肺上皮細(xì)胞作為哨兵

肺部上皮細(xì)胞作為哨兵和效應(yīng)系統(tǒng)在病原體識(shí)別和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)肺炎-分子機(jī)制支氣管和肺上皮細(xì)胞除了作為機(jī)械屏障作用外，最近的研究表明肺部上皮細(xì)胞作為病原體的重要識(shí)別系統(tǒng)，含有跨膜和細(xì)胞內(nèi)病原-傳感模式識(shí)別受體，上皮細(xì)胞檢測(cè)入侵的病原。復(fù)雜的信號(hào)結(jié)果在上皮細(xì)胞中激活，隨即激活隨后的先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答。在這篇綜述TLR4detectsLPSandbacterialfactorslikepneumococcalpneumolysin()肺炎球菌溶血素(Ply).肺上皮細(xì)胞除了作為機(jī)械屏障作用外，最近的研究表明肺部上皮細(xì)胞作為病原體的重要識(shí)別系統(tǒng)，啟動(dòng)開(kāi)始的宿主免疫反應(yīng)。假?gòu)?fù)層和柱狀氣管支氣管上皮細(xì)胞由帶纖毛的細(xì)胞，分泌作用的杯狀細(xì)胞和微絨毛的細(xì)胞構(gòu)成。在細(xì)支氣管，立方上皮細(xì)胞和具有分泌作用的通過(guò)肺上皮細(xì)胞識(shí)別入侵的分子TLR的激活是必須的，此外，最近的研究指向細(xì)胞漿內(nèi)的病原識(shí)別受體(PRR),可能作為二次哨所檢測(cè)部分病原。TLR家族含有亮氨酸豐富的重復(fù)序列-LRR(leucine-richrepeats)，可能是病原識(shí)別的關(guān)鍵。TLR的分布和亞細(xì)胞表達(dá)在免疫細(xì)胞和上皮細(xì)胞中不同。大部分結(jié)果是分析不同的細(xì)胞系得到的。在培養(yǎng)的人肺上皮細(xì)胞中，mRNAofall10TLRshasbeendetected[61,62].Moreover,TLR1-5和TLR9proteinwasshowntobeexpressedintrachealandbronchialepithelialcelllines[61].ExpressionofTLR2,TLR4,andTLR5hasbeendocumentedinvivoinhumanairwayepithelialcells[63-65]aswellasTLR2expressioninalveolarepithelialcells[66].Thus,Wangetal.showedthatH.influenzainducedTLR4-dependentTNFaandMIP1aexpressioninlungairwayepithelialcellsinvivo[67].TLR4似乎不表達(dá)在A549細(xì)胞系中。然而在炎癥中，RSV感染的A549中，TLR4會(huì)易位于細(xì)胞膜表面，且增加對(duì)LPS的敏感性。在TLR4缺陷的小鼠中，NF-kBandsubsequentTNFaandMIPlaexpressionwasreduced此外，TLR4和CD14—起，識(shí)別RSV融合蛋白，可能有抗病毒宿主反應(yīng)。相應(yīng)地TLR4突變(Asp299GlyandThr399IIe)maybeassociatedwithincreasedriskofsevereRSVbronchiolitis(纟田支氣管炎)inhumaninfants,thusimplicatingaroleofTLR4inthisvirusinfecTLR9在A549中也有表達(dá)。增加的表達(dá)和跨膜移位TLR3和TLR4在RSV感染的氣道上皮細(xì)胞中。在感染過(guò)程中，識(shí)別病原體是個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程，受肺上皮細(xì)胞不同的TLR表達(dá)的影響。在起初的宿主反應(yīng)中細(xì)胞因子的釋放和治療措施(糖皮質(zhì)激素)的干預(yù)也會(huì)影響TLR的表達(dá)。許多病毒在細(xì)胞漿中大量復(fù)制。IFN卩和TNFainducedtheexpressionofRIG-IinA549cells.一般的，PRRs炎癥激活的中心環(huán)節(jié)是NF-kB-依賴性的基因轉(zhuǎn)錄。另一方面是，越來(lái)越多的證據(jù)顯示：干擾素調(diào)節(jié)因子(IRF)-依賴基因轉(zhuǎn)錄導(dǎo)致型I(IFN)的合成和隨后的所謂的IFN-stimulatedgenes(ISGs)的表達(dá)。TLRs激活轉(zhuǎn)錄因子導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄的能力不同并且依賴于四種TIR(Toll-interleukin-1receptor)包含受體分子MyD88(differentiationprimaryresponsegene88)的結(jié)構(gòu)域不同的銜接。TIRAP銜接蛋白(toll-IL-1Rdomain-containingadaptorprotein;Mal),TRIF(Toll/IL-1Rdomain-containingadaptorinducingIFN?)andTRAM。Thus,whereasall除了TLR3，所有的TLRs通過(guò)結(jié)合MyD88來(lái)激活NF-kBandAP-1IFN卩promoterstimulator1(IPS-1,alsoknownasMAVS,VISA,Cardif)，激活I(lǐng)RFs對(duì)于調(diào)節(jié)typeI(IFNa-subtyps,IFN卩,-8,-k,-?)表達(dá)非常重要，因?yàn)樗麉⑴c宿主抗病毒和胞內(nèi)細(xì)菌的反應(yīng)。

BTIRCytosolTRAMTIRAPTRIFTRIFTRAF6IRAK4TRAF6IRAKITRAF6ExtraoellularTLR4NF-kBIRF3dsRNAEndosomeTBK1IRF3NF-kBTBK1TLR3BTIRCytosolTRAMTIRAPTRIFTRIFTRAF6IRAK4TRAF6IRAKITRAF6ExtraoellularTLR4NF-kBIRF3dsRNAEndosomeTBK1IRF3NF-kBTBK1TLR3IRAK4(interleukin-1receptor-associatedkinase-4),IRAK1,aswellasTRAF6(tumornecrosisfactorreceptor-associated factor-6),NIK(NF-kB-inducingkinase),TAB2(transforminggrowthfactor-卩activatedkinasebindingprotein)andTAK1(transforminggrowthfactor*activatedkinase)TLRs下游經(jīng)典的NF-kB通路包括IkB的磷酸化，在非刺激細(xì)胞的胞漿與NF-kB分離通過(guò)IKK(IkBkinase)復(fù)合物，最后導(dǎo)致f導(dǎo)致蛋白體介導(dǎo)的IkB降解。除了激活TLRS，N0D1和NOD2的激活也會(huì)導(dǎo)致NF-kB的激活。總之，NF-kB激活是中心環(huán)節(jié)。另夕卜mitogen-activatedproteinkinases(MAPK)也有參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。.Pro-inflammatorysignallinginducedbyseveralTLRs[59,185]aswellasNOD1和NOD2involvestheactivationofERK(extracellularsignal-regulatedkinase),JNK(c-JunN-terminalkinase),andp38MAPK[126,145,186].DNA和組蛋白亞基的磷酸化，乙?；谆?，等的關(guān)系也參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。