糖尿病腎臟疾病臨床診療中國指南2021

糖尿病腎臟疾病臨床診療中國指南

2021天津中研附院Dr.HAN前言診斷腎活檢治療合并癥處理合理用藥轉(zhuǎn)診建議目錄糖尿病（DM）是嚴(yán)重危害人類健康的重大疾病之一，2017年我國18歲以上的人群中DM患病率為12.8%。在過去的幾十年中，全球DM患者的數(shù)量增加了1倍。糖尿病腎臟疾?。╠iabetickidneydisease，DKD）是一種由DM引起的慢性腎臟?。–KD），發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床特征為持續(xù)性白蛋白尿排泄增加，和（或）腎小球?yàn)V過率（GFR）進(jìn)行性下降，最終發(fā)展為終末期腎臟疾?。‥SRD）。DKD是引起ESRD的主要原因，全球約有30%～50%的ESRD是由DKD所致，DKD已成為我國中老年人發(fā)生ESRD的首要病因。前言2007年美國NKF?KDOQI首次建議采用“DKD”概念取代“糖尿病腎?。╠iabeticnephropathy，DN）”。2014年ADA與NKF對“DKD”概念達(dá)成共識，指出“DKD”是由DM引起的CKD。雖然“DN”名稱仍然在國內(nèi)外腎臟病學(xué)界使用，但“DKD”概念正逐步取代“DN”，故本指南制定時(shí)將“DN”統(tǒng)稱為“DKD”。前言診斷符合ADA2020年制定的DM診斷標(biāo)準(zhǔn)，有明確的DM病史，同時(shí)與尿蛋白、腎功能變化存在因果關(guān)系，并排除其他原發(fā)性、繼發(fā)性腎小球疾病與系統(tǒng)性疾病，符合以下情況之一者，可診斷DKD。1.隨機(jī)尿白蛋白/肌酐比值（UACR）≥30mg/g或尿白蛋白排泄率（UAER）≥30mg/24h，且在3～6個月內(nèi)重復(fù)檢查UACR或UAER，3次中有2次達(dá)到或超過臨界值；排除感染等其他干擾因素。（A）2.估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）＜60ml·min-1·(1.73m2)-13個月以上。（B）3.腎活檢符合DKD病理改變。（A）糖尿病腎臟疾病我們推薦以白蛋白尿作為診斷DKD的重要依據(jù)。我們建議采用國內(nèi)外臨床指南或?qū)＜夜沧R的推薦意見，3～6個月內(nèi)復(fù)查尿白蛋白，3次結(jié)果中至少2次達(dá)到或超過臨界值，且排除其他影響因素，方可診斷DKD。臨床上符合DM診斷標(biāo)準(zhǔn)，明確DM與患者尿蛋白、腎功能變化存在明顯的因果關(guān)系，同時(shí)排除其他疾病后便可診斷為DKD。此外，糖尿病性眼底改變可作為輔助判斷依據(jù)，但腎臟病理檢查仍然是DKD診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。糖尿病腎臟疾病符合WHO或ADA糖尿病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)排除其他原發(fā)性、繼發(fā)性或系統(tǒng)性疾病，有下列情況可考慮臨床診斷為正常白蛋白尿DKD。1.DM患者6個月內(nèi)3次腎功能檢查，至少2次eGFR＜60ml·min-1·(1.73m2)-1，并排除急性腎損傷（AKI）及其他原因引起的eGFR降低。（B）2.6個月內(nèi)至少2次以上尿檢正常（UACR＜30mg/g或UAER＜30mg/24h或UAER＜20μg/min）。（B）3.腎活檢符合DKD病理改變。（A）正常白蛋白尿糖尿病腎臟疾病2019年11版《Brenner&Rector'sthekidney》則稱為正常白蛋白尿DKD（normoalbuminuricdiabetickidneydisease，NADKD）。其診斷要點(diǎn)包括以下幾點(diǎn)：①符合WHO或ADA有關(guān)DM診斷標(biāo)準(zhǔn)；②6個月內(nèi)3次腎功能檢查，至少2次以上eGFR＜60ml·min-1·(1.73m2)-1，排除AKI及其他原因引起的eGFR降低；③6個月內(nèi)至少2次以上尿檢中的UAER沒有達(dá)到DKD。正常白蛋白尿糖尿病腎臟疾病DKD診斷中一般推薦使用基于血清肌酐的eGFR估計(jì)公式，包括Cockcroft?Gault公式、MDRD公式和CKD?EPI公式。由于血清肌酐水平易受到活動量、肌肉總量、飲食蛋白攝入量、高脂血癥、溶血等因素影響，在eGFR中靈敏度不足，因此，近年來KDIGO等提出使用基于血清肌酐與胱抑素C的eGFR計(jì)算公式，如CKD?EPI胱抑素C公式CKD?EPI肌酐?胱抑素C公式。故我們建議按最新的KDIGO指南增測血清胱抑素C，根據(jù)胱抑素C及肌酐?胱抑素C公式計(jì)算eGFR。若eGFR＜60ml·min-1·(1.73m2)-1，尿白蛋白在正常范圍內(nèi)，病理診斷為DKD，則NADKD診斷確立。正常白蛋白尿糖尿病腎臟疾病在診斷DKD之前，首先應(yīng)明確DM中的腎臟損傷是由DKD還是由NDKD或由DKD合并NDKD所致。目前T2DKD合并NDKD的臨床診斷還缺乏特異性的指標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn)，我們建議如出現(xiàn)下列情況可考慮診斷為DM/DKD合并NDKD，應(yīng)進(jìn)一步查明病因。糖尿病合并非糖尿病腎臟疾病1.DM患者eGFR短期內(nèi)迅速下降。