾病侵襲或創(chuàng)傷時，則會發(fā)病。Ⅱ期病毒感染期（潛伏期）33

檢驗：HIV（+）HIVAb（+）核心蛋白抗體（+）胞膜蛋白抗體（+）檢驗：34

Ⅲ期艾滋病相關綜合癥（ARS）持續(xù)性全身淋巴結腫大綜合癥（PGL）除腹股溝淋巴結以外的兩處以上原因不明的淋巴結腫大（大于1cm）持續(xù)3個月以上，無壓痛和粘連，自由活動。部分患者一年后消散，也有再次腫大者全身癥狀：如發(fā)熱、疲勞、食欲不振、消瘦、體重減輕、持續(xù)性腹瀉、夜間盜汗等至少有以上兩種癥狀和兩項艾滋病實驗室檢查不正常，可以診斷為艾滋病相關綜合癥。Ⅲ期艾滋病相關綜合癥（ARS）35

Ⅳ期艾滋病階段臨床表現有四種類型。A、肺型：表現缺氧、呼吸困難、胸痛和X線檢查呈彌漫性肺部浸潤。肺部感染占艾滋病癥狀的50%，其中卡氏肺囊蟲引起的肺炎占80%。

36

卡氏肺囊蟲在肺的外部產生隆起性鈣化，形狀象粗糙的腎臟

卡氏肺囊蟲在肺的外部產生隆起性鈣化，形狀象粗糙的腎臟37

B、中樞神經系統(tǒng)型：約30%艾滋病病例出現此型，由病原體感染中樞神經系統(tǒng)或腫瘤、血管并發(fā)癥及中樞系統(tǒng)的腦損害，出現頭痛、意識障礙、癡呆、抽搐以及局灶性和周圍神經功能障礙，導致嚴重后果。B、中樞神經系統(tǒng)型：約30%艾滋病病例出現此型，由病原體38

C、胃腸型：水樣便瀉，每天10-20次，失水。養(yǎng)分消耗與丟失，體重減輕，衰弱。病原體主要為隱孢子蟲。C、胃腸型：水樣便瀉，每天10-20次，失水。養(yǎng)分消耗與丟392010級臨床醫(yī)學獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）課件40

D、發(fā)熱原因不明型：因病原體感染，出現高熱、不適、乏力及全身淋巴結腫大。不加干預，2年內死亡

D、發(fā)熱原因不明型：因病原體感染，出現高熱、不適、乏力及41

檢驗：CD8+細胞的被破壞比CD4+更嚴重CD4細胞的減少意味著病毒的感染不再能夠控制當CD4+細胞《200個/ml，病毒的滴度迅速升高，機體的免疫應答出現崩潰檢驗：422010級臨床醫(yī)學獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）課件432010級臨床醫(yī)學獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）課件44多中心、對稱性疾病。斑疹、斑片、丘疹或結節(jié)可發(fā)生在皮膚或黏膜的任何位置，尤其是口腔、鼻、耳后、軀干、陰莖、腿與足。淋巴結病很常見，常有疼痛性潰瘍、肢體濕疹。內臟常見有胃腸道與肺的受累，任何臟器均可受累。多中心、對稱性疾病。斑疹、斑片、丘疹或結節(jié)可發(fā)生在皮膚或黏膜452010級臨床醫(yī)學獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）課件462010級臨床醫(yī)學獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）課件472010級臨床醫(yī)學獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）課件482010級臨床醫(yī)學獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）課件492010級臨床醫(yī)學獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）課件50三、病原學1、病原體：人類免疫缺陷病毒HumanImmunodeficiencyVirus(HIV)三、病原學1、病原體：51

該HIV屬逆轉錄病毒科，慢病毒亞科，共二形，HIV1和HIV2病毒呈圓形或橢圓形，直徑90-140nm核心：兩條單鏈RNA（有逆轉錄酶）核衣殼：內層P24內衣殼蛋白外層P17外衣殼蛋白胞膜：類脂雙層，表面有棘突胞膜糖蛋白：GP120胞膜表面蛋白GP41跨膜蛋白該HIV屬逆轉錄病毒科，慢病毒亞科，共二形，HIV1和H52蛋白酶整合酶逆轉錄酶核衣殼衣殼內膜結構示意圖RNA人類免疫缺陷病毒HumanImmunodeficiencyVirus，

HIV蛋白酶整合酶逆轉錄酶核衣殼衣殼內膜結構示意圖RNA人類53人類免疫缺陷病毒HIV人類免疫缺陷病毒HIV542010級臨床醫(yī)學獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）課件55HIV的編碼區(qū)共有9個開放閱讀框組成，包括3個結構基因gag、pol和Env，2個調節(jié)基因tat和rev，4個輔助基因vif、vpr、vpu和nef。HIV的編碼區(qū)共有9個開放閱讀框組成，包括3個結構基因gag56電鏡下可見HIV顆粒.中央有核外有胞膜(CDC)電鏡下可見HIV顆粒.中央有核外有胞膜(CDC)57HIV-生活史進入細胞T4(CD4+)細胞是主要的靶細胞人HeLa細胞轉染CD4抗原的人HeLa細胞沒有感染感染HIV-生活史進入細胞人HeLa細胞轉染CD4抗原582、一般特性抵抗力弱5610分鐘滅活消毒劑對H2O2、漂白粉、乙醇、次氯酸鈉敏感對紫外線、0.1%甲醛不敏感