絡(luò)氨酸激酶，PKC也有參與病毒感染和內(nèi)源性促炎調(diào)節(jié)因子一起可能改變?cè)诜紊掀ぜ?xì)胞中PRR的表達(dá)TLR3[201]andRIG-I[148].因此，協(xié)同感染或混合感染會(huì)影響病原識(shí)別，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，宿主基因表達(dá)，最終會(huì)開(kāi)啟一個(gè)新的研究領(lǐng)域。BTLRTLRNOD1/2NOD1/2HDACsNF-kBHistonesGen?expressionMAPKsGeneexpressionBTLRTLRNOD1/2NOD1/2HDACsNF-kBHistonesGen?expressionMAPKsGeneexpressionHistonemodificationsregulatetheaccessibilityoftheDNAtotranscriptionfactors.(A)Inmostcases,hyperacetylation(Ac)ofhistonesloosensDNA-histoneinteractiontherebymakinggenepromotersamenable(有義務(wù)的，順從的)forthebindingoftran-scriptionfactors.Afterstimulationoftransmembraneous(e.g.TLRs)orcytosolic(e.g.NODs)PRRshistoneacetylases乙?；D(zhuǎn)移酶(HATs)mayberecruitedwhereashistonedeacetylases脫乙酰基酶(HDACs)maydisappearresultinginincreasedhistoneacetylation.(B)Inaddition,afterbindingofthetranscriptionfactorstotheDNAfurthermodificationoftheboundtran-scriptionfactorbyPRR-mediatedMAPK-dependentphos-phorylationmaybenecessarytoinducerecruitmentofthebasaltranscriptionapparatusofthecellandsubsequentgenetranscriptionasshownforpneumococciinfectedpulmonaryepithelialcells.[1]TLRS在調(diào)節(jié)RSV免疫反應(yīng)中的作用RSV感染中，多種TRLS激活先天性免疫反應(yīng)。TLR4能夠影響TLR2的表達(dá)，提示多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在誘導(dǎo)保護(hù)性免疫中起作用，在人類，多態(tài)性研究表明：TLR4信號(hào)通路很重要,并且在導(dǎo)致抗病毒細(xì)胞因子的產(chǎn)生，TNF-a和IFNs.。病毒因子可能阻斷這些通路，導(dǎo)致免疫清除和病毒存活。在RSV感染時(shí)，氣道會(huì)上調(diào)TLR4的表達(dá)。囚細(xì)胞因子和RSV感染Thl-和Th2-type細(xì)胞因子模式?jīng)Q定對(duì)于RSV感染的免疫反應(yīng)。IFN-y，interleukin(IL)-2,andIL-12(Thl-typecytokines)和IL-4,IL-5, IL-6,andIL-l0(Th2-typecytokines).Othercytokinegroupsincludeantiviralinterferons(IFN-a,IFN-卩)。IFN-a/卩通過(guò)結(jié)合細(xì)胞表面細(xì)胞因子受體來(lái)激活JAK-STAT信號(hào)通路誘導(dǎo)鄰近細(xì)胞的基因表達(dá)并且導(dǎo)致誘導(dǎo)宿主蛋白和細(xì)胞因子來(lái)?yè)p害病毒的復(fù)制。RSV3-5'順序編碼的基因產(chǎn)物為NS1,NS2,N,P,M,SH,G,F,M2-1.M2-2,andL.The3末端部位的NS1和NS2基因，由于啟動(dòng)子鄰近區(qū)域，允許這些基因產(chǎn)物在RSV感染的細(xì)胞中大量表達(dá)蛋白。NS1和NS2基因可能幫助病毒復(fù)制通過(guò)獨(dú)立或者協(xié)同抗IFN-a/p作用，或者影響新的抗病毒細(xì)胞因子IFN-Y1,-2,and-3.G蛋白中進(jìn)化保守的非糖基化中心區(qū)域包含一種CX3C趨化因子基序，能和其受體結(jié)合CX3CR1,對(duì)抗fractalkine的活性（theonlyknownCX3Cchemokine）,和修飾轉(zhuǎn)運(yùn)CX3CR1免疫細(xì)胞（18）.CX3CR1 細(xì)胞毒白細(xì)胞有高水平的穿孔素和粒酶B，對(duì)fractalkine有優(yōu)先的趨化性.CX3CR1 細(xì)胞毒效應(yīng)細(xì)胞和膜結(jié)合fractalkine相互作用促進(jìn)細(xì)胞毒效應(yīng)細(xì)胞向二級(jí)CC趨化因子（macrophageinflammatoryprotein（MIP））的遷移；thus,fractalkine-CX3CR1相互作用在募集細(xì)胞毒性效應(yīng)細(xì)胞到感染部位是很重要的，無(wú)論是何種細(xì)胞系或者靶細(xì)胞識(shí)別。因?yàn)镽SVG蛋白CX3C基序能和fractalkine競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合CX3CR1并且改變fractalkine介導(dǎo)的反應(yīng)（18）,RSVG蛋白可能調(diào)節(jié)CX3CR1cytotoxicleukocytes的反應(yīng).在人類和老鼠上對(duì)于原發(fā)性RSV感染的免疫反應(yīng)，基本上是以Th1/Th2細(xì)胞因子的混合作用為特點(diǎn)。與感染野生型的RSV相比，小鼠感染缺少G和SH基因的RSV實(shí)驗(yàn)證實(shí)發(fā)生一個(gè)主導(dǎo)性的Th1型細(xì)胞因子反應(yīng)。此外，，研究表明：鼠感染重組痘苗病毒顯示，RSVF和G蛋白會(huì)有不同的T細(xì)胞反應(yīng)，免疫接種RSVG蛋白能促進(jìn)Th2CD4T細(xì)胞的激活。這些發(fā)現(xiàn)給我們的啟示是，RSVF和G蛋白表達(dá)可能修飾T細(xì)胞對(duì)于感染的反應(yīng)，和之后的Th1/Th2細(xì)胞因子平衡。不平衡的Th1/Th2細(xì)胞因子反應(yīng)已經(jīng)和RSV感染的肺功能異常相聯(lián)系?；紘?yán)重RSV疾病的住院嬰兒在鼻咽分泌物中有IFN-y水平的降低，并且在外周血單核細(xì)胞中也有IFN-y的表達(dá)減少.ATh1/Th2細(xì)胞因子不平衡在兒童期早期，可能影響T細(xì)胞記憶組成成分的發(fā)展，并且T細(xì)胞生成也需要不同的細(xì)胞因子。證據(jù)顯示，在RSV感染時(shí)過(guò)量釋放CC趨化因子會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的炎癥，并且在RSV疾病發(fā)病機(jī)理中同Th2細(xì)胞因子有同等重要的作用。兩個(gè)很有名的CC是MIP-1a/CCL3和RANTES/CCL5.與經(jīng)歷選擇性外科手術(shù)的健康兒童及氣管插管嬰兒相比，在RSV細(xì)支氣管炎嬰兒的鼻咽分泌物和氣管抽吸物中發(fā)現(xiàn)大量高濃度的CCL3和CCL5，在小鼠中感染野生型的RSV或者缺少G和SH基因的突變性RSV來(lái)比較趨化因子反應(yīng)，G和/或SH蛋白表達(dá)與減少的CCL2,CCL3,andCCL4mRNA表達(dá)相關(guān)（通過(guò)支氣管肺泡盥洗細(xì)胞）。因?yàn)檫@些CC趨化因子與CCR1和CCR5相互作用,趨化因子受體優(yōu)先在Th1細(xì)胞中表達(dá)，這些結(jié)果顯示G和/或SH蛋白表達(dá)可能通過(guò)這些趨化因子介導(dǎo)來(lái)?yè)p害Th1細(xì)胞反應(yīng)?