（B）2.DM病程中無明顯微量蛋白尿，或出現(xiàn)時(shí)間很短，或蛋白尿突然急劇增多，或短時(shí)間出現(xiàn)腎病綜合征。（B）3.尿檢提示“活動性”尿沉渣。（B）4.頑固性高血壓。（C）5.臨床已確診患者有原發(fā)性、繼發(fā)性腎小球疾病或其他系統(tǒng)性疾病。（A）6.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）類藥物治療3個月內(nèi)eGFR下降超過30%。（B）7.影像學(xué)發(fā)現(xiàn)腎臟有結(jié)石、囊腫、馬蹄腎等結(jié)構(gòu)異常，或有腎移植病史。（A）8.腎活檢提示存在其他腎臟疾病的病理學(xué)改變。（A）9.糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）是DKD診斷的重要依據(jù)。（B）10.DR并非診斷T2DM導(dǎo)致的DKD的必備條件。（B）糖尿病合并非糖尿病腎臟疾病1.推薦采用eGFR與UACR聯(lián)合評估方法對DKD進(jìn)行臨床分期。（A）2.建議酌情采用MogensenT1DKD分期法，對T2DKD進(jìn)行臨床分期。（B）3.推薦有條件的單位盡量開展腎活檢，對DKD進(jìn)行病理分級。（A）2012年KDIGO指南及中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌病學(xué)分會專家共識提出DKD分期，宜采用GA分期法，其中G代表估計(jì)eGFR水平，分為G1～5[G1:eGFR≥90ml·min-1·(1.73m2)-1；G2：eGFR60～89ml·min-1·(1.73m2)-1；G3：eGFR30～59ml·min-1·(1.73m2)-1；G4：eGFR15～29ml·min-1·(1.73m2)-1；G5：eGFR＜15ml·min-1·(1.73m2)-1]；A代表白蛋白尿水平，分為A1～3（A1：UACR＜30mg/g；A2：UACR30～300mg/g；A3：UACR＞300mg/g）。糖尿病腎臟疾病分期糖尿病腎臟疾病臨床分期、病理分級及防治要點(diǎn)腎活檢DKD診斷目前尚缺乏無創(chuàng)性特異性生物標(biāo)志物，腎活檢是確診DKD的重要依據(jù)?；颊邿o腎活檢禁忌證，有下列情況可考慮腎活檢。1.DM病史＜5年出現(xiàn)大量蛋白尿或腎功能不全。（A）2.短期內(nèi)出現(xiàn)大量蛋白尿或腎病綜合征。（A）3.尿沉渣提示“活動性”的腎小球源性血尿。（B）4.不明原因的eGFR快速下降或ACEI/ARB治療后3個月內(nèi)eGFR下降超過30%。（B）5.大量蛋白尿但無DR。（A）6.頑固性高血壓。（C）7.具有系統(tǒng)性疾病的臨床癥狀、體征或?qū)嶒?yàn)室檢查。（A）8.如需對DKD進(jìn)行病理分級或病情評估，可酌情考慮腎活檢。（B）腎活檢適應(yīng)證DKD腎活檢的禁忌證與其他腎臟疾病類似，當(dāng)患者存在明顯的出血傾向、精神障礙不能配合、孤立腎等情況時(shí)，應(yīng)避免進(jìn)行腎活檢以防止并發(fā)癥的增加。其他相對禁忌證包括：未控制的高血壓、動脈瘤等腎臟解剖學(xué)異常、應(yīng)用抗凝藥物、妊娠、泌尿系統(tǒng)感染等。另外，血清肌酐超過176.8μmol/L的患者出血風(fēng)險(xiǎn)增高，建議對此類患者，必須充分評估腎活檢的必要性，權(quán)衡獲益和風(fēng)險(xiǎn)后決定是否進(jìn)行腎活檢。腎活檢禁忌證DKD腎臟解剖學(xué)改變DKD患者疾病早期和中期腎臟體積增大，皮質(zhì)增厚而蒼白，晚期可以出現(xiàn)輕微粗糙的顆?；蝰：蹣痈淖?，但不如高血壓良性腎小動脈硬化癥所致的顆粒性固縮腎體積縮小那么明顯。DKD病理改變及分級評分1.光鏡：（1）腎小球體積肥大：腎小球直徑＞192μm。（2）系膜基質(zhì)增多：系膜區(qū)基質(zhì)增加，至少2個腎小球可見系膜區(qū)增寬。（3）系膜溶解：系膜細(xì)胞變性以及系膜基質(zhì)分解或衰減，系膜區(qū)染色淺淡、呈泡沫樣改變。該表現(xiàn)是相對輕微但持續(xù)反復(fù)系膜損傷的結(jié)果。（4）Kimmelstiel?Wilson結(jié)節(jié)（K?W結(jié)節(jié)）：K?W結(jié)節(jié)為局灶性、分葉狀、周邊圓形至橢圓形的系膜病變，是DKD相對特異性的病理改變，以無細(xì)胞性玻璃樣變基質(zhì)為核心，PAS陽性、PASM染色呈結(jié)節(jié)性的板層狀結(jié)構(gòu)。（5）微血管瘤樣擴(kuò)張：K?W結(jié)節(jié)病變周邊毛細(xì)血管袢顯著擴(kuò)張。（6）滲出性病變：是指血漿蛋白和脂質(zhì)沉積在腎小球，多認(rèn)為是糖尿病腎小球硬化癥的晚期和疾病進(jìn)展的表現(xiàn)。（7）腎小球血管極新生血管病變及小管和間質(zhì)病變：腎小球近門部區(qū)域、出入球小動脈周圍可見伴有血管壁玻璃樣變性的新生血管。DKD病理改變及分級評分2.免疫熒光：部分DKD可見到IgG及白蛋白（Alb）沿腎小球基底膜（GBM）和鮑曼囊壁及腎小管基底膜線狀沉積。3.電鏡檢查：電鏡檢查在早期DKD的診斷中具有決定性作用，在觀察GBM和足細(xì)胞的病變中具有重要價(jià)值。電鏡下可見系膜基質(zhì)增多，基底膜均質(zhì)性增厚，上皮細(xì)胞足突早期節(jié)段融合，隨病變進(jìn)展，可見彌漫融合。