醫(yī)藥行業(yè)專題報告：GLP-1RA引領(lǐng)全球降糖減重時代變革

醫(yī)藥行業(yè)專題報告GLP-1RA引領(lǐng)全球降糖減重時代變革西南證券研究發(fā)展中心2023年9月），2018-2022年CAGR達70.5%，呈快速發(fā)展態(tài)勢，但市場份額（~16%）較美國（~55%）仍差距明顯。>降糖適應(yīng)癥：重磅新品迭出，諾和諾德、禮來瓜分GLP-1RA市場頭瓜分。2022年諾和諾德司美格魯肽共占近51%市場份額、利拉魯肽共占15%市場份額；禮來度拉糖肽2022年銷售額74.4億美元（31%），其首款雙靶GLP-1R/GIPR受體激動劑替爾泊肽2022年5月FDA獲批上市，2022/2023Q1分別實現(xiàn)銷售額4.8/5.7億美元，銷售爬坡速度遠超同期度拉糖肽及司美格魯肽，輝瑞預(yù)計2030年GLP-1RA在2型糖尿病領(lǐng)域全球市場規(guī)?？蛇_350-400億美元；國內(nèi)已上市GLP-1受體激動劑共8款，諾和諾德占據(jù)最高份額。中國糖尿病處方中GLP-1RA僅占2%，有較大提升空間。國內(nèi)巨頭搶占先機，自主研發(fā)與仿制扎堆并進，創(chuàng)新藥降糖適應(yīng)癥已有2項NDA，7項處于III期臨床，9項處于II期臨床；仿制藥中利拉魯肽僅華東醫(yī)藥（2023.3）上市，司美格魯肽進入競速期。>減重適應(yīng)癥：全球長效減肥藥選擇較少，司美格魯肽成為爆款。FDA僅批準6款肥胖癥長期治療藥物，諾和諾德利拉魯肽（Saxenda）2014年12月獲批，是首款獲批減重的GLP-1RA藥物；司美格魯肽Ozempic（2017，降糖）、Rybelsus（2019，降糖）、Wegovy（2021，減重）陸續(xù)獲批均實現(xiàn)高速放量；禮來的Tirzepatide（替爾泊肽，Mounjar>多靶點、口服制劑、長效化、多種適應(yīng)癥開拓成為研發(fā)趨勢。1）多靶點激動劑成為糖尿病領(lǐng)域研發(fā)熱門方向，集中在GLP-1R/GIPR、GLP-1R/GCGR等組合。GLP-1R/GIPR和GLP-1R/GCGR雙靶點組合禮來、阿斯利康、默沙東等均有布局，其中信達生物引自禮來的床；諾和諾德的GLP-1R/AMYR復(fù)方制劑CagriSema推進III期；2）司美格魯肽口服制劑添加吸收促進劑的方法提高生物利用度，口服GLP-1RA除多肽外，小分子以禮來的Orforglipron、輝瑞的Danuglipron、Lotiglipron為典型代表。Orforglipron三個適應(yīng)癥（II型糖尿病、肥胖、心血管風(fēng)險）均處于III期臨床階段，目前進展最快；3）G白、PEG化等。賽諾菲/韓美藥業(yè)在研長效GLP-1類藥efpeglenatide已進入III期臨床，為艾塞那肽的長效生物改良制劑，有望實現(xiàn)每月>多肽合成技術(shù)不斷突破，GLP-1產(chǎn)業(yè)鏈乘風(fēng)起航。肽類具備優(yōu)良藥理特征及內(nèi)在特性，是新型療法設(shè)計的絕佳起點之一。與小分子藥物不同，肽類療法因其復(fù)雜性及與蛋白質(zhì)藥物相似的特性，具有較高壁壘；與生物藥相比生產(chǎn)成本較低、產(chǎn)量較高，是小分子與生物藥間的絕佳平衡點。近年來多款多肽藥物FDA獲批上市，目前重磅多肽類藥物均為生物合成法制備，國內(nèi)多肽合成大多采用化學(xué)法合成。GLP-1RA藥物終端銷售額快速放量帶動了對應(yīng)原料藥及中間體需求，上游多肽合成、固相合成載體及溶劑廠商、多肽CDMO等環(huán)節(jié)有藍曉科技、昂博制藥1目錄1.1GLP-1RA降糖顯著，對肥胖及心血管合并患者友好1.2全球GLP-1RA市場已突破200億美元，我國仍處于市場培育期2.1全球糖尿病發(fā)病率持續(xù)提升，國內(nèi)降糖千億市場可期2.3國內(nèi)降糖市場競爭激烈，降糖藥更新迭代加速2.5重磅新品迭出，諾和諾德、禮來瓜分GLP-1RA市場3.1全球科學(xué)長效減肥藥可選品種較少3.3GLP-1減肥適應(yīng)癥競爭激烈3.4GLP-1RA肥胖、減重適應(yīng)癥市場規(guī)模測算4多重靶點與口服制劑是未來發(fā)展趨勢4.1多靶點激動劑成為未來研發(fā)重點4.2GLP-1口服制劑展開新一輪角逐4.3GLP-1+基礎(chǔ)胰島素雞尾酒療法搶占胰島素份額4.4不斷更新長效機制提升半衰期4.5開拓多種適應(yīng)癥應(yīng)用前景5多肽藥物產(chǎn)業(yè)鏈或?qū)⒊掷m(xù)受益5.2相關(guān)標的6風(fēng)險提示2GLP-1GLP-1受體的多重表達及其作用1.1GLP-1RA降糖顯著，對肥胖及心血管合并患者友好1.1.1GLP-1受體眾多，可實現(xiàn)多重降糖機制胰高血糖素樣肽（GLP-1）是人在進食過程中由腸黏膜內(nèi)分泌細胞L細胞分泌的腸源性激素。