，F(xiàn)在已知，通過(guò)RSV感染誘導(dǎo)，許多高度可誘導(dǎo)細(xì)胞因子基因在他們鄰近的啟動(dòng)子中包含（NF-kB）的結(jié)合位點(diǎn)。并且，NF-kB在RSV誘導(dǎo)的不同功能基因表達(dá)中有重要作用。NF-kB依賴性基因包括重要的干擾素調(diào)節(jié)因子家族interferonregulatoryfactor（IRF）family，并且IRF-1已經(jīng)被證明在Th1免疫反應(yīng)的發(fā)展中是必需的，然而，其缺失會(huì)誘導(dǎo)Th2免疫反應(yīng)。（41）.調(diào)節(jié)細(xì)胞因子表達(dá)的中心是抑制細(xì)胞因子信號(hào)（suppressorsofcytokinesignaling（SOCS））和細(xì)胞內(nèi)蛋白的細(xì)胞因子誘導(dǎo)SH2蛋白（CIS）家族。SOCS蛋白家族包括8個(gè)成員（SOCS-1到SOCS-7和CIS），均共享一個(gè)中心SH2結(jié)構(gòu)域，和一個(gè)C-末端的SOCS盒子。（42）.在這個(gè)家族中，SOCS-1和SOCS-3好像最有效，并且在JAK-STAT通路調(diào)節(jié)細(xì)胞因子表達(dá)中作為部分負(fù)反饋循環(huán)，尤其在IFN-誘導(dǎo)的信號(hào)瀑布反應(yīng)中。（43,44）.SOCS蛋白還有個(gè)重要的調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能活性的作用，這一特征可能被病毒來(lái)激發(fā)而改變抗病毒反應(yīng).例如，丙型肝炎病毒（HCV）核心蛋白過(guò)度表達(dá)抑制IFN信號(hào)并且誘導(dǎo)SOCS-3表達(dá)，并且SOCS-3和SOCS-1蛋白已經(jīng)被證明抑制IFN誘導(dǎo)的JAK-STAT通路的激活和抗病毒蛋白如MxA的表達(dá)（44,46）.這些資料顯示:病毒可能修飾SOCS蛋白表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞因子通路和抗病毒宿主反應(yīng)。還沒(méi)有直接的證據(jù)證明RSV影響SOCS蛋白表達(dá)，然而，RSV感染的人上皮細(xì)胞已經(jīng)證明抑制I型IFNJAK-STAT通路（15）,并且越來(lái)越多的證據(jù)推斷：幾個(gè)RSV蛋白可能修飾對(duì)于感染的細(xì)胞因子和趨化因子反應(yīng)（7,17）.在RSV感染中幾個(gè)研究暗示：IFN-y信號(hào)通路在維持Th1/Th2細(xì)胞因子平衡中起重要作用。IFN-y受體基因敲出小鼠感染RSV后在肺部顯示出增加的IL-4,IL-5,和IL-13表達(dá)以及嗜酸性粒細(xì)胞的出現(xiàn)（47）,并且野生型感染小鼠IFN-y衰竭顯示出Th2細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)的肺嗜酸細(xì)胞增多癥(48).因?yàn)镾0CS-1和S0CS-3負(fù)性調(diào)節(jié)IFN-誘導(dǎo)的信號(hào)瀑布反應(yīng)，而RSVNS1和NS2蛋白抑制I型IFN反應(yīng),很可能:RSVNS1,NS2,或其他病毒蛋白可能通過(guò)影響SOCS蛋白表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)IFN反應(yīng)。這種策略可能用來(lái)減少對(duì)于感染的先天性和獲得性的免疫效應(yīng)，然而，RSV修飾細(xì)胞因子和趨化因子反應(yīng)可能會(huì)募集新的靶分子到感染部位，或者提供新的生態(tài)位來(lái)對(duì)付感染。幾個(gè)RSV疾病干預(yù)策略已經(jīng)把抑制Thl/Th2細(xì)胞因子或趨化因子作為靶向。這些研究基本上顯示:抑制或者基因敲除細(xì)胞因子或趨化因子有適度的或混合的效應(yīng)，因?yàn)榇蠖鄶?shù)細(xì)胞因子展示出過(guò)多的活性，可能協(xié)同或者拮抗，并且一旦觸發(fā)，常會(huì)瀑布式的表達(dá)。(e.g.,“cytokinestorm”).因?yàn)镾OCS蛋白在Thl-和Th2-type細(xì)胞中表達(dá)不同(49),并且在維持Th1/Th2中有重要作用(50),優(yōu)先應(yīng)用RNAi(51)等基因沉默技術(shù)來(lái)沉默SOCS的表達(dá)可能對(duì)于控制RSV疾病發(fā)病過(guò)程提供一種新的治療干預(yù)策略[3】.RSV附著和非結(jié)構(gòu)蛋白修飾I型干擾素反應(yīng)與SOCS蛋白和IFN刺激基因IFN-stimulatedgene-15(ISG15)有關(guān)。用RSV或者RSV缺少G基因或者NS1和NS2基因缺陷的突變病毒感染鼠肺上皮細(xì)胞(MLE-15)來(lái)研究SOCS-1和SOCS3表達(dá)和I型IFN和ISG15反應(yīng)相關(guān)。用MLE-15細(xì)胞系來(lái)進(jìn)行研究非常重要，因?yàn)檫@種細(xì)胞系是代表鼠的遠(yuǎn)端細(xì)支氣管和肺泡上皮細(xì)胞的最常見(jiàn)的動(dòng)物模型來(lái)評(píng)估對(duì)于RSV感染的宿主細(xì)胞反應(yīng)，并且顯示肺泡II型上皮細(xì)胞的形態(tài)特征，在RSV感染中一種原代細(xì)胞類型靶向。結(jié)果顯示：RSV感染中，SOCS1在調(diào)節(jié)抗病毒宿主反應(yīng)的有重要作用，并且RSVG蛋白還具有處理SOCS3和調(diào)節(jié)ISG15和IFN0mRNA的作用.[4]人RSV發(fā)病機(jī)理中病毒和宿主因素RSV病毒的特點(diǎn)：RSV(副粘病毒科，單分子負(fù)鏈RNA病毒目)是一種有包膜的單股負(fù)鏈有義的RNA病毒,基因組大小約15.2kb(21).還有動(dòng)物的呼吸道合胞病毒包括:牛RSV(BRSV)和小鼠肺炎病毒(PVM),提示這些病毒在進(jìn)化的過(guò)程中存在物種的突變。然而，對(duì)于人RSV而言，沒(méi)有動(dòng)物宿主。,核衣殼通過(guò)細(xì)胞膜融合次才能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，奇怪的是，這些可能是網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞作用而不是副粘病毒典型的表面融合作用(85).病毒基因表達(dá)和RNA復(fù)制發(fā)生在細(xì)胞漿，病毒顆粒通過(guò)從質(zhì)粒膜的出芽來(lái)獲得脂質(zhì)被膜。病毒顆粒呈多行性，有球狀，長(zhǎng)脆弱的絲狀。由于病毒顆粒的產(chǎn)量低在細(xì)胞培育中，并且還有物理不穩(wěn)定性，阻礙了RSV的研究，有趣的是，這種穩(wěn)定性可能存在于糖蛋白中(133).單分子負(fù)鏈RNA基因組包含：3‘基因外頭部，10個(gè)病毒基因組線性矩陣排列，5'的尾部。每個(gè)基因轉(zhuǎn)錄成1個(gè)獨(dú)立的，多(聚)腺苷酸mRNA，編碼1個(gè)單個(gè)病毒蛋白，除了M2mRNA，他包含兩個(gè)重疊開(kāi)放閱讀框通過(guò)核蛋白體的停止再啟動(dòng)機(jī)制表達(dá)為兩個(gè)不同的蛋白：M2-1和M2-2(52).五種RSV蛋白參與核衣殼結(jié)構(gòu)和/或RNA合成(21)?核衣殼的N蛋白緊密地使基因組RNA及有意鏈復(fù)制中間產(chǎn)物(叫做反基因組)殼體化.這些能夠提供保護(hù)性的，柔韌的模板，并且可能減少被宿主細(xì)胞的TLRs和細(xì)胞內(nèi)的RNA識(shí)別解螺旋酶檢測(cè)到這些病毒的RNAs，而TLRs和細(xì)胞內(nèi)的RNA識(shí)別解螺旋酶能夠通過(guò)IFN調(diào)節(jié)因子和NF-kB來(lái)發(fā)起先天性的免疫反應(yīng)(3,94).