GBM均質(zhì)性增厚滿足以下標(biāo)準(zhǔn)可診斷DKD：9歲以上時(shí)GBM厚度男性＞430nm，女性＞395nm。DKD病理改變及分級評分病理分級及評分我們推薦采用目前國際上應(yīng)用較多的2010年美國腎臟病理協(xié)會提出的RPS分級。該分級根據(jù)GBM增厚、系膜基質(zhì)增生、K?W結(jié)節(jié)形成及腎小球球性硬化4項(xiàng)病理改變將糖尿病腎小球病變分為Ⅰ～Ⅳ級。值得注意的是，特征性系膜K?W結(jié)節(jié)并非只出現(xiàn)在糖尿病腎小球病變中，在腎淀粉樣變性、膜增生性腎小球腎炎、單克隆免疫球蛋白沉積病、纖維連接蛋白腎小球病、免疫觸須樣腎小球病、Ⅲ型膠原腎小球病以及特發(fā)性系膜結(jié)節(jié)狀腎小球硬化等疾病中也可出現(xiàn)，需根據(jù)相應(yīng)的免疫熒光及電鏡特點(diǎn)進(jìn)行鑒別。DKD病理改變及分級評分糖尿病腎臟疾病腎小球病理分級診斷思路糖尿病腎臟疾病腎小管間質(zhì)和血管損害病理評分（RPS）治療1.根據(jù)自身情況進(jìn)行合理、規(guī)律、適度的運(yùn)動。（B）2.控制體重指數(shù)（BMI）在18.5~24.9kg/m2（C），戒煙。（B）3.推薦DKD?CKDG1~2蛋白質(zhì)攝入量為0.8g·kg-1·d-1。（B）4.建議DKD?CKDG3~5非透析患者蛋白質(zhì)攝入量為0.6g·kg-1·d-1，同時(shí)推薦補(bǔ)充復(fù)方α酮酸治療。（A）5.建議DKD?CKDG5透析患者蛋白質(zhì)攝入量為1.0~1.2g·kg-1·d-1。（B）6.盡量選擇升糖指數(shù)（GI）較低的碳水化合物。（D）7.建議脂肪攝入量為1.3~1.7g·kg-1·d-1，調(diào)整脂肪構(gòu)成比例，減少飽和脂肪酸和反式脂肪酸的攝入，適當(dāng)提高ω?3多不飽和脂肪酸和單不飽和脂肪酸的攝入。（B）8.推薦各期DKD患者鈉攝入量為1.5~2.0g/d（相當(dāng)于氯化鈉3.75~5.00g/d），透析患者鈉攝入量應(yīng)控制在2.0~2.3g/d（相當(dāng)于氯化鈉5.00~5.75g/d）。（B）9.推薦適量補(bǔ)充維生素C、維生素B以及葉酸，其中維生素C的推薦攝入量為60mg/d。（B）生活管理一方面，長期、規(guī)律、適度的運(yùn)動可減輕體重、控制血糖和血壓、改善脂質(zhì)代謝、提高生活質(zhì)量，有助于DKD防治；另一方面，規(guī)律的運(yùn)動訓(xùn)練可以改善DKD患者的心肺耐力、肌肉強(qiáng)度和健康相關(guān)生活質(zhì)量，減輕機(jī)體炎癥狀態(tài)，降低心血管疾病（CVD）風(fēng)險(xiǎn)，延緩腎功能損害等。因此，運(yùn)動對于DKD患者尤為重要，建議患者根據(jù)自身情況進(jìn)行合理、規(guī)律、適度的體育鍛煉。運(yùn)動2019年《我國成人CKD患者運(yùn)動康復(fù)的專家共識》指出，DKD患者如有下列情況應(yīng)禁止運(yùn)動訓(xùn)練：①嚴(yán)重血壓異常：血壓過高（如血壓＞180/110mmHg）或過低（＜90/60mmHg）；②心肺疾?。盒穆墒С！⒉环€(wěn)定性心絞痛、瓣膜狹窄、嚴(yán)重的心力衰竭、肥厚性心肌病、主動脈夾層以及未控制的肺動脈高壓（肺動脈平均壓＞55mmHg）等；③深靜脈血栓的癥狀：如小腿異常水腫、發(fā)紅和疼痛；④其他：急性全身炎癥性疾病、嚴(yán)重水腫以及骨關(guān)節(jié)病等不能配合運(yùn)動的情況。運(yùn)動運(yùn)動類型包括有氧運(yùn)動、抗阻運(yùn)動以及靈活性訓(xùn)練。常見的有氧運(yùn)動項(xiàng)目有步行、慢跑、騎自行車、游泳、跳健身舞等。常見的抗阻運(yùn)動項(xiàng)目則包括仰臥起坐、俯臥撐、抬舉啞鈴、拉伸拉力器等。靈活性訓(xùn)練（如太極拳、廣場舞）在運(yùn)動訓(xùn)練的準(zhǔn)備階段和結(jié)束階段進(jìn)行，多與有氧運(yùn)動訓(xùn)練相結(jié)合。每次運(yùn)動的目標(biāo)時(shí)間為30～60min，可根據(jù)CKD患者的個體狀況進(jìn)行調(diào)整。運(yùn)動強(qiáng)度方面，建議DKD患者進(jìn)行中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動和抗阻運(yùn)動。運(yùn)動頻率則建議患者在增加日常PA的基礎(chǔ)上，每周至少需要進(jìn)行3次運(yùn)動訓(xùn)練。運(yùn)動DKD患者如出現(xiàn)以下情況應(yīng)及時(shí)停止運(yùn)動并就醫(yī)診治：①嚴(yán)重的胸悶、氣短、交談困難；②頭痛、頭暈、黑矇、周身無力；③嚴(yán)重心律失常；④胸、臂、頸或下頜等部位燒灼痛、酸痛、縮窄感；⑤運(yùn)動相關(guān)的肌肉痙攣、酸痛、關(guān)節(jié)疼痛、尿色加深等。運(yùn)動LookAHEAD研究表明減重（限制熱量攝入、增加運(yùn)動等）可作為DKD患者減輕肥胖或超重的輔助手段，但對于DKD?CKDG4～5的患者，減重是否有益尚有爭議。吸煙是DM患者腎功能進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，減少吸煙或戒煙是DM患者預(yù)防或控制DKD進(jìn)展的重要措施。