1964年，研究者發(fā)現(xiàn)“腸促胰素效應(yīng)”，即口服葡萄糖刺激胰島素分泌量明顯大于靜脈輸注葡萄糖所引起的胰島素釋放量，腸促胰素效應(yīng)對餐后血糖調(diào)節(jié)的貢獻率達到60-70%。在T2DM患者中，由于腸促胰素分泌減少及受體信號缺陷，腸促胰素對總體胰島素分泌的反應(yīng)貢獻度不足20%，導(dǎo)致餐后血糖升高。人體多個組織中有GLP-1受體的表達，包括胰腺(α細胞、β細胞）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道及心血管等組織，因此GLP-1受體激動劑通過與GLP-1受體結(jié)合，具有多重降糖機制，包括延緩胃排空、抑制肝糖輸出、增加心臟輸出、心血管保護等作用。GLP-1降糖多重作用機制（胰島機制+減肥機制）（8p629-633，西南證券整理31.1.2GLP-11.1.2GLP-1有效降糖，降低低血糖風(fēng)險泌（胰島α細胞），以葡萄糖濃度依賴性方式參與機體血糖病治療藥物可能造成的低血糖風(fēng)險。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，當對T2DM患者梯度注射葡萄糖期間，利拉魯肽組對胰島素分泌率（ISR）隨血糖的增加而上升。胰島β細胞數(shù)量的作用尤為顯著，這為2型糖尿病的治療甚至緩解提供了發(fā)展前景。胰島素分泌率（ISR）隨血糖濃度上升而增加41.1GLP-1RA降糖顯著，對肥胖及心血管合并患者友好GLP-1對胰島素分泌的“智能”調(diào)節(jié)GLPGLP-1受體激動劑促進β細胞修復(fù)再生途徑Drucker,DJ,.BiologyofIncretins:GLP-1andGIP.Gastroenterology,(2007),132:2131-2157.1.1.3GLP-1降糖具有心血管獲益功效1.1.3GLP-1降糖具有心血管獲益功效抑制心臟重構(gòu)和心肌凋亡，減輕冠脈血管內(nèi)皮炎性和超氧化性損害,從而達到改善心臟功能和保護心臟的作用。動脈粥樣硬化性心血管疾病的患者被隨機注射利拉魯肽1.8mg或安慰劑，試驗結(jié)果表明標準治療基礎(chǔ)上加用利拉魯肽組較安慰劑組主要的心血管事件風(fēng)險降低13%，心血管死亡風(fēng)險降低22%。低了不良心血管事件風(fēng)險（MACE).司美格魯肽不良心血管事件（MACE）發(fā)生率51.1GLP-1RA降糖顯著，對肥胖及心血管合并患者友好GLP-1的心血管保護機制利拉魯肽不良心血管事件（利拉魯肽不良心血管事件（MACE）發(fā)生率數(shù)據(jù)來源：數(shù)據(jù)來源：CellMetabolism，利拉魯肽說明書，司美格魯肽說明書，LaurieL.BaggioandDanielJ.Drucker,BiologyofInGIP,GASTROENTEROLOGY,2007,132;2131-2157,西南證券整理天然GLP天然GLP-1的降解過程1.1GLP-1RA降糖顯著，對肥胖及心血管合并患者友好1.1.4長效與短效降糖機制類似GLP-1RA可分為短效和長效。長效半衰期更長，通?？梢恢芤淮巫⑸?，不僅能作用于胰臟提高胰島素的釋放降低餐后血糖，還能有效降低空腹血糖，并且減重效果更佳；短效GLP-1的半衰期較短，更有利于降低胃排空速度，能夠更好地控制餐后血糖。另外長效和短效都能作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可以降低食欲，但短效的胃腸道不良反應(yīng)更強。蛋白質(zhì)修飾技術(shù)成為延長半衰期的關(guān)鍵。天然GLP-1主要經(jīng)過3種途徑代謝：肝臟、腎臟以及被二肽基肽酶(DPP-4)降解。二肽基肽酶(DPP-4)降解只需1-2min，為了使外源性GLP-1制劑不易被DPP-4降解，GLP-1RA采取不同的蛋白質(zhì)修飾技術(shù)或者改變劑型延緩半衰期：短效的GLP-1RA通過改變第2或3個N端），4酶清除的可能，但仍然有被腎清除的可能，目前長效的GLP-1修飾技術(shù)包括：脂肪酸鏈修飾（利拉魯肽和司美格魯肽）、融合Fc片段技術(shù)（度拉糖肽）、PEG修飾技術(shù)（洛塞那肽）。此外，PLGA微球技術(shù)通過改變藥物劑型達到藥物緩慢釋放（艾塞那肽微球）。