原料藥的有機(jī)合成和純化詳解

原料藥的有機(jī)合成和純化2021.8概述化學(xué)合成藥物一般由化學(xué)結(jié)構(gòu)比較簡(jiǎn)單的化工原料經(jīng)過一系列化學(xué)合成和物理處理過程制得;或有具有一定根本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造和物理處理過程制得?；瘜W(xué)制藥工業(yè)是整個(gè)制藥工業(yè)的主體。2000年全世界醫(yī)藥產(chǎn)品銷售總額為3680億美元，其中化學(xué)合成藥物2810億美元，占76.4%。在全球排名前50位的暢銷藥中80%為化學(xué)合成藥物。化學(xué)制藥工業(yè)的特點(diǎn)：〔1〕品種多，更新快；〔2〕生產(chǎn)工藝復(fù)雜，原輔料多，而產(chǎn)量小；〔3〕質(zhì)量要求嚴(yán)格；〔4〕間歇式生產(chǎn)方式為主；〔5〕原輔材料和中間體易燃、易爆、有毒性；〔6〕“三廢〞〔廢渣、廢氣、廢液〕多，且成份復(fù)雜，危害環(huán)境。制藥工藝要求原料易得、操作簡(jiǎn)便、反響時(shí)間短、收率高、產(chǎn)品純度好、“三廢〞污染少?；瘜W(xué)合成藥的生產(chǎn)過程主要包括目標(biāo)產(chǎn)物的合成和別離純化兩個(gè)方面。1.目標(biāo)產(chǎn)物的合成目標(biāo)產(chǎn)物的合成應(yīng)具有較高的反響選擇性、較少的副反響、高收率以及適宜的反響時(shí)間。影響有機(jī)合成的一般影響因素有：配料比、反響物的濃度和純度、加料次序、反響時(shí)間、反響溫度與壓力、溶劑、催化劑、酸堿度、攪拌狀況和設(shè)備情況等。這些因素都或多或少地影響產(chǎn)物的收率、質(zhì)量和反響時(shí)間。1.1反響物濃度一般來說，增加反響物的濃度，有助于加快反響速度。但有機(jī)反響一般存在副反響，有時(shí)增加反響物濃度也加速了副反響，所以因選擇適宜的反響物濃度。太高的反響濃度，特別是固體在溶劑中的非均相反響體系，可能影響反響體系的黏度等性質(zhì)，從而影響反響體系的傳質(zhì)傳熱效果和反響速度；如果反響本身放熱劇烈，那么可能造成局部過熱，反響不易控制或有明顯的副反響。1.2反響配料比對(duì)于可逆反響，可采用增加反響物之一的濃度，通常是將價(jià)格較低或易得的原料的投料量較理論值多加5%~20%不等，個(gè)別甚至達(dá)二三倍以上，或從反響系統(tǒng)中不斷除去生成物之一以提高反響速度和增加產(chǎn)物的收率。假設(shè)反響中有一反響物不穩(wěn)定，那么可增加其用量，以保證足夠的量參與主反響。當(dāng)參與主、副反響的反響物不盡相同時(shí)，那么可利用這一差異，通過增加某一反響物的用量，增加主反響的競(jìng)爭(zhēng)能力。例：氟哌啶醇中間體4-對(duì)氯苯基-1，2，3，6-四氫吡啶可由對(duì)氯-α-甲基苯乙烯與甲醛、氯化銨作用生成中間體，再經(jīng)酸性重排制得。這里的副反響之一是對(duì)氯-α-甲基苯乙烯單獨(dú)與甲醛反響，生成1，3-二氧六環(huán)化合物。為了抑制此副反響，可適當(dāng)增加氯化銨用量為了防止連續(xù)反響〔副反響〕，有些反響的配料比宜小于理論量，使反響進(jìn)行到一定程度停止。不同的物料配比，可能導(dǎo)致不同的主副反響量，從而生成不同的雜質(zhì)量。