減重與戒煙2020年《糖尿病腎臟病診治專家共識》及歐洲最新指南指出，對于CKDG1～2患者，推薦蛋白質(zhì)攝入量為0.8～0.9g·kg-1·d-1。特別是對于進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，應(yīng)避免高蛋白攝入（＞1.3g·kg-1·d-1）。對于G3～4患者，研究發(fā)現(xiàn)，在給予低蛋白飲食（0.6g·kg-1·d-1）的基礎(chǔ)上加用復(fù)方α酮酸可延緩eGFR下降、減輕心血管鈣化和心肌重構(gòu)。因此，推薦DKD?CKDG3～5非透析患者蛋白質(zhì)攝入量為0.6g·kg-1·d-1，同時(shí)補(bǔ)充復(fù)方α酮酸治療。2020年KDOQI推薦維持性HD患者蛋白質(zhì)攝入量為1.2g·kg-1·d-1，腹膜透析（PD）患者攝入蛋白質(zhì)為1.2～1.3g·kg-1·d-1；2017年我國頒發(fā)的《CKD患者膳食指導(dǎo)》推薦HD或PD患者攝入蛋白質(zhì)為1.0～1.2g·kg-1·d-1。蛋白質(zhì)攝入碳水化合物是人體能量的主要來源，正常成人每日需要量為5～8g/kg。蛋白質(zhì)和脂肪攝入的限制使非糖尿病CKD患者熱能主要來自于碳水化合物，供能比為55%～65%。然而，由于碳水化合物最終會轉(zhuǎn)化為單糖被人體吸收和利用，故攝入過多碳水化合物可能升高血糖。對于T2DM患者，Zubrzycki等研究表明，低熱量飲食（每日卡路里攝入減少25%～30%）可以降低體脂，改善代謝參數(shù)。研究表明，飲食中攝入過量的果糖（一種可被人體直接吸收的單糖）會導(dǎo)致明顯的高代謝綜合征，增加CKD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，加速腎功能惡化。因此GI較低的食物可能是DKD患者更為理想的碳水化合物。碳水化合物與熱能脂肪是除碳水化合物、蛋白質(zhì)之外的能量供給來源，可產(chǎn)生人體所必需的脂肪酸。2017年國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《CKD患者膳食指導(dǎo)》提出，CKD患者每日脂肪供能比為25%～35%，并建議調(diào)整脂肪構(gòu)成比例，減少飽和脂肪酸和反式脂肪酸，適當(dāng)提高ω?3多不飽和脂肪酸（ω?3PUFA）和單不飽和脂肪酸的攝入量。對DKD患者，《中國糖尿病醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療指南（2013）》建議總脂肪的供能比應(yīng)＜30%，飽和脂肪酸應(yīng)＜10%。但需注意，T2DM肥胖患者應(yīng)適當(dāng)限制能量，直至達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)體重。另外，ω?3PUFA具有抑制炎癥、降低血壓、減慢心率、緩解DM腎臟損害等作用。脂肪高鹽攝入可增加ESRD、心腦血管疾病及全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)。限制CKD患者鈉鹽攝入可以降壓、降尿蛋白以及降低心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。高血壓或者高容量負(fù)荷的CKD患者，限制鈉攝入將會減少水負(fù)荷，增加ACEI和ARB的療效，并能降低不同種族輕度高血壓人群的血壓及尿白蛋白，提高大動脈順應(yīng)性。2013年KDIGO建議CKD患者鈉的攝入量應(yīng)＜2.0g/d（相當(dāng)于氯化鈉5.0g/d）。透析患者鈉的攝入量應(yīng)控制在2.0～2.3g/d（相當(dāng)于氯化鈉5.0～5.8g/d）。推薦DKD患者限制氯化鈉的攝入少于5.0g/d，但應(yīng)注意個體化調(diào)整，同時(shí)注意適當(dāng)限制水的攝入，避免低鈉血癥的發(fā)生。鈉維生素是維持機(jī)體正常生命活動不可缺少的營養(yǎng)物質(zhì)，DKD患者應(yīng)根據(jù)個體病情適當(dāng)補(bǔ)充維生素，尤其是水溶性維生素。推薦補(bǔ)充適量的維生素C、維生素B以及葉酸，其中維生素C的推薦攝入量為60mg/d，但需要避免過度補(bǔ)充維生素C，否則可增加腎結(jié)石的發(fā)病率。為了改善長期接受治療的DKD患者的礦物質(zhì)和骨質(zhì)代謝紊亂狀態(tài)，還需適量補(bǔ)充天然維生素D。必要時(shí)可酌情選用多種維生素制劑，以補(bǔ)充因日常膳食不足而導(dǎo)致的維生素缺乏。維生素1.推薦對所有DKD患者合理降糖，嚴(yán)格合理控制血糖水平，延緩DKD的發(fā)生和進(jìn)展。（A）2.建議遵循個體化原則，對糖化血紅蛋白（HbA1c）目標(biāo)值進(jìn)行分層管理，避免低血糖發(fā)生。（A）3.二甲雙胍是T2DKD患者控制血糖的首選藥物和基礎(chǔ)用藥，DKD患者腎功能不全時(shí)需調(diào)整用量或停用。（A）4.胰高血糖素樣肽?1（GLP?1）受體激動劑可應(yīng)用于DKDG1~3患者，ESRD患者不建議使用。（B）5.二肽基肽酶4（DPP?4）抑制劑可能降低DKD進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，但對DKD?ESRD等腎臟終點(diǎn)事件的影響尚缺乏證據(jù)。