短效GLP-1和長效GLP-1類藥物的臨床作用指標短效GLP-1藥物長效GLP-1藥物半衰期2-5小時12小時-1個月作用機制空腹血糖中度刺激顯著刺激餐后胰島素分泌降低降低胰高血糖素分泌降低降低胃排空率延遲無作用臨床作用空腹血糖中度降低顯著降低餐后高血糖顯著降低中度降低血壓降低降低心率無影響或適度增加中度增加0-2bpm2-5bpm減重1-5kg2-5kg胃腸道不良反應(yīng)20-50%20-40%數(shù)據(jù)來源：仁會生物招股說明書，Meier,JJ.GLP-1receptoragonistsforindividualizedtreatmentoftype2diabetesmellitus.NatureReviewsEndocrinology,(2012),8(12):6728-42；Baggio,LL.andDrucker,DJ,.BiologyofIncretins:GLP-1andGIP.Gastroenterology,(2007),132:2131-2157.，西南證券整理1.2全球GLP-1RA市場已突破200億美元，我國仍處于市場培育期1.2.1全球GLP-1RA加速獲批上市2005年全球首款GLP-1RA艾塞那肽在美國上市。其源自美洲毒蜥唾液腺分泌的天然GLP-1樣多肽Exendi為53%；2009年第一款人源性GLP-1類似物利拉魯肽上市，與人GLP-1具有97%的結(jié)構(gòu)同源性，但通過期，為首款每日給藥一次的長效GLP-1RA。此后多款GLP-1RA超長效（周制劑）GLP-1RA：如度拉糖肽、司美格魯肽、聚乙二醇洛塞那肽、艾塞那肽微球。從分子結(jié)構(gòu)角度分類，GLP-1RA可分為Exendin-4（動物源性GLP-1）及其衍生物和人源性GLP-1及其衍生物兩類。不同GLP-1RA在藥物結(jié)構(gòu)、藥代動力學(xué)特征上存在較大差別，也帶來不同臨床獲益。全全球及國內(nèi)已上市GLP-1激動劑產(chǎn)品情況項目艾塞那肽利拉魯肽貝那魯肽艾塞那肽微球利司那肽度拉糖肽那肽阿必魯肽司美格魯肽Ozempic2009年2016年2017年2018年2019年2019年2021年；NDA2022.5海外上市時間2017年改構(gòu)的GLP-1重組的GLP-1化學(xué)合成GLP-1改構(gòu)的GLP-153%97%53%50%90%53%97%94%28-38%-45%70%-2.4h2.4h（緩釋）4.7d144-155h2031年全球2031年全球GLP-1藥物有望超1500億美元規(guī)模1.2全球GLP-1RA市場已突破200億美元，我國仍處于市場培育期1.2.2全球GLP-1RA加速獲批上市全球糖尿病領(lǐng)域GLP-1RA放量持續(xù)加速，市場份額超胰島素。根據(jù)諾和諾德公司財報，2018-2022年SGLT-2i及GLP-1RA市場規(guī)模分別保持33%、29%的CAGR，DPP-4i、胰島素市場規(guī)模下降。截至2023年5月，盡管GLP-1類藥物處方量滲透率僅5.5%），），藥物類型。全球GLP-1RA市場規(guī)模已突破200億美元，2031年有望超1500億美元。根據(jù)諾和諾德公司財報，截至2023Q1全球降糖類藥物市場規(guī)模3940億丹麥克朗（約合591億美元），GLP-1類銷售額約1570億丹麥克朗（約合235.5億美元），占全球市場份額約39.8%。據(jù)經(jīng)濟學(xué)人報道，預(yù)計2031年全球GLP-1類藥物整體銷售規(guī)模有望達1650億美元規(guī)模，其中美國市場規(guī)模預(yù)計將達近1000億美元。GLPGLP-1市場規(guī)模增長迅速，用藥滲透率仍有提升空間中國GLP-1激動劑產(chǎn)品獲批及上市申報情況藥品名研發(fā)企業(yè)獲批時間給藥方式替爾泊肽禮來NDA（2022.9）Qw，sc司美格魯肽諾和中國GLP-1激動劑產(chǎn)品獲批及上市申報情況藥品名研發(fā)企業(yè)獲批時間給藥方式替爾泊肽禮來NDA（2022.9）Qw，sc司美格魯肽諾和諾德NDA（2022.5）Qd，口服2021.4Qw，sc聚乙二醇洛塞那肽翰森藥業(yè)2019.5Qw，sc度拉糖肽禮來2019.2Qw，sc艾塞那肽微球阿斯利康2017.12Qw，sc利司那肽賽諾菲2017.9Qd，sc貝那魯肽仁會生物2016.12Tid，sc利拉魯肽諾和諾德Qd，sc艾塞那肽阿斯利康2009.5Bid，sc（截至2023年5月）120%7090%80%70%8.9%0%55%5040302080%60%50%40%30%20%10%40%20%0%01.2全球GLP-1RA市場已突破200億美元，我國仍處于市場培育期1.2.3GLP-1RA在我國處于市場培育期GLP-1受體激動劑在國內(nèi)還處于市場培育期。