大的L蛋白是主要的聚合酶亞基并且包含催化區(qū)域.P磷蛋白在RNA合成時(shí)是必須的輔助因子(31)并且被認(rèn)為與游離的N和L相聯(lián)系維持他們的溶解狀態(tài)來(lái)組裝和相互作用核衣殼。M2-1和M2-2蛋白分別是轉(zhuǎn)錄和調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄和RNA復(fù)制的平衡中的因素(9).四種其他的RSV蛋白與脂質(zhì)雙層相聯(lián)系參與形成病毒的包膜(21)?基質(zhì)M蛋白存在于被膜的內(nèi)表面，對(duì)于病毒顆粒的形態(tài)構(gòu)建十分重要(147).分子量大的糖基化的G,融合蛋白F,小的疏水性的SH蛋白是跨膜表面糖蛋白。G和F是唯一的病毒中和抗原，并且是兩個(gè)主要的保護(hù)性抗原(21).G糖蛋白在病毒粘附中起重要但不是唯一作用(148).它包含幾個(gè)N聯(lián)糖(類)側(cè)鏈和估計(jì)24-25個(gè)0連接的側(cè)鏈。這些明顯的增加了多態(tài)骨架的分子重量(32,500-90,000).大部分的外功能區(qū)被認(rèn)為有廣泛的，開(kāi)放的，重的糖基化的，粘蛋白樣的結(jié)夠?qū)τ赗SV來(lái)說(shuō)是唯一的，并且其緊密的關(guān)系使得和其他副粘病毒科的球形粘附蛋白有明顯的不同.同粘蛋白的近似性的意義未知，但是有人推測(cè)，可能改變病毒的理化性質(zhì)以便有利于病毒的傳播和避免粘液捕獲。G通過(guò)其N端附近的信號(hào)/錨定序列來(lái)錨定在細(xì)胞膜上，G蛋白也會(huì)以作為分泌形式來(lái)表達(dá).這種分泌來(lái)源于在開(kāi)放閱讀區(qū)第二個(gè)甲硫氨酸(密碼48)翻譯起始部，隨后蛋白水解酶修剪為最終的松弛的N-末端65個(gè)氨基酸，包含信號(hào)/錨定序列的形式(129).G蛋白外功能區(qū)包含一個(gè)高度保守的含有13個(gè)氨基酸的區(qū)域，其意義未知(146).這種保守序列和一個(gè)二硫鍵的緊密轉(zhuǎn)角(叫做胱氨酸套索)相疊加，并且包含一個(gè)CX3C基序(將在后面討論)。F蛋白通過(guò)細(xì)胞膜融合直接病毒穿入，并且也會(huì)介導(dǎo)感染的細(xì)胞同鄰近細(xì)胞融合來(lái)形成合胞體。F作為前體被合成，F(xiàn)0在弗林蛋白酶-樣細(xì)胞內(nèi)宿主蛋白酶的作用下通過(guò)卵裂被激活。通常對(duì)于病毒侵入蛋白來(lái)說(shuō)，卵裂發(fā)生在兩個(gè)位點(diǎn)(氨基酸109/110和136/137)(51).這樣生成，從氨基到羧基到末端的順序，F(xiàn)2(109氨基酸)，p27(27氨基酸)，和F1(438氨基酸).F2和F1仍然通過(guò)二硫鍵連接并且代表活性形式。剩余的兩個(gè)RSV蛋白NS1和NS2,是不出現(xiàn)在組裝有意義的病毒顆粒中小的種類。如前所說(shuō)，他們是非必須的附屬蛋白參與調(diào)解宿主對(duì)感染的反應(yīng)。RSV的基因表達(dá)和RNA復(fù)制廣泛的遵循單股負(fù)鏈病毒的模型，盡管我們承認(rèn)我們?cè)诶斫膺@些過(guò)程中甚至單股負(fù)鏈病毒的原型中還有很大的差距(25).聚合酶進(jìn)入基因組在或者3‘端附近，隨后基因轉(zhuǎn)錄為獨(dú)立的mRNAs，通過(guò)連續(xù)的開(kāi)始-停止-再開(kāi)始合成過(guò)程，這一過(guò)程由短的的轉(zhuǎn)錄信號(hào)來(lái)指導(dǎo)。由于聚合酶脫落，有大量的mRNA梯度，RNA復(fù)制包括首先轉(zhuǎn)錄出互補(bǔ)的正鏈RNA,形成RNA復(fù)制中間型，再以其正鏈RNA為模板(起mRNA作用)，轉(zhuǎn)錄出其互補(bǔ)的子代負(fù)鏈RNA,同時(shí)翻譯出病毒的結(jié)構(gòu)蛋白和酶。RSV增加一些自己的復(fù)雜性在M2-1和M2-2蛋白中，這些只在一些親緣關(guān)系比較近的RSV中發(fā)現(xiàn)。對(duì)于RSV,持續(xù)的轉(zhuǎn)錄依賴于M2-1蛋白，這是病毒的活力所必須的(42).如果沒(méi)有M2-1蛋白，轉(zhuǎn)錄會(huì)在幾百個(gè)核苷酸中非特異性的終止，并且導(dǎo)致NS1和NS2獨(dú)自表達(dá)減少(42).據(jù)推斷，M2-1水平的減少可能通過(guò)下調(diào)大多數(shù)病毒基因的表達(dá)，而維持一些NS1和NS2宿主防御對(duì)抗物的表達(dá)，有利于持續(xù)感染。M2基因另外一個(gè)產(chǎn)物M2-2蛋白，在感染過(guò)程中不是必須的，但是好像能夠下調(diào)轉(zhuǎn)錄支持RNA復(fù)制(9).為什么RSV需要這些額外的蛋白而其他的和RNA合成程序相似的單股負(fù)鏈病毒不需要，這個(gè)問(wèn)題有待于研究。有趣的是人類偏肺病毒humanmetapneumovirus (HMPV)的M2T蛋白和RSV共有大量的相似序列，但是不是持續(xù)轉(zhuǎn)錄或病毒活力所必須(15).可能M2-1其他的的功能還有待于去發(fā)現(xiàn)。T細(xì)胞對(duì)于清除RSV感染有重要意義，但是其參與疾病發(fā)病機(jī)制視情況而定。嗜酸性粒細(xì)胞參與，但有雙面性NS1和NS2蛋白.在呼吸道的病毒中，RSV是能夠有效阻止感染個(gè)體I型IFN合成的病毒之一(58).RSV有兩種IFN拮抗劑NS1和NS2，由啟動(dòng)子鄰近基因編碼來(lái)確保高表達(dá).它們通過(guò)阻斷IFN調(diào)節(jié)因子3的激活及通過(guò)JAK/STAT信號(hào)通路抑制I型IFN誘導(dǎo)信號(hào)來(lái)抑制IFN-a/p誘導(dǎo),JAK/STAT通路有放大IFN反應(yīng)，上調(diào)其刺激基因，建立抗病毒狀態(tài)的功能(95,141).NS蛋白以STAT2作為蛋白酶體降解，于是阻斷來(lái)自I型IFN的信號(hào)(34,95).用RSV感染STAT1基因敲除的小鼠與野生型的相比，盡管有相似的復(fù)制水平，但會(huì)導(dǎo)致Th2偏向的反應(yīng)并且增加肺部病狀(32).這些提示：在自然宿主，通過(guò)NS1和NS2拮抗IFN反應(yīng)可能增加Th2/Th1平衡.通過(guò)去掉NS2基因，在RSV感染中，上皮細(xì)胞中NF-kB激活水平大量的減少(141).NS2的表達(dá)如何增加這種轉(zhuǎn)錄因子的激活現(xiàn)在未知，盡管可能和最近的發(fā)現(xiàn)可能有聯(lián)系：NS1和/或NS2的表達(dá)激活磷酸肌醇3激酶通路(PI3K)(11).這是一種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，通過(guò)增加胞漿膜內(nèi)表面的磷脂磷脂酰肌醇的磷酸化，效應(yīng)之一是來(lái)加強(qiáng)細(xì)胞存活.通過(guò)短的干擾RNAs，或者通過(guò)基因敲除來(lái)抑制NS1和/或NS2的表達(dá)會(huì)導(dǎo)致PI3K通路的激活抑制，并且導(dǎo)致RSV感染細(xì)胞的加速凋亡和病毒量的減少(11).通過(guò)激活PI3K通路,NS1和NS2增加感染細(xì)胞的存活時(shí)間和子代病毒數(shù)量。缺少NS1和NS2蛋白的重組BRSV與野生型感染牛相比，有高度減弱的毒力，但是有更多的免疫原性(152).提高的免疫原性可能由于增加的IFN信號(hào)制造一種佐劑效應(yīng)或者更快速的凋亡導(dǎo)致有效的橫向啟動(dòng)和抗原呈遞.增加的IFN信號(hào)和凋亡也會(huì)減弱病毒的復(fù)制。G蛋白.G蛋白有很多免疫逃脫和減少免疫反應(yīng)的特征T,并且這些會(huì)進(jìn)一步的闡述。G是一個(gè)罕見(jiàn)的病毒中和抗原在于非常少的個(gè)體G-特異性單克隆抗體有效的中和傳染性，中和需要多克隆抗體(103).G蛋白的外功能區(qū)廣泛的有糖側(cè)鏈來(lái)修飾，并且包含許多潛在的O-連接的糖受體結(jié)合位點(diǎn).