（B）控制血糖6.DKD患者使用二甲雙胍后血糖不達(dá)標(biāo)，推薦優(yōu)選鈉?葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑。（A）7.胰島素可作為妊娠期DKD患者的首選降糖藥物。（C）8.對于老年患者應(yīng)盡量優(yōu)先選擇基礎(chǔ)胰島素，避免低血糖發(fā)生。（C）9.自我血糖監(jiān)測有助于提高DKD治療效果，持續(xù)血糖監(jiān)測（CGM）有助于降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)，血糖在目標(biāo)范圍內(nèi)的時(shí)間百分比（TIR）和HbA1c可作為監(jiān)測血糖控制水平的重要參數(shù)。（B）控制血糖據(jù)我國指南及專家共識建議，需對DKD患者HbA1c目標(biāo)值行分層管理。DM合并CKD患者的HbA1c目標(biāo)值可供DKD患者參考，即CKDG1～3a患者，HbA1c目標(biāo)值應(yīng)控制在≤7.0%；CKDG3b～5患者出現(xiàn)低血糖風(fēng)險(xiǎn)高、依從性不佳、預(yù)期壽命較短、合并CVD、已存在微血管并發(fā)癥這些危險(xiǎn)因素中任意一條時(shí)HbA1c應(yīng)控制在≤8.5%。另外，如CKDG3b～5不伴有以上危險(xiǎn)因素，病程≥10年，HbA1c應(yīng)控制在≤8.0%；＜10年則控制在≤7.5%。HbA1c不同腎功能分期口服降糖藥物選擇一覽表二甲雙胍作為T2DM控制血糖的首選藥物，主要以原形經(jīng)腎小管排泄。對于T2DKD患者，在沒有禁忌證的情況下，也推薦二甲雙胍為控制血糖的首選用藥。2016年，美國食品和藥物管理局指出，腎功能不全時(shí)，二甲雙胍可能在體內(nèi)蓄積，引起乳酸性酸中毒。因此，當(dāng)患者eGFR＜30ml·min-1·(1.73m2)-1時(shí)，禁用二甲雙胍；當(dāng)eGFR＜45ml·min-1·(1.73m2)-1時(shí)，不宜起始使用二甲雙胍，如已使用，應(yīng)減少藥物劑量。蛋白尿并非使用二甲雙胍的禁忌。然而，當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重感染、急性心力衰竭、呼吸衰竭、AKI等應(yīng)激狀態(tài)時(shí)應(yīng)停用二甲雙胍。碘化造影劑或全身麻醉術(shù)可能對二甲雙胍的腎臟排泄有一定影響。因此，當(dāng)DKD患者eGFR在45～59ml·min-1·(1.73m2)-1時(shí)，使用造影劑或全身麻醉術(shù)前48h應(yīng)當(dāng)暫時(shí)停用二甲雙胍，完成造影或麻醉至少48h后復(fù)查腎功能無惡化方可繼續(xù)用藥。二甲雙胍磺脲類藥物包括格列美脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮等，大部分藥物在腎功能受損的患者中可能出現(xiàn)蓄積，增加低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。2019年《中國DKD防治臨床指南》建議，對于多數(shù)磺脲類藥物，一般情況下在CKDG1～2無需調(diào)整劑量，G3減量，G4～5禁用。另外，CKDG1～3的T2DM患者使用格列喹酮時(shí)無需調(diào)整劑量，因其僅5%通過腎臟排出，但在CKDG4～5患者中的證據(jù)有限，需謹(jǐn)慎使用。胰島素促分泌劑α?糖苷酶抑制劑包括阿卡波糖、伏格列波糖等。α?糖苷酶抑制劑及其代謝產(chǎn)物的血藥濃度隨著腎功能的下降會顯著增加，因此，阿卡波糖在eGFR＜25ml·min-1·(1.73m2)-1時(shí)禁用，伏格列波糖在eGFR＜30ml·min-1·(1.73m2)-1時(shí)慎用。α?糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類藥物包括羅格列酮、吡格列酮等。根據(jù)2012年KDOQI指南，腎功能下降的患者無需調(diào)整吡格列酮、羅格列酮劑量。但需要注意的是，噻唑烷二酮類藥物可增加水鈉潴留風(fēng)險(xiǎn)，引起血漿容量的增加，對于紐約心臟學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)心功能Ⅲ～Ⅳ級的患者不宜使用。噻唑烷二酮類GLP?1受體激動劑（如艾塞那肽、利拉魯肽、利司那肽）通過激動GLP?1受體增強(qiáng)胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌而發(fā)揮降血糖的作用。艾塞那肽、利司那肽可通過腎小球?yàn)V過清除；利拉魯肽代謝產(chǎn)物可通過尿液或糞便排泄。多項(xiàng)研究表明該類藥物與安慰劑相比，能夠顯著降低復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，包括進(jìn)展為大量白蛋白尿、肌酐翻倍、ESRD和腎臟疾病導(dǎo)致的死亡等?！吨袊鳧KD防治臨床指南》建議該類藥物可用于CKDG1～3的T2DM患者，ESRD患者不建議使用。GLP?1受體激動劑DPP?4抑制劑包括西格列汀、利格列汀、沙格列汀和阿格列汀等，通過減少體內(nèi)GLP?1的分解、增加GLP?1濃度發(fā)揮降血糖作用。