國內(nèi)GLP-1RA前期受市場認知度不足和費用較高影響占比較低，根據(jù)中國PDB樣本醫(yī)院放大版銷售數(shù)據(jù)，2018年我國GLP-1RA市場規(guī)模約為6.8億元，2022年高速增長至約60.5億元，2018-2022年CAGR達70.5%。據(jù)Frost&Sullivan預(yù)測，2030年我國GLP-1RA市場規(guī)模將達515億元，呈快速發(fā)展態(tài)勢。我國GLP-1市場份額（~16%）較美國（~55%）差距明顯，空間巨大。1）GLP-1類藥物陸續(xù)進入醫(yī)保、指南地位提升、藥物臨床證據(jù)和市場推廣強化、患者健康意識持續(xù)者，GLP-1類藥物良好的降糖及減重雙重效果潛力巨大；3）GLP-ASCVD）包括冠心病、缺血性卒中及外周動脈疾病，是糖尿病患者致死和致殘的主要原因。GLP-1RA心血管獲益作用明確，潛在空間巨大。9393.5%95.9%975.7%59.9%56.8%33.8%20.8%22.1% .6%0%中國美國市場規(guī)模(億元)yy(%)GLP-市場規(guī)模(億元)yy(%)■胰島素及其類似物OAD(服血糖調(diào)節(jié)藥)目錄1.1GLP-1RA降糖顯著，對肥胖及心血管合并患者友好1.2全球GLP-1RA市場已突破200億美元，我國仍處于市場培育期2.1全球糖尿病發(fā)病率持續(xù)提升，國內(nèi)降糖千億市場可期2.4已上市GLP-1RA療效對比2.5重磅新品迭出，諾和諾德、禮來瓜分GLP-1RA市場3.1全球科學(xué)長效減肥藥可選品種較少3.3GLP-1減肥適應(yīng)癥競爭激烈3.4GLP-1RA肥胖、減重適應(yīng)癥市場規(guī)模測算4多重靶點與口服制劑是未來發(fā)展趨勢4.1多靶點激動劑成為未來研發(fā)重點4.2GLP-1口服制劑展開新一輪角逐4.3GLP-1+基礎(chǔ)胰島素雞尾酒療法搶占胰島素份額4.4不斷更新長效機制提升半衰期4.5開拓多種適應(yīng)癥應(yīng)用前景5多肽藥物產(chǎn)業(yè)鏈或?qū)⒊掷m(xù)受益5.2相關(guān)標的6風(fēng)險提示2016-2030E全球糖尿病藥物市場規(guī)模20202016-2030E全球糖尿病藥物市場規(guī)模2020年全球糖尿病藥物細分市場2.1全球糖尿病發(fā)病率持續(xù)提升，降糖治療具備長期、剛需屬性2.1.1全球糖尿病發(fā)病率持續(xù)提升，具備長期、剛需屬性糖尿病發(fā)病率逐年提升，降糖治療具備長期、剛需屬性。近年來糖尿病發(fā)病率不斷升高，已成為全球性的健康問題。國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）發(fā)布的第十版《全球糖尿病概覽》數(shù)據(jù)顯示，截至2021年全球約有5.37億患者，預(yù)計2045年全球患者人數(shù)將激增至7.84億人。中國糖尿病患者人數(shù)達1.41億人，發(fā)病率高達12.8％，糖尿病患者人數(shù)居全球首位。2020年全球糖尿病藥物市場規(guī)模為697億美元，預(yù)計2025年將超900億美元,并于2030年達近1100億美元。其中，2020年胰島素及類似物市場份額占比達39%，仍具絕對優(yōu)勢；非胰島素藥物市場則被最新降糖藥占據(jù)，包括GLP-1受體激動劑（18.8%）、DPP-4抑制劑（17.4%）、SGLT-2抑制劑(），全球糖尿病發(fā)病地圖（2021年）數(shù)據(jù)來源：Frost&Sullivan，IDF，西南證券整理2.1.2國內(nèi)降糖千億市場可期2.1.2國內(nèi)降糖千億市場可期諾和諾德稱中國降糖市場仍存在戰(zhàn)略性機遇。諾和諾德公司財報指出，2021年中國糖尿病患者人數(shù)達1.41億人，預(yù)計2045年該數(shù)字將達1.75億，糖尿病患者數(shù)居全球首位。諾和諾德2022年中國區(qū)銷售額僅占其IO(InternationalOperations，國際運營部）銷售額的19%，遠低于中國區(qū)患者數(shù)占比（23%），主要由中國胰島素集采帶來的價格下滑（40-50%）所致以雙胍類、磺脲類和“-糖苷酶抑制劑類等傳統(tǒng)藥物為主流，F(xiàn)rost&Sullivan數(shù)據(jù)顯示2020年中國糖尿病藥物市場632億元，胰島素及類似物市場份額占比達45.1%，顯著高于全球市場，主要與胰島素治療起始時間較晚，患者用藥依從性較差，新型藥物進入中國市場時間較晚等有關(guān)。預(yù)計中國糖尿病藥物市場將于2025年達1161億元，2020-2025年復(fù)合增長率達12.9%。