糖側(cè)鏈的配置和結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性能夠通過(guò)制造和特殊的抗體結(jié)合效應(yīng)不同的亞群帶來(lái)抗原多樣性.此外，糖側(cè)鏈廣泛的鞘可能幫助保護(hù)多態(tài)骨架免于免疫識(shí)別。作為另一種免于逃脫機(jī)制，G的分泌形式(sG)最近顯示作為誘餌能夠幫助病毒免于被RSV特異性的抗體中和的屏蔽作用(A.Bukreyev,L.Yang,J.Fricke,B.R.Murphy,andP.L.Collins,unpublisheddata).在細(xì)胞培養(yǎng)中，sG快速分泌并且大量分泌，在感染后24h,它占釋放的G蛋白的80%，與包含在子代病毒中的20%相比(67).在這之前，大量的表達(dá)表明：在體內(nèi)，sG可能會(huì)泛濫感染細(xì)胞的內(nèi)環(huán)境并且使得RSV特異性抗體飽和。這是第一次描述機(jī)制，即RSV可能比其他病毒更有效的逃避中和抗體。G蛋白外功能區(qū)的胱氨酸套索包含一種CX3C基序，這種基序嵌入擁有和CX3C趨化因子fractalkine有親緣關(guān)系的限制性序列的區(qū)域(151).Frac-talkine/CX3CL1以分泌和膜結(jié)合的形式產(chǎn)生，其功能作為化學(xué)引誘物和細(xì)胞粘附分子來(lái)介導(dǎo)CX3CR1+白細(xì)胞的流入，包括NK細(xì)胞，CD4+和CD8+T細(xì)胞。RSVG,也會(huì)以分泌和膜結(jié)合物的形式產(chǎn)生，在體外證明有fractalkine-樣化學(xué)引誘物活性(151).在體內(nèi)，有證據(jù)顯示G有fractalkine拮抗劑的效應(yīng)?在小鼠，感染通過(guò)單氨基酸替代切除CX3C基序的或者缺少G蛋白的突變RSV，與增加的肺部大量增加的NK細(xì)胞，CD4+和CD8+T細(xì)胞相伴隨，與感染野生型RSV相比(63).此外，當(dāng)RSV特異性的反應(yīng)被評(píng)估時(shí)，G蛋白CX3C基序的切除和大量增加的RSV特異性的肺部CD8+CTL相伴隨，這種細(xì)胞在體外作為細(xì)胞殺傷細(xì)胞而存在。這些數(shù)據(jù)顯示：RSVG蛋白大量的減少肺部CX3CR1+白細(xì)胞，包括RSV特異性的肺部CTL細(xì)胞的募集和功能，可能通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制宿主fractalkine的功能?然而，另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)相反的效應(yīng)，G蛋白加強(qiáng)在小鼠RSV感染中肺部CD8+T細(xì)胞反應(yīng)，這種效應(yīng)依賴于保守的胱氨酸套索(16).無(wú)論如何，從RSV中刪除胱氨酸套索和fractalkine區(qū)域?qū)τ谑笾胁《镜膹?fù)制效率有小的影響，提示：它們定量影響病毒復(fù)制的效應(yīng)不那么大(146).G蛋白也會(huì)影響RSV感染的上皮細(xì)胞和和抗原提成細(xì)胞的先天性反應(yīng)。感染沒(méi)有制造sG突變RSV的人上皮細(xì)胞和單核細(xì)胞導(dǎo)致增加的NF-kB的激活和增加的炎癥介質(zhì)如：IL-6,IL-8,和RANTES，的表達(dá)，與感染野生型病毒相比(5).這些結(jié)果顯示sG正常地下調(diào)這種宿主先天性反應(yīng).第二個(gè)研究證實(shí)在人單核細(xì)胞中G蛋白強(qiáng)力抑制NF-kB介導(dǎo)的對(duì)于RSV感染的炎癥反應(yīng)，并且顯示這種效應(yīng)需要胱氨酸套索區(qū)域(119).有趣的是,G被發(fā)現(xiàn)抑制對(duì)于TLR2,TLR4，和TLR9的激動(dòng)劑炎癥反應(yīng)(119).于是，G蛋白好像作為一種基本的TLR拮抗劑來(lái)下調(diào)炎癥反應(yīng)通過(guò)未知的機(jī)制。G蛋白糖蛋白影響鼠模型中淋巴細(xì)胞細(xì)胞因子的表的模式，并且在選擇性人中能潛在性的誘導(dǎo)相似的效應(yīng).用重組表達(dá)RSVG蛋白痘苗病毒免疫BALB/c鼠，誘導(dǎo)Th2CD4+T細(xì)胞反應(yīng)導(dǎo)致肺部肺嗜酸細(xì)胞增多癥(在RSV感染后)(113).這是對(duì)G蛋白的單個(gè)抗原表位(氨基酸185到198)的V卩14-限制性克隆反應(yīng)的結(jié)果(154).有趣的是，用表達(dá)sG痘苗病毒免疫會(huì)誘導(dǎo)更加劇烈的氣道嗜酸粒細(xì)胞增多，比起表達(dá)野生型G蛋白或者膜錨定G蛋白的疫苗(73).痘苗病毒表達(dá)sG直接誘導(dǎo)IL-5和IL-13,產(chǎn)生肺嗜酸細(xì)胞增多癥，并且加強(qiáng)粘液保護(hù)(在攻擊后)，另一個(gè)啟示：sG改變宿主反應(yīng)(73).對(duì)于G或者其他獨(dú)立的RSV蛋白，選擇性的人類是否有傾向性反應(yīng)仍然未知，但是在原發(fā)性感染伴隨過(guò)敏性炎癥中卻是一個(gè)潛在因子。小鼠肺炎病毒(PVM)的研究中，在鼠有親緣關(guān)系的RSV中，G蛋白在發(fā)病機(jī)制中有額外的作用(86).在鼠的呼吸道，野生型的PVM復(fù)制有效，導(dǎo)致嚴(yán)重的疾病和死亡.G基因敲除的病毒復(fù)制效率低不會(huì)導(dǎo)致死亡.病毒在G蛋白前34個(gè)氨基酸(由完整的胞漿區(qū)構(gòu)成)被刪除會(huì)和野生型一樣復(fù)制有效，但是奇怪的是，在合適的劑量卻不致病沒(méi)有病毒產(chǎn)生sG,并且PVMG不包含CX3C基序，提示這些因子沒(méi)有包含在其中.這是首次報(bào)道一種在肺病毒中疾病衰竭突變，這一情況不能簡(jiǎn)單的解釋為病毒載量的減低.可能是胞漿尾部本身在毒力中是重要的因子，可能觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，這點(diǎn)仍有待于證實(shí).F蛋白.盡管F蛋白有兩個(gè)切割位點(diǎn)，激活好像很容易通過(guò)細(xì)胞內(nèi)蛋白酶完成。和已知的模型如：新城雞瘟病毒和鳥(niǎo)類的甲型流感病毒相比，副黏液病毒沒(méi)有證據(jù)顯示在RSV組織嗜性或發(fā)病機(jī)制中，分裂激活是限制因子關(guān)于BRSV，通過(guò)在兩個(gè)位點(diǎn)分裂而釋放的p27片段被發(fā)現(xiàn)在序列和功能上與速激肽有關(guān)，一種促進(jìn)氣道高反應(yīng)和炎癥的神經(jīng)肽家族(166).然而，好像人RSV的p27片段和速激肽沒(méi)有相似性。RSVF蛋白被發(fā)現(xiàn)結(jié)合到TLR4和附屬蛋白CD14上，并且啟動(dòng)信號(hào)(90)?這一效應(yīng)可能與前面提到的TLR4拮抗劑G蛋白相矛盾，提示：在RSV感染中存在一種平衡.TLR4/CD14也會(huì)結(jié)合脂多糖和表面蛋白A,并且在單核細(xì)胞和DCs中大量存在。人氣道上皮細(xì)胞系正常表達(dá)極低水平的TLR4，但是在RSVA感染時(shí)其表達(dá)會(huì)增加，這會(huì)擴(kuò)大對(duì)于感染的炎癥反應(yīng)(108).有趣的是，鼠上皮細(xì)胞與各種不同的呼吸道病毒或者細(xì)菌接觸導(dǎo)致快速的Na+通道的抑制，導(dǎo)致頂端水積聚(89).這可能是一種稀釋和移除刺激物的上皮機(jī)制，但是也會(huì)導(dǎo)致病毒傳播和疾病.關(guān)于RSV,這種現(xiàn)象好像是F蛋白和TLR4結(jié)合所引發(fā).TLR4對(duì)于RSV發(fā)病機(jī)制的所有效應(yīng)不清楚.在小鼠中感染RSV或者其鼠副本PVM，TLR4基因沉默對(duì)于病毒復(fù)制，疾病，或者宿主反應(yīng)，好像沒(méi)有辨認(rèn)出的效應(yīng)(33,37).