除利格列汀主要通過腸肝循環(huán)排泄以外，其他主要由腎臟排泄。DPP?4抑制劑在輕度CKD患者中不需調(diào)整劑量，中、重度腎功能損害患者除利格列汀外均需要減量使用。SAVOR?TIMI研究表明沙格列汀在開展試驗(yàn)的1～2年內(nèi)可以減少尿白蛋白排泄，但對腎臟終點(diǎn)沒有影響，如肌酐翻倍、透析或腎臟疾病導(dǎo)致的死亡。相似的，TECOS研究發(fā)現(xiàn)，西格列汀盡管可以降低尿白蛋白排泄量卻不影響腎臟結(jié)局。但MARLINA?T2D研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過24周的觀察，利格列汀不能降低尿白蛋白水平。DPP?4抑制劑SGLT2抑制劑是一類新型OADs，有別于其他傳統(tǒng)降糖藥物，SGLT2抑制劑可作用于腎小管，通過抑制腎小管對葡萄糖的重吸收，促進(jìn)尿糖排泄而發(fā)揮降糖作用。目前臨床上常用的SGLT2抑制劑有達(dá)格列凈、恩格列凈和卡格列凈等。SGLT2抑制劑的降糖作用伴隨腎功能減退而下降，達(dá)格列凈、恩格列凈、卡格列凈均可用于eGFR≥45ml·min-1·(1.73m2)-1的患者。多項(xiàng)RCT研究表明，此類藥物有降糖以外的腎臟保護(hù)作用，能夠穩(wěn)定T2DKD患者的eGFR水平，保護(hù)腎功能。在不良反應(yīng)方面，EMPA?REGOUTCOME和CANVAS研究均證明，SGLT2抑制劑的使用與霉菌性生殖道感染相關(guān)，但并不增加尿路感染的發(fā)生；此外，卡格列凈會導(dǎo)致下肢截肢和骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加，而恩格列凈不增加這類風(fēng)險(xiǎn)。SGLT2抑制劑二甲雙胍是多數(shù)T2DM患者單藥治療的首選。《T2DM合并CKD患者OADs治療中國專家共識（2019年更新版）》建議，臨床上選擇以二甲雙胍為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案，若二甲雙胍禁忌或不耐受，則可選擇其他治療藥物，如SGLT2抑制劑、α?糖苷酶抑制劑或胰島素促分泌劑（如磺脲類、格列奈類）等作為聯(lián)合治療的基礎(chǔ)用藥。聯(lián)合治療應(yīng)優(yōu)先考慮低血糖風(fēng)險(xiǎn)較小、具有潛在腎臟獲益的藥物。與其他OADs相比，SGLT2抑制劑聯(lián)合二甲雙胍在降糖、降壓、調(diào)節(jié)血脂、減輕體重方面更具優(yōu)勢，且治療時(shí)間越長優(yōu)勢越明顯，但會增加生殖道感染風(fēng)險(xiǎn)。α?糖苷酶抑制劑、DPP?4抑制劑同樣可作為二甲雙胍聯(lián)合治療的理想選擇；GLP?1受體激動劑可改善DKD腎臟結(jié)局。糖尿病合并CKDG3b～5患者使用復(fù)方制劑、三藥聯(lián)合降糖可增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，故應(yīng)高度警惕?？诜堤撬幝?lián)合使用策略沒有確鑿證據(jù)表明胰島素治療有降糖之外的腎臟獲益，但胰島素可作為妊娠期DKD患者的首選降糖藥物。在DKD的早期，胰島素需求量可能會因?yàn)橐葝u素抵抗的增加而增加；而中晚期DKD患者，特別是CKDG3b及以下者，胰島素需求量會因腎臟對胰島素的清除減少而下降，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也會升高，聯(lián)合應(yīng)用胰島素和胰島素促分泌劑時(shí)應(yīng)小心謹(jǐn)慎。對于老年患者應(yīng)盡量優(yōu)先選擇基礎(chǔ)胰島素，避免低血糖發(fā)生。胰島素2019年ADA指南強(qiáng)調(diào)了自我血糖監(jiān)測在胰島素治療中的重要性以及CGM在降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)中的作用。CGM分為間歇性掃描CGM和實(shí)時(shí)CGM（持續(xù)報(bào)告血糖水平，包括低血糖和高血糖的警報(bào)），更有利于分析和控制血糖。對于非妊娠成年人的血糖監(jiān)測指標(biāo)應(yīng)包括：①平均血糖；②在目標(biāo)范圍內(nèi)的時(shí)間百分比（TIR）；③在低血糖范圍內(nèi)的時(shí)間百分比；④在高血糖范圍內(nèi)的時(shí)間百分比。其中，TIR與HbA1c和預(yù)后密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)TIR與DM微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，TIR越短，DR和微量白蛋白尿發(fā)生率越高。胰島素1.推薦DKD患者血壓控制靶目標(biāo)：65歲及以上＜140/90mmHg，65歲以下＜130/80mmHg；24h尿白蛋白≥30mg時(shí)血壓控制在≤130/80mmHg。（B）2.在排除禁忌證的前提下，DKD患者降壓藥物首選ACEI/ARB，雙倍劑量可能獲益更多。但是不推薦ACEI/ARB用于DKD患者的一級預(yù)防。不推薦ACEI與ARB聯(lián)合應(yīng)用。治療期間應(yīng)定期隨訪UACR、血清肌酐、血鉀水平。