《中國《中國2型糖尿病防治指南2020版》（2型糖尿病高血糖治療的簡易路徑）國內(nèi)2型糖尿?。═2DM）防治指南中，GLP-1受體激動劑被首推用于患有ASCVD或CKD并發(fā)癥患者。2021年4月，中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會發(fā)布《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》，指南將GLP-1列為二聯(lián)治療藥物。T2DM患者一線治療為生活方式干預(yù)和二甲雙胍；如單獨使用二甲雙胍治療血糖仍未達標則可進行二聯(lián)治療。對于患低血糖風(fēng)險較高、發(fā)生低血需要減重的患者，可優(yōu)先考慮GLP-1RA。二聯(lián)治療后3個月內(nèi)如血糖仍不達標應(yīng)啟動三聯(lián)治療，即在二聯(lián)治療基礎(chǔ)上加用一種不同機制的降糖藥物；如三聯(lián)治療血糖仍不達標則應(yīng)將治療方案調(diào)整為多次胰島素治療（基礎(chǔ)胰島素+餐時胰島素/每日多次預(yù)混胰島素）。此外，該指南對T2DM合并ASCVD或心血管風(fēng)險高?；颊呤褂肎LP-1RA進行了I類推薦，對于合并CKD且不能使用SGLT2i的患者，推薦選用GLP-1RA。2023ADA指南GLP-1RA的使用范圍更加廣泛。2022年12月美國ADA2023版糖尿病診療指南指出：除非有禁忌癥，否則藥物治療應(yīng)在T2DM確診時開始；體重管理是T2DM患者降糖管理重要組成部分，降糖方案應(yīng)考慮支持體重管理目標的策略；應(yīng)考慮有案應(yīng)包括降低心腎風(fēng)險藥物。同時，指南認為以下方法對降低血糖有很高療效：GLP-1RAs度拉糖肽（高劑量）和司美格魯肽、降糖藥物在2型糖尿病管理中的應(yīng)用（ADA指南2023版）2.3國內(nèi)降糖藥可選種類較多，競爭激烈目前我國糖尿病治療藥物可以分為注射類和口服類。注統(tǒng)的二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑、磺脲類藥物（SU）、噻唑烷二酮類藥物（TZDs）、格列奈類藥物，近年來也出現(xiàn)一些創(chuàng)新口服降糖藥，如二肽基肽酶-4抑制劑（DPP-4i）、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2抑制劑（SGLT-2i）、GLP-1RA口服制劑。我國目前糖尿病市場主要藥品分類我國目前糖尿病市場主要藥品分類給藥方式種類藥品名稱藥理作用注射類胰島素及其類似物冬胰島素、德谷胰島素；二代：重組人胰島素外源性胰島素，與人體分泌的胰島素作用機制相同GLP-1受體激動劑艾塞那肽、利拉魯肽、司美格魯肽、度拉糖肽通過激動GLP-1受體而發(fā)揮降低血糖的作用。GLP-1以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌、抑制胰高糖素分泌，并能延緩胃排空，通過中樞性的食欲抑制來減少進食量口服類雙胍類二甲雙胍減少肝臟葡萄糖的輸出、改善外周胰島素抵抗α-糖苷酶抑制劑阿卡波糖、伏格列波糖抑制碳水化合物在小腸上部的吸收磺脲類藥物格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列美脲刺激胰島β細胞分泌胰島素格列奈類瑞格列奈、那格列奈、米格列奈刺激胰島β細胞分泌胰島素羅格列酮、吡格列酮增加靶細胞對胰島素作用的敏感性，改善胰島素抵抗DPP-4抑制劑西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀抑制DPP-4而減少GLP-1在體內(nèi)的失活SGLT-2抑制劑恩格列凈、達格列凈、坎格列凈抑制腎臟腎小管中負責從尿液中重吸收葡萄糖的SGLT-2降低腎糖閾，促進尿葡萄糖排泄GLP-1受體激動劑司美格魯肽通過激動GLP-1受體而發(fā)揮降低血糖的作用。GLP-1以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌、抑制胰高糖素分泌，并能延緩胃排空，通過中樞性的食欲抑制來減少進食量2.3國內(nèi)降糖藥可選種類較多，競爭激烈GLP-1受體激動劑是目前最理想的降糖藥。1）GLP-1受體激動劑可有效降低血糖；2）單獨使用GLP-1受體激動劑不明顯增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險,部分品種與胰島素等聯(lián)用還可以明顯降低低血糖風(fēng)險；3）利拉魯肽、司美格魯肽和度拉糖肽還被證明具有心血管獲益功效；4）所有GLP-1RA均不同程度具有減肥功效，展示出良好的治療2型糖尿?。