2、一般特性抵抗力弱5610分鐘滅活593、分布血液中100%精液40%子宮陰道分泌物43.8%唾液、淚液40%乳汁20%腦脊液52.5%尿液、骨髓20%3、分布血液中604、傳播途徑⑴性接觸傳播同性戀70%⑵血源性傳播輸血、血制品、使用HIV感染的注射器、針灸、穿刺、紋身、拔牙、手術、剃刀等⑶母嬰垂直傳播妊娠期通過胎盤、產程中、產后通過乳汁⑷骨髓、器官移植，人工受精。？？？？昆蟲叮咬，接吻？？？？4、傳播途徑⑴性接觸傳播同性戀70%61HIV-生活史CD4CD4CD4HIVCCR5CCR5趨化因子突變CCR5macrophageHIV-生活史CD4CD4CD4HIVCCR5CCR562CD4分子是HIV的受體，HIV的gp120與CD4分子高親和性結合。CD4+的T細胞是HIV攻擊的主要靶細胞吸附CD4分子是HIV的受體，HIV的gp120與CD4分子高親63前病毒前病毒64四、發(fā)病機理

2、疾病發(fā)展到后期出現另一種類型細胞數量的降低CD8+細胞毒性殺傷細胞1、發(fā)病過程中一種類型的細胞數量減少CD4+T4輔助細胞疾病發(fā)生以前總是出現CD4+細胞的數量降低四、發(fā)病機理2、疾病發(fā)展到后期出現另一種類型細胞數量的降652010級臨床醫(yī)學獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）課件66

3、其他易感細胞的減少使免疫缺陷癥狀更加嚴重3、其他易感細胞的減少使免疫缺陷癥狀67發(fā)病機制和免疫學異常1、HIVgp120與CD4+細胞表面CD4+分子的V1區(qū)結合2、HIVgp120同時也與表達在T細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞表面的輔助受體CXCR4和CCR5結合。3、gp41介導病毒包膜與細胞膜融合，HIV基因和相關蛋白進入宿主細胞。發(fā)病機制和免疫學異常1、HIVgp120與CD4+細胞表面68巨噬細胞可通過兩種途徑被感染CD4Fc受體HIVgp120結合巨噬細胞表面的CD4抗原巨噬細胞通過Fc受體與抗gp120抗體病毒復合物中的抗體的Fc段結合，發(fā)揮調理吞噬作用將病毒攝取HIVgp120HIV抗-gp120巨噬細胞可通過兩種途徑被感染CD4Fc受體HIVgp1269CD4+細胞

直接損傷：①細胞膜：gp41插入細胞膜、病毒顆粒出芽方式出胞、抑制細胞膜磷脂合成②感染HIVCD4+T細胞表達gp120與周圍未感染細胞CD4結合形成多核巨細胞③HIV感染骨髓CD34+前體細胞，削弱增殖性骨髓細胞克隆能力；HIV感染骨髓基質細胞，骨髓微環(huán)境改變，造血細胞生成障礙CD4+細胞

直接損傷：70感染的早期：1:10,000晚期1:40HIV能夠殺傷T細胞亞群的前體細胞HIV還沒有溶解細胞的病毒攜帶者也能發(fā)展為AIDS為什么所有的T4細胞在消失?1.穿膜病毒出芽導致細胞被破壞為什么所有的T4細胞在消失?1.穿膜病毒出芽導致細胞被71間接損傷：①HIV誘導感染細胞產生細胞毒性細胞因子，并抑制正常細胞生長因子的作用②HIV誘生特異性CTL或抗體，通過細胞毒作用和ADCC作用殺傷表達病毒抗原的CD4+T細胞。間接損傷：72誘導細胞凋亡：①gp120與CD4分子交聯(lián)，促使靶細胞表達Fas分子，通過Fas/FasL途徑誘導凋亡②HIV附屬基因編碼的tat蛋白可增強CD4+T細胞對Fas/FasL效應的敏感性。從而促進其凋亡誘導細胞凋亡：73巨噬細胞和樹突狀細胞：