在人類，幾個(gè)研究調(diào)查在兒童RSV疾病和TLR4兩個(gè)編碼多態(tài)性可能的聯(lián)系，這種多態(tài)性和TLR4的低反應(yīng)性相伴隨并且增加對(duì)于細(xì)菌感染的敏感性(6,115,126,144).Tal等發(fā)現(xiàn)?這兩種多態(tài)現(xiàn)象確實(shí)和RSV細(xì)支氣管炎聯(lián)系密切比起對(duì)照組來(lái)(144),與TLR4保護(hù)性作用相一致?然而，Paulusetal.等沒(méi)有證實(shí)這種聯(lián)系，并且Puthothuetal.提供一種相反方向的效應(yīng)的證據(jù)，即相同的TLR4多態(tài)性可能和減少的而不是增加的RSV疾病相聯(lián)系(126).有趣的是，在一個(gè)最近的研究中，一項(xiàng)大規(guī)模早產(chǎn)兒，高危嬰兒感染RSV的隊(duì)列中，被發(fā)現(xiàn)有顯著的高頻兩種TLR4多態(tài)性(6).作者推斷，TLR4地反應(yīng)性可能和對(duì)于早產(chǎn)兒(可能由于宮內(nèi)感染)和RSV疾病增加的敏感性有關(guān)?一項(xiàng)針對(duì)人RSV感染的抗體反應(yīng)分析提供證據(jù)：F蛋白以兩個(gè)版本出現(xiàn)在免疫系統(tǒng)來(lái)誘導(dǎo)可比較強(qiáng)度的抗體反應(yīng)，一種是成熟形式，發(fā)現(xiàn)在病毒體中，并且是一種是不正確的折疊形式缺少重要的中和抗原決定簇(132).后者可能代表從溶解了的細(xì)胞中不成熟蛋白或者變性成熟蛋白，可能和RSV的物理穩(wěn)定性相關(guān).對(duì)于不正確折疊形式的大量的抗體反應(yīng)提高它們可能有有趣的效應(yīng)并且減少構(gòu)象正確蛋白的免疫識(shí)別的可能性.在呼吸道病毒中，這對(duì)于RSV是否唯一仍然不知.SH蛋白.SH蛋白在RSV復(fù)制和發(fā)病機(jī)制中好像沒(méi)有重要的定量作用，因?yàn)閺闹亟M的RSV刪除SH對(duì)于體外病毒產(chǎn)量影響比較小，并且猩猩的復(fù)制中只導(dǎo)致小的降低.此外，從減毒疫苗中刪除SH并沒(méi)有在血清陰性兒童中給予進(jìn)一步的衰減效應(yīng)(78).分子模型提示SH蛋白可能是一種離子通道形成病毒的孔蛋白(84).病毒的孔蛋白被認(rèn)為是許多病毒并且在病毒的組裝和釋放及發(fā)病機(jī)制和細(xì)胞毒性中起重要作用.當(dāng)在細(xì)菌中表達(dá)時(shí)，SH形成五聚體來(lái)改變膜的通透性(22,117).最近的研究顯示：SH的表達(dá)能夠抑制凋亡，可能通過(guò)抑制腫瘤壞死因子a的信號(hào)來(lái)實(shí)現(xiàn)的(45).與NS蛋白的抗凋亡作用相聯(lián)合，通過(guò)延長(zhǎng)細(xì)胞存活時(shí)間和通過(guò)橫向啟動(dòng)來(lái)推遲抗原處理過(guò)程來(lái)增加病毒復(fù)制.巨噬細(xì)胞和DCs的作用.肺泡巨噬細(xì)胞代表宿主抵抗呼吸道感染的第一道屏障，并且在吞噬作用，分泌殺微生物劑和炎癥細(xì)胞因子，抗原提成中被激活.髓樣DCs作為主要的抗原提成細(xì)胞,并且類漿細(xì)胞DCs作為IFN-a/p一個(gè)主要的來(lái)源.髓樣和類漿細(xì)胞DCs以及所有的循環(huán)免疫細(xì)胞，在RSV及其他呼吸道病毒感染時(shí)被募集到呼吸道粘膜，在體內(nèi)有證據(jù)顯示RSV感染DCs（Fig.2）（50,72）.在體外，RSV能夠分布以50%和30%效率來(lái)感染肺泡巨噬細(xì)胞和DCs（來(lái)自臍血或者外周血），盡管感染DCs的效應(yīng)率常常較低（7,56,104）.基于表面標(biāo)記表達(dá)和趨化因子及細(xì)胞因子分泌的改變，感染或者吸收能夠誘導(dǎo)DC成熟.在極大程度上，（多半），這依賴于病毒的傳染力RSV用多種方式干擾巨噬細(xì)胞和DCs的功能.首先，RSV感染的單核細(xì)胞來(lái)源的髓樣DCs生成非常少的IFN-a/p相對(duì)于HMPV-感染細(xì)胞（56）,并且RSV阻斷類漿細(xì)胞DC成熟的誘導(dǎo)和對(duì)于TLR7和TLR9激動(dòng)劑的IFN產(chǎn)生（134）.其次，與流感病毒和HPIV3相比，RSV誘導(dǎo)臍血巨噬細(xì)胞不同的細(xì)胞因子產(chǎn)生；尤其是，IL-12水平的減少，和IL-10,IL-11,和前列腺素E2的分泌增加，這些可能會(huì)抑制T細(xì)胞激活并且有利于增加Th2/Th1平衡（7,114）.第三，RSV感染Third,臍血或者單核細(xì)胞來(lái)源的髓樣DCs減少它們激活CD4+T細(xì)胞的能力（7,29）.出人意外的是，這種效應(yīng)部分被IFN-a和IFN入所介導(dǎo)（19）.第四，在疾病消退后8周內(nèi)，嬰兒呼吸道粘膜DCs在數(shù)量上持續(xù)甚至增加，這一發(fā)現(xiàn)也發(fā)生在鼠模型中（10,50）.這些使得在對(duì)RSV感染的反應(yīng)中，可能缺乏把DCs從肺運(yùn)輸?shù)搅馨徒M織?這一發(fā)現(xiàn)提示：RSV改變DC生物學(xué)來(lái)減少IFNs的影響，轉(zhuǎn)換Th2/Th1平衡，并且限制這些重要細(xì)胞的成熟和移動(dòng).這些效應(yīng)和新生兒混合，因?yàn)榭乖岢杉?xì)胞不成熟.這些效應(yīng)可能定量和定性改變免疫反應(yīng)的討論RSV是一種高感染性和流行性的病毒.比起其他呼吸道病毒來(lái)，盡管有母體抗體的存在RSV感染發(fā)生在非常小的年齡，并且在生命中很容易發(fā)生再感染而沒(méi)有明顯的抗原變化.這些能力包括許多因素，其中的一些并不是RSV所特有.這些包括高感染力，對(duì)呼吸上皮表面的趨向性，低侵襲力，sG的抗體誘餌活性，表達(dá)I型IFN拮抗劑，表達(dá)fractalkine和TLR拮抗劑，通過(guò)多種病毒蛋白抑制凋亡，G不平常的抗原物質(zhì)，低水平的抗原變異性，干擾正常巨噬細(xì)胞和DC細(xì)胞功能，以及額外的保護(hù)性免疫反應(yīng)的缺乏.于是，RSV感染一種解剖學(xué)部位，這些部位上宿主防御（反應(yīng)）效應(yīng)降低，并且利用因子使得宿主反應(yīng)變頓并且提供免疫逃脫。病毒能夠逃避母體抗體并且能夠有效地感染早期嬰兒的特殊能力，在RSV疾病中是個(gè)主要因素。小年齡嬰兒因?yàn)闅獾烂娣e小而且窄，不能夠耐受嚴(yán)重的呼吸道感染。而且RSV趨向性感染小細(xì)支氣管導(dǎo)致這一情況加重，尤其是傾向于阻塞。小年齡嬰兒因?yàn)槊庖卟怀墒煲约澳阁w抗體的免疫抑制效應(yīng)，不能夠控制感染。RSV和固有的脆弱的新生兒免疫系統(tǒng)相結(jié)合，誘導(dǎo)短期并且不足的免疫反應(yīng)，尤其是缺少IFN成分，至少在生命早期。我們有理由懷疑新生兒感染特定的個(gè)體可能會(huì)（依賴于時(shí)間和遺傳背景），計(jì)劃長(zhǎng)期的病原變化來(lái)發(fā)展肺部和宿主反應(yīng)。這種效應(yīng)可能不是RSV所必須，但是RSV比起其他呼吸道病毒來(lái)更容易感染抵抗力低下的新生兒。很可能初次感染的免疫印記歸因于RSV再感染的終生的易感性。在原發(fā)感染中，有廣泛的RSV疾病的異質(zhì)性，包括上呼吸道綜合癥，下呼吸道綜合癥中不同水平的嚴(yán)重性，有或沒(méi)有喘鳴，稀有病例的死亡，氣道反應(yīng)性能夠持續(xù)到整個(gè)兒童期，并且可能過(guò)敏性的超敏反應(yīng)。這些沒(méi)有包括在循環(huán)中的RSV病毒株毒力的本質(zhì)不同，但是宿主因素肯定包含在里面。正如已經(jīng)知道的，這些包括影響呼吸系統(tǒng)感染的忍耐和控制能力顯著的因子，如支氣管肺發(fā)育不良和免疫缺陷。其他可能的更精細(xì)本質(zhì)的因子包括氣道超敏反應(yīng)的遺傳因素，偏向性的不足（減少的TLR4或表面活性劑功能）或者擴(kuò)大（增加表達(dá)IL-4或IL-8）免疫反應(yīng)，顯著的狹窄氣道（98）.