═2DM）的潛力。我國目前我國目前2型糖尿病市場主要藥品對比給藥方式種類幅度(%)低血糖風(fēng)險體重變化心血管影響常見不良反應(yīng)每月花費適用人群168-402“-糖苷酶抑制劑0.5-1.0193-3860.5-1.5212-9160.7-1.0酮5450.4-0.9221-2460.5-1.0127-3672.4已上市GLP-1RA療效對比（1）阿斯利康-艾塞那肽：全球第一款GLP-1RA，聯(lián)用降糖效果更好GLP-1RA，2005年在美國上市。艾塞那肽屬于短效GLP-1RA，其半衰期為2-4h，一天需注射2次。經(jīng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，艾塞那HbA1c≤7%患者比例為40%，血糖相較于基線下降0.9%。下降2.6kg。艾塞那肽與二甲雙胍和噻唑烷二酮類(TZD)聯(lián)用不增加低血糖風(fēng)險，但與磺脲類合用會增加低血糖發(fā)生率。惡心不良反應(yīng)發(fā)生率為40%-50%，大多數(shù)治療開始時出現(xiàn)惡心的患者，癥狀的發(fā)生頻度和嚴重程度會隨著繼續(xù)治療時間的延長而艾塞那肽注射液緩釋劑型(Bydureon)為艾塞那肽長效版本，采用PLGA微球技術(shù)通過改變藥物劑型達到藥物緩慢釋放，只需每周1次給藥，2011年6月在歐盟獲批，2012年1月獲FDA批準上市。研究分別比較、大劑量匹格列酮、西格列汀或甘精胰島素的治療效果，結(jié)果顯示，艾塞那肽緩釋注射劑降低HbA1c水平和體重效果更佳，與二甲雙胍聯(lián)用（30周）與磺脲類聯(lián)用（30周）與二甲雙胍＋磺脲類聯(lián)用（30周)藥品安慰劑艾塞那肽艾塞那肽安慰劑艾塞那肽艾塞那肽安慰劑艾塞那肽艾塞那肽給藥方式每日兩次每日兩次每次5微克每日兩次每次10微克每日兩次每日兩次每次5微克每日兩次每次10微克每日兩次每日兩次每次5微克每日兩次每次10微克ITT人群（N)HbA1c（%）基線變化-0.5-0.90.1達到HbA1c≤7%比例40%體重(kg)基線99.999.194.995.299.196.998.4變化-1.3-2.6利拉魯肽HbA1c下降對比（%）利拉魯肽HbA1c下降對比（%）2.4已上市GLP-1RA療效對比（2）諾和諾德-利拉魯肽：降糖與減肥效果俱佳是全球第一款長效GLP-1RA，可以實現(xiàn)一天注射一次。最早在2009年歐盟上市，2011年NMPA獲批上HbA1c降低可達到1.0~1.5%，單用效果優(yōu)于格列美脲，聯(lián)拉魯肽與二甲雙胍和羅格列酮一起聯(lián)用在26周治療過程結(jié)束后達到HbA1c≤7%比例達到57%，血糖下降1.5%。利拉魯肽作為長效的GLP-1降糖藥，有利于對空腹血糖控制；無論是單藥還是聯(lián)用藥均表現(xiàn)出較好的減肥效果。每天單獨使用1.8mg和1.2mg利拉魯肽情況下，體重分別下降2.5k。與此同時，與二甲雙胍聯(lián)用時，體重分別下降2.8kg和2.6kg。利拉魯肽1.8mg+二甲雙胍利拉魯肽1.2mg+二甲雙胍+羅格列酮安慰劑利拉魯肽1.8mg+二甲雙胍0甘精+二甲雙胍+羅格列酮HbA1C（%，26周）0艾塞那肽10μg+艾塞那肽10μg+二甲雙胍利拉魯肽1.8mg+二甲雙胍HbA1C（%，26周）利拉魯肽減重對比（利拉魯肽減重對比（kg）HbA1C（%，26周）羅格列酮4mg+格列美脲2.1利拉魯肽1.8mg安慰劑+格列美脲利拉魯肽1.8mg+二甲雙胍+格列美脲利拉魯肽1.8mg+二甲雙胍2.4已上市GLP-1RA療效對比（2）諾和諾德-利拉魯肽：降糖與減肥效果俱佳單藥治療（52周）與二甲雙肌聯(lián)用（26周）與二甲雙肌聯(lián)用（26周）與礦脈類聯(lián)用（26周)脅脅1.8mg+二1.2mg+二雙肌脈4mg+肌1.8mg+1.2mg+100mg+1.8mg+1.2mg+格美脈4mg+格246251248242240242218221219234228231-1-1達到HbA1c=7%比例51%43%28%42%35%36%56%44%22%42%35%22%-157-15-1692.692.193.388.581.980.6（12周）與二甲雙肌和礦脈類聯(lián)用（26周）與二甲雙肌和羅格列麗聯(lián)用（26周）與艾塞那脅對比（26周）肌利拉魯脅1.8mg+利拉魯脅1.8mg+二甲雙肌+羅格列麗利拉魯脅1.2mg+二甲雙肌+羅格列麗1.8mg每天1艾塞那脅10ug23023223323143%53%46%54%57%28%54%43%85.894.995.398.5單用司美格魯肽HbA1c單用司美格魯肽HbA1c變化情況2.4已上市GLP-1RA療效對比（3）諾和諾德-司美格魯肽：效果優(yōu)于一代產(chǎn)品利拉魯肽司美格魯肽（Ozempic）是諾和諾德第二代GLP-1RA，相對于諾和諾德的第一代GLP-1短效降糖藥利拉魯肽（一天一次），司美格魯肽為HbA1c降低可達到1.5-1.8%，單用效果優(yōu)于西肽。