（A）3.DKD患者血壓無法達(dá)標(biāo)時(shí)，可聯(lián)用不同機(jī)制降壓藥物。推薦二氫吡啶類鈣拮抗劑與ACEI/ARB聯(lián)合應(yīng)用。（B）4.DKD患者血壓無法達(dá)標(biāo)時(shí)，建議選用小劑量、高選擇性β1受體阻滯劑與ACEI/ARB聯(lián)合治療。（C）5.利尿劑有助于控制DKD患者高鉀血癥，繼而有利于提高腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑的治療效果。（B）6.老年前列腺肥大DKD患者可考慮應(yīng)用α1受體阻滯劑，但要警惕體位性低血壓的風(fēng)險(xiǎn)。（C）控制血壓糖尿病患者伴高血壓及蛋白尿的降壓方案1.T2DKD微量白蛋白尿的治療首選ACEI/ARB類藥物。（A）2.大劑量使用ACEI/ARB可能使腎臟獲益更多。（C）3.對于不伴有高血壓、無白蛋白尿且eGFR正常的T2DM患者，不推薦采用ACEI/ARB預(yù)防T2DKD。（B）4.SGLT2抑制劑在微量白蛋白尿T2DKD的治療中具有減少尿蛋白的作用。（A）5.T2DKD大量白蛋白尿的治療首選ACEI/ARB類藥物。（A）6.大量白蛋白尿T2DKD的治療中，不推薦聯(lián)合使用ACEI和ARB。（A）7.不推薦阿利吉侖（aliskiren）與ACEI/ARB聯(lián)合治療T2DKD。（B）8.非奈利酮（finerenone）可與ACEI/ARB聯(lián)合應(yīng)用降低T2DKD患者的尿蛋白水平。（B）9.不推薦T2DKD患者采用維生素D受體激動劑治療。（B）10.SGLT2抑制劑在大量白蛋白尿的T2DKD中具有減少尿蛋白的作用。（A）控制蛋白尿1.確診DKD的同時(shí)均應(yīng)檢測患者的空腹血脂譜[包括三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白?膽固醇（HDL?C）和低密度脂蛋白?膽固醇（LDL?C）]。（B）2.建議對動脈粥樣硬化性心血管?。ˋSCVD）進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，CKDG1~5非透析DKD患者ASCVD高危人群調(diào)脂的主要目標(biāo)為LDL?C＜2.6mmol/L。（A）3.CKDG1~5非透析DKD患者ASCVD極高危人群調(diào)脂的主要目標(biāo)為LDL?C＜1.8mmol/L。（A）4.CKDG5透析DKD患者，既往未開始調(diào)脂治療的，不建議新加調(diào)脂藥物，透析前已開始調(diào)脂者繼續(xù)謹(jǐn)慎使用。（B）5.對于絕大多數(shù)DKD患者，中等強(qiáng)度他汀（可使LDL?C水平降低30%~50%）是可選的降膽固醇治療藥物。（A）調(diào)節(jié)血脂6.如果患者TG＞5.6mmol/L時(shí)，可在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上首選降TG藥物（如貝特類、高純度魚油），以減少發(fā)生急性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)。（C）7.建議依據(jù)DKD分期，選擇他汀類藥物種類以及調(diào)整藥物劑量。（A）8.對于DKD?CKDG5患者，如透析前已使用他汀類藥物，建議繼續(xù)謹(jǐn)慎續(xù)用；CKDG5透析患者不推薦起始他汀類藥物治療。（C）9.建議依據(jù)肝功能水平，減量或停用他汀類藥物；當(dāng)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）或谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）恢復(fù)正常時(shí)，可酌情再次加量或換藥。（C）調(diào)節(jié)血脂建議對所有DKD患者進(jìn)行空腹血脂檢測，包括TG、TC、HDL?C和LDL?C?；颊哐籼幱谡７秶鷥?nèi)，且無其他心血管風(fēng)險(xiǎn)，在DKD治療過程中每年至少要進(jìn)行1次血脂譜的檢測；DKD患者若合并血脂譜異常，則在起始生活方式干預(yù)、藥物治療以及藥物劑量調(diào)整期間每1～3個月監(jiān)測1次血脂譜，此后則建議每3～12個月監(jiān)測1次血脂譜。DKD患者血脂檢測時(shí)機(jī)及監(jiān)測頻率嚴(yán)重動脈粥樣硬化性心血管?。ˋSCVD）事件和高風(fēng)險(xiǎn)因素的定義《中國2型糖尿病合并血脂異常防治專家共識（2017年修訂版）》建議：當(dāng)合并CKDG1～2，他汀類藥物的劑量無需減量；當(dāng)合并CKDG3，除普伐他汀限制使用，阿托伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀均無需減量；當(dāng)合并CKDG4，阿托伐他汀可無需減量，辛伐他汀應(yīng)減量使用，而氟伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀均應(yīng)限制使用；當(dāng)合并CKDG5，透析前使用他汀類藥物治療的患者，他汀類藥物應(yīng)謹(jǐn)慎續(xù)用；CKDG5透析患者既往未用他汀類藥物者，不建議在此期起始他汀類藥物治療。