正在進(jìn)行的鑒定與嚴(yán)重RSV疾病的增加或減少危險(xiǎn)因素相關(guān)基因多態(tài)性說(shuō)明：許多宿主因素在宿主易感性,和發(fā)病機(jī)理中起作用.最終，基因多態(tài)性分析可能幫助鑒定嚴(yán)重疾病的危險(xiǎn)因素。RSV發(fā)病機(jī)制中病毒和不同宿主因子之間的作用大小仍然存在爭(zhēng)論。主要提出的特征包括直接的細(xì)胞病理學(xué)，夸大的CTL反應(yīng)，不平衡的Th2/Th1反應(yīng)，夸大的炎癥反應(yīng)，由于年齡小或者病毒因素不足或者改變的反應(yīng)。不同的研究開(kāi)始傾向于強(qiáng)調(diào)選擇性的個(gè)體因素。在一些情況下發(fā)病機(jī)制確實(shí)簡(jiǎn)單：例如,在一些情況下，病毒可能侵犯宿主防御并且快速壓倒性的感染嬰幼兒，這種情況下病毒的細(xì)胞毒性作用是主導(dǎo)地位的(159).然而在大多數(shù)情況下，可能只有單純的主導(dǎo)因素。相反，在不同宿主因素和病毒的相互作用中有不同的貢獻(xiàn)大小，這種相互作用或者貢獻(xiàn)大小依賴于病毒復(fù)制的速度和量，宿主反應(yīng)的效應(yīng)，異常的遺傳因素，夸大或者減少的宿主反應(yīng)方面，成熟狀態(tài)，以及其他因素。于是，發(fā)病機(jī)制多因子并且可變。更好的理解RSV疾病的病毒和宿主決定子在設(shè)計(jì)疫苗和治療藥物中有重要意義。尤其是，在發(fā)育和免疫未成熟期定義原發(fā)感染的結(jié)果可能是揭開(kāi)RSV發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵⑸RSVF蛋白導(dǎo)致P53依賴性的程序性細(xì)胞死亡，導(dǎo)致上皮細(xì)胞完整性消失和凋亡細(xì)胞從單層上皮細(xì)胞中脫落。抑制p38MAPK或者Rho激酶能夠?qū)е翽53減少?結(jié)果：通過(guò)F蛋白特異性抗體抑制RSV誘導(dǎo)的凋亡。RSVF蛋白表達(dá)影響上皮細(xì)胞完整性。RSVF蛋白促進(jìn)凋亡。之前的研究顯示：RhoA信號(hào)在RSV誘導(dǎo)的合抱體形成中有重要作用，Rho激酶是一個(gè)很重要的效應(yīng)子。在上皮細(xì)胞中F蛋白表達(dá)導(dǎo)致腫瘤抑制因子p53在絲氨酸15磷酸化，p53轉(zhuǎn)錄活性的激活，前凋亡因子Bax構(gòu)象激活。⑹病毒感染典型的誘導(dǎo)Th-1細(xì)胞反應(yīng)，以高水平的IFN-y產(chǎn)生為特征，而哮喘和過(guò)敏性疾病以Th-2細(xì)胞產(chǎn)生IL-4和IL-5為特征；這些反應(yīng)在動(dòng)物模型中已經(jīng)證明，但是在人類嬰兒沒(méi)有徹底的闡明。RSV能夠上調(diào)支氣管上皮細(xì)胞的TLR4表達(dá)，因此促進(jìn)對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素和其他TLR4配體的敏感性；在細(xì)支氣管炎患兒的外周細(xì)胞中TLR4表達(dá)也增加，并且TLR4多態(tài)性與RSV導(dǎo)致的細(xì)支氣管炎有聯(lián)系。Bont和其同事注意到在兒童重癥細(xì)支氣管炎中外周淋巴細(xì)胞功能的降低和血漿中CXCL8(interleukin8)濃度的增加相伴隨°CXCL8是一種能夠促進(jìn)中性粒細(xì)胞趨化性和生長(zhǎng)的趨化因子，并且中性粒細(xì)胞是兒童重癥細(xì)支氣管炎分泌物中的主導(dǎo)細(xì)胞58來(lái)自英國(guó)利物浦研究證實(shí)，兒童細(xì)支氣管炎鼻部抽吸物中CXCL8mRNA的量與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)59。兒童嚴(yán)重RSV細(xì)支氣管炎的下呼吸道同樣含有大量的CXC樣趨化因子，包括CXCL8和CXCL10(IP-10)6CCL5(RANTES)的產(chǎn)生是為了應(yīng)對(duì)來(lái)自IFN-y，IL-la,IL-卩,和TNF的刺激，而這些細(xì)胞因子來(lái)自于成纖維細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞，和上皮細(xì)胞，在感染的后期，來(lái)自于炎癥浸潤(rùn)細(xì)胞包括Y5T細(xì)胞。CCL5能夠選擇性的募集單核細(xì)胞，記憶性T細(xì)胞，嗜酸性細(xì)胞并且能夠高濃度的激活T細(xì)胞。在RSV感染的小鼠增加的CCL5濃度和疾病的嚴(yán)重性相關(guān)，抗CCL5抗體治療能夠降低氣道反應(yīng)性并且增加IL-12的表達(dá)。此外，CCL5的產(chǎn)生好像被IL-13所調(diào)節(jié)，并且IL-13在RSV誘導(dǎo)的氣道高反應(yīng)性中非常重要，受基因多態(tài)性的影響。CCL5多態(tài)性影響疾病嚴(yán)重性。在急性RSV細(xì)支氣管炎鼻部分泌物中CCL5的濃度能夠預(yù)測(cè)再發(fā)喘息的后繼發(fā)展(盡管與疾病的嚴(yán)重性無(wú)相關(guān)關(guān)系)64細(xì)胞因子IL-9被發(fā)現(xiàn)在嚴(yán)重細(xì)支氣管炎患兒氣道中有高的濃度，并且好像由中性粒細(xì)胞產(chǎn)生。IL-9能夠誘導(dǎo)支氣管上皮細(xì)胞粘液產(chǎn)生，導(dǎo)致杯狀細(xì)胞增生，并且誘導(dǎo)通過(guò)呼吸道上皮細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的趨化因子分泌，提示在急性細(xì)支氣管炎氣道的炎癥性瀑布反應(yīng)中有重要作用。RSV蛋白對(duì)于宿主的生物學(xué)效應(yīng)像很多病毒一樣，RSV不但是宿主免疫反應(yīng)的被動(dòng)目標(biāo)，而是很好的適應(yīng)性的控制和利用宿主。RSVG蛋白已經(jīng)被證實(shí)和CX3C，CX3CL1(fractalkine)趨化因子有結(jié)構(gòu)同源性。RSVG蛋白結(jié)合人類CX3CR1受體并且調(diào)節(jié)對(duì)于CX3CL1反應(yīng)的細(xì)胞的趨化性。這種相互作用能夠有利于RSV結(jié)合到CX3CR1支持細(xì)胞，包括肥大細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞？RSV融合蛋白結(jié)合TLR4，并且能夠上調(diào)TLR4的表達(dá)，并且使得氣道上皮細(xì)胞對(duì)于內(nèi)毒素致敏。一旦RSV已經(jīng)感染一個(gè)細(xì)胞，它能夠快速和大量合成非結(jié)構(gòu)蛋白（NS1和NS2），這些蛋白能夠通過(guò)干擾素調(diào)節(jié)因子（IRF3）導(dǎo)致種屬特異性的抵抗I型干擾素?缺少NS1和NS2的重組病毒趨向于誘導(dǎo)減弱的炎癥反應(yīng)并且作為疫苗候選而發(fā)展中。兒童期RSV細(xì)支氣管炎和隨后的喘鳴的關(guān)系在臨床研究中已經(jīng)被一致證實(shí)，但是并不是所有的感冒和喘鳴相同等的伴隨，因?yàn)椴粡?fù)雜的普通感冒（沒(méi)有喘鳴）和其他的兒童期常見(jiàn)病毒感染（皰疹性口腔炎，水痘，疹?。┖孟駥?duì)抗喘鳴。7歲兒童哮喘診斷的危險(xiǎn)性減少了50%在1歲時(shí)有過(guò)2次或者更多普通感冒的患兒中。有證據(jù)顯示RSV相關(guān)的喘鳴與成人期肺功能異常相關(guān)。嬰兒期細(xì)支氣管炎與過(guò)敏性致敏作用或者特異性疾病關(guān)系的研究還沒(méi)有產(chǎn)生清晰的答案。Sigurs和其同事追蹤47例病人的隊(duì)列研究，他們?cè)趮雰浩谝驗(yàn)閲?yán)重的細(xì)支氣管炎而住院，直到13歲，不但哮喘癥狀和喘鳴的發(fā)生比起對(duì)照組來(lái)頻繁，而且過(guò)敏性致敏作用和過(guò)敏性—也更常見(jiàn)。不同的研究結(jié)果不同，依賴于RSV疾病的嚴(yán)重性，基因背景，起主導(dǎo)作用的環(huán)境過(guò)敏原，地理位置。