1）SUSTAIN2：司美格魯肽（1mg）HbA1c下降1.5%，西格列?。?00mg）只下降了0.7%。2）SUSTAIN10：3期臨床試驗數(shù)據(jù)表明，在接受治療30周后，司美格魯肽組HbA1c水平下降1.7%，優(yōu)于利拉魯肽的1.0%。3）SUNSTAIN7：司美格魯肽（0.5mg）和度拉糖肽（0.75mg）組HbA1c分別降低1.5%和1.1%，減重效果佳，在與基礎(chǔ)胰島素和二甲雙胍聯(lián)用30周時，體重下降6kg，單藥治療56周體重也下降了5.5kg。在SUSTAIN2中(見下頁)，相較于西格列汀的1.9kg，司美格魯肽減重達到4.3kg（0.5mg）和6.1kg（1.0mg）。在SUNSTAIN7中減重效果同樣優(yōu)于度拉糖肽。司美格魯肽具有對心腦血管獲益功效。在一項持續(xù)時間為2年，3297名2型糖尿病患者并伴有動脈粥樣硬化性心血管疾病每周一次司美格魯肽的實驗中，司美格魯肽組和安慰劑組分別有6.6%和8.9%受試者發(fā)生了不良心血管事件風(fēng)險（MACE相對于安慰劑組，司美格魯肽組不良心血管事件降低了26%，心肌梗死的風(fēng)險降低26%，心血管死亡風(fēng)險降低2%，治療2年后，腦卒中風(fēng)險顯著降低39%。單用司美格魯肽體重變化情況單用司美格魯肽體重變化情況司美格魯肽司美格魯肽VS西格列?。―PP-4）0-2-34-5HbA1c(%)體重(kg)--0.7-1.5司美格魯肽mg西格列汀-5.5-1.7數(shù)據(jù)來源：MarsoSP,BainSC,ConsoliA,EliaschewitzFG,JódarE,LeiterLA,LingvayI,RosenstockJ,SeufertJ,WarrenML,WooV,HansenO,HolstAG,PetterssonJ,Vilsb?llT;SUSTAIN-6Investigators.SemaglutideandCardiovascularOutcomesinPatientswithType2Diabetes.NEnglJMed.2016Sep15.，西南證券整理2.4已上市GLP-1RA療效對比（3）諾和諾德-司美格魯肽：效果優(yōu)于一代產(chǎn)品利拉魯肽數(shù)據(jù)來源：司美格魯肽說明書，Diabetes&Metabolism45(2019)409–418，西南證券整理2.4已上市GLP-1RA療效對比（4）諾和諾德-司美格魯肽（口服全球第一款口服GLP-1RA司美格魯肽（Rybelsus）是諾和諾德第三代GLP-1RA，也是全球第一款口服制劑的GLP-1受體激動劑降糖藥物，在2019年9月獲得FDA批準在美上市，上市首年銷售額就達到了750萬美元，截至目前已經(jīng)在歐盟、日本、加拿大等國家或地區(qū)上市，并于2020年中國上市。口服Rybelsus可以使HbA1c降低1-1.8%，體重降低2.9-5KG。PIONEER4結(jié)果顯示每日一次7mg的Rybelsus降糖效果不劣于每日注射一次0.75mg的利拉魯肽，52周時口服司美格魯肽、利拉魯肽和安慰劑組HbA1c分別降低1.2%、0.9%和0.2%。在減列?。―PP-4抑制劑）、恩格列凈（SGLT2抑制劑）和利拉魯肽。在PIONEER6研究中證明具有一定的心血管安全性并且能夠顯著降低2型糖尿病患者的心血管死亡率。在PIONEER5研究中顯示，口服14mg的Rybelsus能夠使中度腎損傷糖尿病患者顯著獲益。RybelsusRybelsus降糖減重效果優(yōu)于西格列?。?8周）0美格魯格魯肽美格魯汀 14mg0 美格魯肽3mg格魯肽美格魯肽西格列汀100mg1414mgRybelsusRybelsus在PIONEER1-10系列臨床試驗結(jié)果（78周）02.4已上市GLP-1RA療效對比（4）諾和諾德-司美格魯肽（口服全球第一款口服GLP-1RAPIONEERPIONEER1-5臨床試驗結(jié)果試驗試驗設(shè)計時間分組HbA1c降低幅度體重降低PIONEER1口服司美格魯肽vs安慰劑司美格魯肽3mg0.80%司美格魯肽7mg2.5kg司美格魯肽14mg4.1kg安慰劑0.10%PIONEER2口服司美格魯肽14mgvs恩格列凈25mg司美格魯肽14mg4.2kg恩格列凈25mg0.90%3.8kg司美格魯肽14mg4.7kg恩格列凈