1.3投料順序與方式不同的投料順序，導(dǎo)致投料時(shí)間內(nèi)的物料配比不同，而有不同的反響情況。迅速參加與滴加也導(dǎo)致投料時(shí)間內(nèi)的物料配比不同，而有不同的反響情況。如果反響劇烈，一般使其中一種原料采用滴加的方式。1.4溶劑溶劑可以幫助反響散熱或傳熱，增加分子碰撞時(shí)機(jī)，加速反響進(jìn)程。在離子型反響中，溶劑對(duì)反響影響常常很大。改變?nèi)軇┠芟鄳?yīng)地改變均相化學(xué)反響的速率和級(jí)數(shù)。溶劑對(duì)反響方向可施加決定性影響。溶劑不同，有時(shí)反響產(chǎn)物中的順、反異構(gòu)體比例不同。一般來說極性溶劑有利于順式異構(gòu)體的形成，非極性溶劑有利于生成反式異構(gòu)體。不同的溶劑，可能有不同的反響和副反響。1.5反響溫度溫度是增加反響速度具有決定意義的因素，提高反響溫度可以縮短反響時(shí)間。溫度對(duì)副反響的影響也很大，溫度升高或反響時(shí)間延長(zhǎng)常使反響物、中間體或產(chǎn)物發(fā)生分解或發(fā)生更復(fù)雜的副反響。不同的溫度有不同的主、副反響比例，需選擇適宜的反響溫度，有時(shí)溫度高也會(huì)是得某一雜質(zhì)含量生成減少。1.6反響壓力壓力對(duì)液相反響影響不大，對(duì)氣相或氣液相反響的平衡影響比較大。反響物是氣體，在反響過程中體積減小，加壓有利于反響的完成。反響物之一是氣體，該氣體在反響時(shí)必須溶于溶劑中或吸附于催化劑上，加壓能增加該氣體在溶劑中或催化劑外表上的濃度而促使反響的進(jìn)行。反響在液相中進(jìn)行，所需的溫度超過了反響物或溶劑的沸點(diǎn)，加壓可以提高反響溫度，縮短反響時(shí)間。1.7催化劑催化劑能改變反響速度，提高反響的選擇性，降低副反響的速度，減少副產(chǎn)物，但不能改變化學(xué)平衡。催化劑有正催化劑和負(fù)催化劑，正催化劑加快反響速度，負(fù)催化劑減慢反響速度。負(fù)催化劑可用于降低反響的劇烈程度或減慢副反響的反響速度。溫度對(duì)催化劑活性影響很大，先隨溫度的升高活性增大，到達(dá)最正確催化溫度后又開始降低。在催化劑的制備過程中或催化過程中往往參加某種少量物質(zhì)，能顯著提高催化劑的活性、穩(wěn)定性和選擇性，這種物質(zhì)稱為助催化劑。使用載體可使催化劑分散，增大有效面積，可以提高活性，節(jié)約用量，增加強(qiáng)度，提高使用壽命。對(duì)催化劑活性有抑制作用的物質(zhì)叫做毒化劑。有些催化劑對(duì)于毒物非常敏感，微量的毒化劑即可使催化劑活性減小甚至消失。毒化現(xiàn)象有時(shí)表現(xiàn)為催化劑的局部活性消失而呈現(xiàn)出選擇性催化作用。1.8酸堿性和酸堿催化酸堿是常用的催化劑。一般來說，酸堿性越強(qiáng)，催化作用也越強(qiáng)，副反響也越多。有些物質(zhì)對(duì)酸堿性很敏感，應(yīng)在反響體系中防止酸堿性。常用的酸性催化劑有無機(jī)酸、弱堿強(qiáng)酸鹽和有機(jī)酸。常用的堿性催化劑有金屬氫氧化物、金屬氧化物、弱酸強(qiáng)堿鹽類、有機(jī)堿、醇鹽、氨基鈉、有機(jī)金屬化合物。1.9攪拌攪拌是使兩個(gè)或兩個(gè)以上反響物獲得密切接觸時(shí)機(jī)的重要措施。