HIV感染的重要靶細胞和病毒的主要庇護所。

B細胞：HIV可多克隆激活B細胞，表現為高免疫球蛋白血癥并產生多種自身抗體

。

NK細胞

數目不少，CD16弱陽性CD56陰性升高，ADCC作用和IFN-γTNF-α分泌降低

巨噬細胞和樹突狀細胞：

HIV感染的重要靶細74HIV逃逸免疫攻擊的機制①表位序列變異一免疫逃逸②濾泡樹突狀細胞與免疫逃逸DC-SIGN：為HIV受體，結合gp120③潛伏感染與免疫逃逸HIV逃逸免疫攻擊的機制①表位序列變異一免75五、免疫學診斷HIV抗原檢測：ELISAHIV核心抗原P24急性期和晚期陽性；潛伏期陰性抗HIV抗體檢測：ELISA對抗HIV抗體初篩免疫印記法（WB）檢測抗不同結構蛋白抗體我國標準符合以下結果一項的可判斷HIV陽性1、至少出現2條Env帶2、至少同時出現1條Env帶和1條P24帶CD4+T細胞計數：臨床分期和判斷預后不低于500μl-1機會感染；低于500μl-1發(fā)生AIDS五、免疫學診斷HIV抗原檢測：ELISAHIV核心抗原76診斷標準：按1996年7月中華人民共和國國家標準。（一）HIV感染者：血清初篩陽性，蛋白印跡試驗確認陽性。

（二）艾滋病患者

1．HIV抗體陽性，又具以下任何一項者，可確診AIDS。

近期內（3-6月）體質減輕10%以上，且持續(xù)發(fā)熱38°C一個月以上。

近期內（3-6月）體質減輕10%以上，且持續(xù)腹瀉（3-5次/日）一月以上

卡氏肺囊蟲肺炎（PCP）

卡波濟肉瘤（Kaposi）

明顯的霉菌或其它條件致病菌感染

診斷標準：按1996年7月中華人民共和國國家標準。77

2.HIV抗體陽性者體重減輕，發(fā)熱、腹瀉，接近上述第1項標準又具以下任何一項時，可確診AIDS病例。

CD4/CD8比值<1，CD4計數下降

全身淋巴結腫大。

明顯中樞神經系統(tǒng)占位病變、癡呆、辨別能力喪失。

2.HIV抗體陽性者體重減輕，發(fā)熱、腹瀉，接近上述第178六、AIDS防治原則1、預防

⑴控制傳染源：隔離、消毒、國檢

⑵切斷傳播途徑：禁毒、取締娼妓、性教育、嚴查血源、血制品

⑶特異性預防：GP120亞單位疫苗、合成肽疫苗、重組疫苗等六、AIDS防治原則1、預防792、治療⑴核苷類和非逆轉錄酶抑制劑：干擾HIV的DNA合成⑵蛋白酶抑制劑：抑制HIV蛋白水解酶2、治療⑴核苷類和非逆轉錄酶抑制劑：干擾HIV的DNA合成80

1995年何大一提出將兩大類（核苷類逆轉錄酶抑制劑及非核苷類逆轉錄酶抑制劑為一類，蛋白酶抑制劑為一類）中的2～3種藥組合在一起使用，即為“雞尾酒療法”，又稱“高效抗逆轉錄病毒治療方法”（HAART），因其與雞尾酒配制形式相似而得名此方法可使血漿中的病毒明顯減少，甚至可以達到檢測不出的水平；并且可以長期維持這一療效。此外，經過治療后還可使被HIV破壞的人類免疫功能獲得恢復或部分恢復。這種聯(lián)合用藥的方法可以有效地延緩HIV感染者的發(fā)病時間，延長艾滋病病人的壽命，提高病人的生活質量。但也存在缺點，如無法徹底清除HIV、有較大毒副作用如惡心、貧血、腎結石等、需長期服藥、價格貴、需經常調整藥物組合，否則也會產生耐藥等。有關專家正在針對這些問題不斷研究和改進，在該療法的基礎上提出了不少改良的措施如間歇療法等。

雞尾酒療法1995年何大一提出雞尾酒療法81疫苗自1983年HIV發(fā)現以來，艾滋病以難以遏制的速度在全球蔓延，成為人類公共衛(wèi)生的主要威脅之一。因此研制出安全、有效和價廉的HIV疫苗迫在眉睫，也是從根本上控制艾滋病流行的最有效的手段和措施。HIV基因組全長9.8kb，共編碼3個結構基因gag,pol,env，2個調節(jié)基因tat,rev,4個輔助基因nef,vpr,vpu和vif。任何一種基因產物都可能成為免疫系統(tǒng)識別的靶點，適合作為疫苗構建抗原基因的選擇。疫苗自1983年HIV發(fā)現以來，艾滋病以難以遏制的速度在全球822.五種不同的聯(lián)合免疫策略

DNA初始免疫腺病毒加強免疫DNA初始免疫痘病毒加強免疫腺病毒初始免疫痘病毒加強DNA初始免疫腺病毒加強一次痘病毒再加強一次DNA初始免疫亞單位疫苗（蛋白）加強2.五種不同的聯(lián)合免疫策略

DNA初始免疫DNA初始免疫腺病833.免疫方案及程序(1)3.免疫方案及程序(1)843.免疫方案及程序(2)3.免疫方案及程序(2)85PVRC2000-syngp140，PVRC2000-gagpol酶切鑒定圖PVRC2000，PDRVISV1.0酶切鑒定圖lane1:marker15000lane2:marker2000lane3:plasmidPVRC2000-syngp140lane4:PVRC2000-syngp140(kpnI)lane5:PVRC2000-syngp140(xbalI+xholI)lane6:marker15000lane7:marker2000