藥物劑量調(diào)整2019年《中國DKD防治臨床指南》則建議當(dāng)DKD患者處于CKDG1～3，他汀類藥物的使用無需減量；處于CKDG4～5，阿托伐他汀可無需減量，辛伐他汀應(yīng)減量使用，而氟伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀均應(yīng)謹(jǐn)慎使用。此建議與《中國2型糖尿病合并血脂異常防治專家共識（2017年修訂版）》大致相同，但對CKDG3患者普伐他汀、CKDG4辛伐他汀以及CKDG5患者阿托伐他汀的使用略有出入。綜合上述專家共識與專家指南，我們建議，出于安全考慮，對CKDG3患者，普伐他汀應(yīng)酌情減量；對CKDG4患者，應(yīng)慎用辛伐他?。粚KDG5患者，阿托伐他汀應(yīng)減量。藥物劑量調(diào)整不同腎功能分期降脂藥物選擇一覽表糖尿病患者降脂治療策略1.血尿酸水平可作為T2DKD患者腎功能下降的預(yù)測因子。（C）2.所有的高尿酸血癥（HUA）都推薦非藥物治療，首選飲食控制和運(yùn)動。（B）3.建議T2DKD患者控制尿酸水平，男性和絕經(jīng)期女性血尿酸≥420μmol/L、非絕經(jīng)期女性≥360μmol/L時(shí)，開始給予降尿酸治療，目標(biāo)值為＜360μmol/L。（C）4.HUA降尿酸藥物治療時(shí)，抑制尿酸生成的藥物建議使用別嘌醇或非布司他，非布司他的降尿酸作用優(yōu)于別嘌醇；促進(jìn)尿酸排泄的藥物，建議使用苯溴馬隆。（B）控制尿酸避免高嘌呤飲食，嚴(yán)格戒酒，尤其是啤酒；肥胖和超重者，建議通過低熱量飲食、適當(dāng)運(yùn)動達(dá)到理想體重；充分飲水，使每日尿量達(dá)到2000ml以上（需結(jié)合T2DKD患者的eGFR水平充分評估）；避免服用可導(dǎo)致尿酸升高的藥物等。非藥物治療合并癥處理1.DKD患者每日尿量低于1000ml時(shí)，建議給予噻嗪類、袢利尿劑和保鉀利尿劑等，可以聯(lián)合和交替使用。（A）2.血漿白蛋白低于25g/L的DKD患者，每日尿量低于400ml時(shí)，推薦臨時(shí)靜脈滴注人血白蛋白治療。（B）3.頑固性水腫患者，如出現(xiàn)心力衰竭表現(xiàn)，建議臨時(shí)HD；如腎功能嚴(yán)重受損，推薦腎臟替代治療。（B）頑固性水腫1.DKD患者血紅蛋白（Hb）低于100g/L時(shí)，推薦使用促紅細(xì)胞生成素和/或鐵劑等治療（A），或低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（A）。2.當(dāng)Hb低于60g/L，或出現(xiàn)心力衰竭、炎癥，以及急需有創(chuàng)檢查、手術(shù)等應(yīng)急狀態(tài)時(shí)，建議輸注紅細(xì)胞治療。（A）貧血1.DKD患者出現(xiàn)顯性尿蛋白，建議每日的蛋白質(zhì)攝入量為0.8g/kg體重。（B）2.建議DKD患者每日熱量為30~35kcal/kg體重。（B）3.肥胖的2型DKD患者，每日可以減少250~500kcal熱量攝入，直至下降到患者的標(biāo)準(zhǔn)體重。（B）營養(yǎng)不良1.DKD患者出現(xiàn)嚴(yán)重腎功能損傷，如合并難以控制或糾正的高血壓、頑固性水腫、心力衰竭等表現(xiàn)，以及嚴(yán)重貧血、消化道中毒癥狀，蛋白質(zhì)能量消耗、嚴(yán)重代謝紊亂等，建議HD或PD治療。（B）2.若無上述癥狀和體征，則不能僅根據(jù)腎功能水平開始透析。（B）3.老年DKD?ESRD患者不推薦早期透析。（B）腎功能不全1.DKD合并心力衰竭應(yīng)積極控制患者血糖、血壓和血脂，糾正缺血與貧血，同時(shí)嚴(yán)格限制鈉鹽和液體的攝入量，發(fā)生急性失代償性心力衰竭時(shí)酌情使用利尿、強(qiáng)心和擴(kuò)張血管等藥物。（A）2.為降低DKD患者心力衰竭進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，建議對T2DKD患者采用SGLT2抑制劑聯(lián)合治療。（B）3.DKD?CKDG1~3合并射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭或射血分?jǐn)?shù)中間范圍心力衰竭的患者，推薦酌情使用ACEI、ARB、β受體阻滯劑；癥狀不緩解，加用MRA。（B）4.經(jīng)藥物治療無效或出現(xiàn)嚴(yán)重腎功能損傷，推薦連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）或持續(xù)緩慢低效血液透析（sustainedlowefficiencydialysis，SLED）等。（B）心血管并發(fā)癥5.對于DKD?CKDG1~3合并射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭患者，建議酌情使用沙庫巴曲纈沙坦替換ACEI/ARB，或新型MRA如非奈利酮，以降低心血管死亡和心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)。（B）6.DKD患者合并缺血性心臟病，推薦抗凝和抗血小板聚集治療（A），酌情選用新型降糖藥物。（B）7.DKD患者合并急性心肌梗死，建議冠狀動脈搭橋手術(shù)或介入治療。（A）8.DKD患者合并靜脈血栓栓塞，推薦積極抗凝治療。（A）9.DKD患者如合并急性近端深靜脈血栓，建議聯(lián)合血管外