通過攪拌在一定程度內(nèi)加速了傳熱和傳質(zhì)，不僅可以加快反響速度，縮短反響時(shí)間，還可以防止或減少局部濃度過大或溫度過高引起的某些副反響。攪拌對(duì)互不混合的液-液相反響、液-固相反響、固-固相反響〔熔融反響〕、固-液-氣三相反響等特別重要。不同的反響要求不同的攪拌器型式和速度，互不混合的液體反響、反響物或產(chǎn)物粘稠的反響都需要比較劇烈的攪拌。槳式攪拌器比較適用于液-液互溶系統(tǒng)的混合或可溶性固體的溶解?？蚴交蝈^式攪拌器是槳式攪拌器的一種，主要用于不需劇烈攪拌的場(chǎng)合，比方結(jié)晶。推進(jìn)式攪拌器用于需劇烈攪拌的反響，比方互不相溶的液體體系。渦輪式攪拌器能夠最劇烈地?cái)嚢枰后w，特別適用于性質(zhì)相差較大難以混合的體系和黏度很高的體系。1.10反響時(shí)間和反響終點(diǎn)控制每個(gè)反響都有最正確的反響時(shí)間，反響時(shí)間不夠，反響不完全，影響收率和產(chǎn)品質(zhì)量。反響完全后繼續(xù)反響，一般會(huì)有副反響發(fā)生，導(dǎo)致雜質(zhì)增多或收率降低。反響是否完成需要通過薄層檢測(cè)、液相檢測(cè)等手段來判斷。1.11原料和中間體的質(zhì)量控制原料或中間體的含量太低，會(huì)導(dǎo)致反響配比的偏離。含水量高可能導(dǎo)致無水反響無法進(jìn)行或收率降低。雜質(zhì)含量偏高可能留到產(chǎn)品中使產(chǎn)品含量降低。某些雜質(zhì)可能是催化劑的毒化物，會(huì)使催化劑中毒。不能溶解的原料的粒度，影響反響的速度。粒度小，外表積大，反響快。合格的原料和中間體才能保證生產(chǎn)出高質(zhì)量的產(chǎn)品。1.12能量光照、超聲波、電磁波等能量的存在也會(huì)對(duì)反響造成影響，可能加快反響速度，可能增加副反響等。比方對(duì)光敏感的物質(zhì)應(yīng)該在避光條件下反響。2．別離純化反響完全后需要對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行別離純化。一個(gè)好的反響可以使別離純化變得簡(jiǎn)單，而一個(gè)差的反響那么會(huì)增加別離純化的難度。別離方法的差異可能造成產(chǎn)品收率、純度、操作方便性的很大差異。別離的本質(zhì)是有效識(shí)別混合物中不同溶質(zhì)間物理、化學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)的差異，利用能識(shí)別這些差異的別離介質(zhì)或擴(kuò)大這些差異的別離設(shè)備實(shí)現(xiàn)溶質(zhì)間的別離或目標(biāo)組分的純化。常見的別離過程有蒸餾、萃取、結(jié)晶、吸附、膜別離、柱層析等。2.1蒸餾蒸餾是利用液體混合物中各組分揮發(fā)度的差異，使液體混合物局部汽化并隨之使蒸氣局部冷凝，從而實(shí)現(xiàn)其所含組分的別離。蒸餾按方式分為簡(jiǎn)單蒸餾、平衡蒸餾、精餾、特殊精餾；按操作壓強(qiáng)分為常壓蒸餾、加壓蒸餾、減壓蒸餾；按混合物中組分為雙組分蒸餾、多組分蒸餾。簡(jiǎn)單蒸餾可將易揮發(fā)和不易揮發(fā)的物質(zhì)別離開來，也可將沸點(diǎn)不同的液體混合物別離開來。但液體混合物各組分的沸點(diǎn)必須相差很大〔至少30℃以上〕才能得到較好的別離效果。