RSV細(xì)支氣管炎遲發(fā)效應(yīng)的發(fā)病機(jī)制沒(méi)有明確的證據(jù)解釋RSV細(xì)支氣管炎與生命后期再發(fā)喘鳴的相關(guān)性。相關(guān)可能是有原因的（RSV細(xì)支氣管炎能夠?qū)е路尾块L(zhǎng)期變化），或者細(xì)支氣管炎作為遺傳易感因素或者損害的肺部?jī)?chǔ)備的標(biāo)記，而這些導(dǎo)致后來(lái)表現(xiàn)為變態(tài)反應(yīng)或者再發(fā)喘鳴。RSV感染前比正常肺功能低下是發(fā)展為細(xì)支氣管炎的一個(gè)危險(xiǎn)因子?；?qū)W相關(guān)性已經(jīng)在RSV細(xì)支氣管炎與IL-4和其受體編碼基因的多態(tài)性中被闡述，提示：Th-2細(xì)胞可能與RSV疾病相關(guān)。IL-10-592C等位基因已經(jīng)被證實(shí)與RSV細(xì)支氣管炎有明顯的相關(guān)性。IL-10是條件T細(xì)胞的關(guān)鍵免疫調(diào)節(jié)因子，提示細(xì)支氣管炎可能部分是宿主免疫調(diào)節(jié)失敗的后果免疫學(xué)和病毒性機(jī)制導(dǎo)致后繼發(fā)生的喘鳴效應(yīng)。RSV感染后血清中IL-2受體持續(xù)的增加已經(jīng)被報(bào)道，并且RSV感染導(dǎo)致鼠肺部和嚴(yán)重RSV感染恢復(fù)兒童的鼻樣本中樹(shù)突狀細(xì)胞數(shù)量的持續(xù)增加。這提示，在急性病的癥狀已經(jīng)恢復(fù)后，嚴(yán)重可能繼續(xù)。從病毒性細(xì)支氣管炎恢復(fù)兒童的連續(xù)的鼻部活組織檢測(cè)顯示：總纖毛和上皮異常持續(xù)13-17周。然而，從細(xì)支氣管炎恢復(fù)嬰兒確診持續(xù)的肺部炎癥還沒(méi)有可能。SiRNA技術(shù)來(lái)干擾RSV病毒NS1，P,N,L基因來(lái)治療RSV疾病，在動(dòng)物模型中顯示很好的療效［7。］感染RSV后，RSV通過(guò)增強(qiáng)IEX-1L,幾個(gè)Bcl-2家族成員，磷脂酰肌醇（-3）激酶通路中的蛋白，及抑制腫瘤抑制基因p53和致癌基因Akt來(lái)推遲凋亡.RSV蛋白通過(guò)模式識(shí)別受體和TLRs來(lái)調(diào)節(jié)宿主細(xì)胞反應(yīng)，F(xiàn)蛋白和TLR4相互作用，G蛋白和TLR2可能有作用RSV干擾宿主抗病毒細(xì)胞因子反應(yīng)，NS1和NS2是重要的I型IFN拮抗劑。RSV能夠誘導(dǎo)SOCS1和SOCS3負(fù)性調(diào)節(jié)I型IFNRSV感染調(diào)節(jié)呼吸道上皮細(xì)胞功能，表面蛋白（SP）-A和SP-D減少，基質(zhì)金屬蛋白酶增加G蛋白包含CX3C趨化因子基序能夠結(jié)合CX3CR1并且妨礙CX3CR1反應(yīng)和CX3CR1導(dǎo)的白細(xì)胞趨化性RSV感染氣道上皮細(xì)胞來(lái)自于NF-kB介導(dǎo)的信號(hào)瀑布反應(yīng)，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)在鼠急性感染中RSVG蛋白表達(dá)與CC和CXC趨化因子mRNA表達(dá)和Th1/Th2型細(xì)胞因子相關(guān)，G蛋白抑制IFN-B和IFN刺激基因15。細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié)：RSV感染誘導(dǎo)很多轉(zhuǎn)錄因子包括(IRF)3,IRF7,NF-kB,p38MAPK和AP-1.RSVG蛋白干擾TollIL-1受體區(qū)域-包含適應(yīng)性分子-1或者NF-KB激活導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的減少。干擾素拮抗劑NS1/NS2通過(guò)抑制STAT2和IRF3激活來(lái)介導(dǎo)。NS1包含elongin-C-和cullin-2-結(jié)合序列能夠提供泛激素E3連接酶活性到靶蛋白上，尤其是STAT2到蛋白體。RSVG蛋白誘導(dǎo)SOCS1和SOCS3蛋白能夠負(fù)性調(diào)節(jié)細(xì)胞因子信號(hào)瀑布反應(yīng)，尤其是typeIIFNs.對(duì)RSV感染的先天性免疫反應(yīng)宿主細(xì)胞通過(guò)TLR4,TLR3,TLR2和維甲酸誘導(dǎo)基因-I來(lái)識(shí)別RSV感染導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)。在肺部和淋巴結(jié)中常規(guī)樹(shù)突細(xì)胞和類漿細(xì)胞的平衡對(duì)于驅(qū)動(dòng)肺部對(duì)于RSV感染的免疫是很重要的。感染RSV的DCs失去刺激RSV特異性T細(xì)胞的能力。RSVG蛋白通過(guò)抑制細(xì)胞因子和趨化因子有調(diào)節(jié)自然殺傷細(xì)胞和其他細(xì)胞運(yùn)輸?shù)椒尾康牡哪芰Α＿m應(yīng)性體液和細(xì)胞免疫：RSVF和G表面蛋白誘導(dǎo)中和抗體產(chǎn)生，這是主要的保護(hù)性抗原決定簇。T細(xì)胞反應(yīng)在病毒清除中有重要的作用。RSVF蛋白可能極化CD4+和CD8+T-細(xì)胞反應(yīng)向Th1-型反應(yīng)。RSVG蛋白可能主要使CD4+T細(xì)胞向Th2-反應(yīng).[8]RSV導(dǎo)致的感染是不完全免疫并且重復(fù)感染在兒童中RSV感染的負(fù)擔(dān)方法，在美國(guó)三個(gè)州進(jìn)行＜5歲兒童急性呼吸道感染進(jìn)行前瞻性的，人群為基礎(chǔ)的監(jiān)測(cè)。我們注冊(cè)2000-2004年住院兒童、急診室就診患兒和2002-2004兒科診室Weenrolledhospitalizedchildrenfrom2000through2004andchildrenpresentingasoutpatientsinemergencydepartmentsandpediatricofficesfrom2002through2004.RSVwasdetectedbycultureandreverse-transcriptasepolymerasechainreaction.Clinicalinformationwasobtainedfromparentsandmedicalrecords.Wecalculatedpopulation-basedratesofhospitalizationassociatedwithRSVinfectionandestimatedtheratesofRSV-associatedoutpatientvisits.ResultsAmong5067childrenenrolledinthestudy,919(18%)hadRSVinfections.Overall,RSVwasassociatedwith20%ofhospitalizations,18%ofemergencydepartmentvisits,and15%ofofficevisitsforacuterespiratoryinfectionsfromNovemberthroughApril.Averageannualhospitalizationrateswere17per1000childrenunder6monthsofageand3per1000childrenunder5yearsofage.Mostofthechildrenhadnocoexistingillnesses.Onlyprematurityandayoungagewereindependentriskfactorsforhospitalization.EstimatedratesofRSV-associatedofficevisitsamongchildrenunder5yearsofagewerethreetimesthoseinemergencydepartments.OutpatientshadmoderatelysevereRSV-associatedill