◆平衡蒸餾又稱為閃蒸，是一連續(xù)穩(wěn)定過程，原料連續(xù)進(jìn)入加熱器中，加熱至一定溫度經(jīng)節(jié)流閥驟然減壓到規(guī)定壓力，局部料液迅速汽化，汽液兩相在別離器中分開，得到易揮發(fā)組分濃度較高的頂部產(chǎn)品與易揮發(fā)組分濃度甚低的底部產(chǎn)品。平衡蒸餾為穩(wěn)定連續(xù)過程，生產(chǎn)能力大，不能得到高純產(chǎn)物，常用于只需粗略別離的物料?！艟s是利用蒸餾塔將屢次氣化—冷凝過程在一次操作中完成的方法。分餾實(shí)際上是屢次蒸餾。它更適合于別離提純沸點(diǎn)相差不大的液體有機(jī)混合物。蒸餾塔可分為板式塔和填料塔。對(duì)于各組分揮發(fā)度相等或相近的混合液，為了增加各組分間的相對(duì)揮發(fā)度，可以在精餾別離時(shí)添加溶劑或鹽類，這類別離操作稱為特殊蒸餾，其中包括恒沸精餾、萃取精餾和加鹽精餾；還有在精餾時(shí)混合液各組分之間發(fā)生化學(xué)反響的，稱為反響精餾。特殊精餾的共同點(diǎn)是都參加一種添加劑，使得原來組分的相對(duì)揮發(fā)度變大而得到別離。分子蒸餾是一種以液相中逸出的氣相分子依靠氣體擴(kuò)散為主體的別離過程，是在高真空度下進(jìn)行別離操作的連續(xù)蒸餾過程，實(shí)質(zhì)上是一種特殊的液.液蒸餾別離技術(shù)。分子蒸餾技術(shù)的原理，在于突破了常規(guī)蒸餾依靠沸點(diǎn)差別離物質(zhì)的原理，而是依靠不同物質(zhì)分子逸出后的運(yùn)動(dòng)平均自由程的差異來實(shí)現(xiàn)物質(zhì)的別離。普通蒸餾過程中，當(dāng)形成的蒸汽分子離開溶液液面后，在運(yùn)動(dòng)中相互碰撞，一局部進(jìn)入冷凝器中，另一局部那么返回溶液內(nèi)。分子蒸餾技術(shù)的特點(diǎn)，在于溶液液面與冷凝器的冷凝面間距離十分靠近，蒸汽分子離開液面后，在它們的分子自由程內(nèi)未經(jīng)過相互碰撞就可到達(dá)冷凝面，不再返回溶液內(nèi)。水蒸氣蒸餾是將水蒸氣通入不溶或難溶于水但有一定揮發(fā)性的有機(jī)物質(zhì)〔近100℃時(shí)其蒸氣壓至少為1333.9Pa〕中，使該有機(jī)物質(zhì)在低于100℃的溫度下，隨著水蒸氣一起蒸餾出來。水蒸氣蒸餾是用以別離和提純有機(jī)化合物的重要方法之一，常用于以下各種情況：〔1〕混合物中含有大量的固體，通常的蒸餾、過濾、萃取等方法都不適用；〔2〕混合物中含有焦油狀物質(zhì)，采用通常的蒸餾、萃取等方法非常困難；〔3〕在常壓下蒸餾會(huì)發(fā)生分解的高沸點(diǎn)有機(jī)物質(zhì)。2.2萃取萃取是在互不相溶的兩相之間分配系數(shù)的不同而使溶質(zhì)得到純化或濃縮的方法。萃取有有機(jī)溶劑萃取、雙水相萃取、液膜萃取、反膠團(tuán)萃取、超臨界流體萃取等方式，化學(xué)制藥中用的較多的是有機(jī)溶劑萃取和超臨界流體萃取。萃取有物理萃取和化學(xué)萃取。物理萃取是溶質(zhì)根據(jù)相似相溶的原理在兩相間到達(dá)分配平衡而別離。化學(xué)萃取是利用萃取劑與溶質(zhì)之間的化學(xué)反響而使溶質(zhì)在兩相間分配不同而別離。水相的pH對(duì)弱電解質(zhì)分配系數(shù)具有顯著影響。物理萃取中，弱酸性電解質(zhì)的分配系數(shù)隨pH值降低而增大；弱堿性電解質(zhì)那么相反。溫度是影響分配系數(shù)和萃取速率的重要因素。無機(jī)鹽的存在可降低溶質(zhì)在水相中的溶解度，有利于溶質(zhì)向有機(jī)相中分配。乳化是水或有機(jī)溶劑以微小液滴形式分散于有機(jī)相或水相中的現(xiàn)象。乳化一般是因?yàn)榇嬖诰哂型獗砘钚詣┬再|(zhì)的物質(zhì)。在萃取中應(yīng)防止乳化現(xiàn)象的產(chǎn)生。2.3結(jié)晶/沉淀◆結(jié)晶是固體物質(zhì)以晶體形態(tài)從蒸汽、溶液或熔融物中析出的過程。沉淀是溶質(zhì)的溶解度降低生成固體凝聚物的過程?！艚Y(jié)晶別離目標(biāo)產(chǎn)物和雜質(zhì)是依靠物質(zhì)溶解度的差異或者雜質(zhì)量較少而溶解在溶劑中不析出?！羧芤航Y(jié)晶的方式有蒸發(fā)結(jié)晶、冷卻結(jié)晶、鹽析結(jié)晶、反響結(jié)晶、加壓結(jié)晶、噴射結(jié)晶、冰析結(jié)晶等◆蒸發(fā)結(jié)晶是蒸去溶劑而使溶質(zhì)過飽和而析出。冷卻結(jié)晶是降低溶液溫度使溶質(zhì)溶解度降低而析出。鹽析結(jié)晶是往溶液中添加某種物質(zhì)，它可較大程度地降低溶質(zhì)在溶劑中的溶解度而導(dǎo)致結(jié)晶。包括加水、加溶解度小的溶劑、加鹽等。增大溶液過飽和度可提高成核速率和生長(zhǎng)速率。過飽和度過大會(huì)造成：①成核速率過快，晶體微小，難以長(zhǎng)大；②結(jié)晶生長(zhǎng)速率過快，在晶體外表產(chǎn)生液泡，包裹雜質(zhì)；③結(jié)晶壁容易產(chǎn)生晶垢。冷卻結(jié)晶時(shí)冷卻速度不能太快，太快會(huì)生成大量微小晶體和包裹雜質(zhì)等現(xiàn)象，影響產(chǎn)品質(zhì)量。最終冷卻溫度不宜過低，否那么雜質(zhì)析出較多。影響產(chǎn)品質(zhì)量。蒸發(fā)結(jié)晶時(shí)蒸發(fā)速度也不能過快。增大攪拌速度可提高結(jié)晶速度，但攪拌過快造成晶體的剪切破碎，影響晶體質(zhì)量。溶劑和pH值可影響產(chǎn)品的晶形，也會(huì)影響產(chǎn)品的收率和質(zhì)量。加晶種可改善晶體質(zhì)量，高黏度物系由于不易產(chǎn)生晶核，一般需要加晶種。為產(chǎn)生需要的晶型，有時(shí)可以加晶種誘導(dǎo)結(jié)晶。晶種一般實(shí)在介穩(wěn)區(qū)參加。循環(huán)流速應(yīng)在無潔凈磨損破壞的范圍內(nèi)取較大的值，有分級(jí)功能時(shí)應(yīng)保證分級(jí)功能的正常發(fā)揮。晶垢的產(chǎn)生嚴(yán)重影響結(jié)晶過程效率。結(jié)晶器器壁的不光滑易造成晶垢。結(jié)晶中應(yīng)防止晶垢的產(chǎn)生或除去已產(chǎn)生的晶垢。雜質(zhì)濃度控制在一定范圍內(nèi)，一般對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物的結(jié)晶無明顯影響。雜質(zhì)偏高時(shí)，可能會(huì)影響目標(biāo)產(chǎn)物的溶解度而影響結(jié)晶，有時(shí)可能導(dǎo)致目標(biāo)產(chǎn)物很難析出。雜質(zhì)吸附在目標(biāo)產(chǎn)物外表可能改變晶體的外部形態(tài)。如果雜質(zhì)進(jìn)入晶體的晶格中，會(huì)影響目標(biāo)產(chǎn)物的理化性質(zhì)和生物活性。2.3吸附吸附是利用某些多孔固體有選擇地吸附流體中的一個(gè)或幾個(gè)組分，從而使混合物別離的方法。物理吸附是吸附質(zhì)和吸附劑以分子間作用力為主的吸附?；瘜W(xué)吸附是吸附質(zhì)和吸附劑以分子間的化學(xué)鍵為主的吸附。吸附可用于脫色和痕量物質(zhì)的吸附去除等。常用的吸附劑有活性炭、硅膠、氧化鋁、硅藻土、多孔樹脂等。2.4膜別離膜別離是利用具有一定選擇透過性的過濾物質(zhì)進(jìn)行物質(zhì)的別離純化。膜別離法有微濾、超濾、反滲透、透析、電滲析、滲透汽化。反滲透法適用于1nm以下的小分子的濃縮；超濾用于別離1~50nm的生物大分子；微濾適用于10nm~10μm的物質(zhì)；滲透汽化用于有機(jī)溶劑和水的別離。普通的過濾也屬于膜別離法的范疇，比方去處不溶物的壓濾、得到產(chǎn)品濕品的甩濾等。甩濾中的清洗是對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的一個(gè)重要操作，清洗不徹底使得局部母液留在產(chǎn)品中而影響產(chǎn)品質(zhì)量。壓濾過程中的壓力不宜過高，否那么會(huì)形成致密的雜質(zhì)或物料層，使得壓濾的透過通量減小。2.5柱層析柱層析是根據(jù)混合物中的溶質(zhì)在固定相和流動(dòng)相之間分配行為的差異引起隨流動(dòng)相移動(dòng)速度的不同進(jìn)行別離的方法。柱層析可以從雜質(zhì)較多的體系中得到很純的目標(biāo)產(chǎn)物，但本錢很高。2.6枯燥枯燥是利用熱能除去目標(biāo)產(chǎn)物濃縮液或結(jié)晶中濕分的單元操作?？菰镞^程會(huì)影響產(chǎn)品的殘留溶劑。對(duì)熱敏性物料，不正確的枯燥會(huì)使物料分解變質(zhì)。枯燥方式有傳導(dǎo)枯燥、對(duì)流枯燥、紅外線枯燥、微波枯燥。傳導(dǎo)枯燥載熱體和物料不直接接觸，以傳導(dǎo)的方式傳熱給物料。對(duì)流枯燥載熱體和物料直接接觸，向濕物料對(duì)流傳熱?？菰锲鞯倪x擇會(huì)影響產(chǎn)物的理化性質(zhì)。廂式枯燥器沒有混合過程，對(duì)產(chǎn)品的均一性不利，并且手工操作易感染微生物。冷凍枯燥是將濕物料降到冰點(diǎn)以下，在高真空下水分由固態(tài)升華變?yōu)樗?，適用于熱敏性物料的枯燥。噴霧枯燥器適用于溶液或懸濁液的枯燥。粘性物料一般容易結(jié)塊，可以選用帶攪拌的枯燥器。3.雜質(zhì)的來源與控制藥物的純度是化學(xué)原料藥的一個(gè)重要指標(biāo)，藥物的純度可以通過檢測(cè)藥物的物理性質(zhì)、元素分析、特定雜質(zhì)的化學(xué)檢測(cè)、光譜檢測(cè)、色譜檢測(cè)等方法來判斷。折射率測(cè)定和熔化曲線或熱溶測(cè)量是判斷純度比較靈敏的方法。藥物檢測(cè)指標(biāo)中的許多工程都是與藥物純度相關(guān)的。所有的原輔料、中間體、副產(chǎn)物、與物料接觸的設(shè)備、公用系統(tǒng)等可能成為產(chǎn)品中雜質(zhì)的來源。3.1原料與輔料原料和輔料都含有或多或少的雜質(zhì)，這些雜質(zhì)