25mg0.80%3.8kgPIONEER3N=1864（78周）口服司美格魯肽3、7、14mgvs西格列汀100mg司美格魯肽3mg0.50%司美格魯肽7mg2.2kg司美格魯肽14mg3.3kg西格列汀100mg0.80%0.7kg司美格魯肽3mg0.6%司美格魯肽7mg2.5kg司美格魯肽14mg3.5kg西格列汀100mg0.7%0.7kg司美格魯肽3mg0.60%司美格魯肽7mg0.90%2.7kg司美格魯肽14mg3.5kg西格列汀100mg0.70%PIONEER4口服司美格魯肽14mgvs利拉魯肽1.8mg司美格魯肽14mg4.7kg利拉魯肽1.8mg3.2kg安慰劑0.10%0.7kg司美格魯肽14mg4.4kg利拉魯肽1.8mg0.90%3.1kg安慰劑0.10%PIONEER5N=324,中度腎功能損害口服司美格魯肽14mgvs安慰劑司美格魯肽14mg3.7kg安慰劑0.10%2.4已上市GLP-1RA療效對比（5）禮來-度拉糖肽：長效降糖，降低心血管風(fēng)險一周注射一次的度拉糖肽極大提高患者的接納程度，與此同時降糖效果也較好。單藥治療對比數(shù)據(jù)來看，降糖效果明顯優(yōu)于單用西格列汀。在和西格列汀的對比試驗中，每周一次1.5mg度拉糖肽，HbA1c下降1.22%（類似利拉魯肽，HbA1c=7%比例略優(yōu)于利拉魯肽），空腹血糖下降42.84mg/dL，顯著優(yōu)于西格列汀。無論是單用還是聯(lián)用，減重減肥效果好，每周注射一次1.5mg度拉糖肽，52周后最多可減輕3.03kg（優(yōu)于利拉魯肽，不如司美格魯肽）。度拉糖肽被證明具有心血管獲益功效。根據(jù)Lancent上公布的REWIND研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，度拉糖肽可將心血管不良事件風(fēng)險降低12%。該研究報告指出，在常規(guī)治療中加入度拉糖肽，可作為伴有心血管疾病風(fēng)險的T2DM患者一級預(yù)防和二級預(yù)防的良好干預(yù)與二甲雙胍單藥對比（26周）與二甲雙胍單藥對比（52周）與甘精胰島素單藥對比（26周）與甘精胰島素單藥對比（52周）0.75mg2g/天0.75mg2g/天0.75mg1.5mg0.75mg2g/天269270268269270268-1達到HbA1c=7%比例61.50%62.60%53.60%60%53.20%48.30%達到HbA1c=6.5%比例46.00%40.00%29.80%42.30%34.70%28.30%達到HbA1c=8%比例78.30%72.60%75.30%69.10%69.50%70.30%-28.98-26.28-24.12-28.08-18-20.723.0428.2620.7與西格列汀單藥對比（26周）與西格列汀單藥對比（52周）與西格列汀單藥對比（104周）度拉糖肽0.75mg100mg1.5mg0.75mg100mg0.75mg100mg304302315304302315304302315達到HbA1c=7%比例60.90%55.20%21%37.80%57.60%48.80%33%54.30%44.8%%31%達到HbA1c=6.5%比例46.70%31%21.80%41.70%29%39.10%24%-42.84-35.46-8.82-17.46-42.84-29.34-35.82-25.02-3.032.4已上市GLP-1RA療效對比（6）賽諾菲-利司那肽：聯(lián)用效果更好，抗體比率較高與二甲雙胍/胰島素/波格列酮聯(lián)用均優(yōu)于單用的降糖效果。利司那肽與甘精胰島素及二甲雙胍（或噻唑烷二酮）進行三聯(lián)使用效果最佳，達到HbA1c=7%患者比例可以達到50%，下降幅度為0.7。單用或者與二甲雙胍聯(lián)用對空腹血糖控制較好，但與其他降糖藥聯(lián)用對空腹血糖控制不佳。降糖與減重效果類似艾塞那肽。利司那肽減重效果顯著，單用或者與二甲雙胍聯(lián)用取得不錯的效果，但與胰島素聯(lián)用時，減重效果不佳。出現(xiàn)較高比例的抗利司那肽抗體，由于分子結(jié)構(gòu)為改構(gòu)的Exendin-4，結(jié)構(gòu)同源性最低，僅為50%，在安慰劑對照研究24周結(jié)束時，69.8%的患者呈現(xiàn)抗體陽性狀態(tài)，但利司那肽抗體并未影響藥物降糖效果。單藥治療（12周）與二甲雙胍+磺脲類聯(lián)用（24周）與磺脲類和二甲雙胍聯(lián)用（24周）與吡格列酮和吡格列酮聯(lián)用藥品安慰劑利司那肽安慰劑+二利司那肽+二甲雙胍安慰劑+二甲雙胍+磺脲類利司那肽+二甲雙胍+磺脲類安慰劑+磺脲類+二甲雙胍利司那肽+磺脲類+二甲雙胍安慰劑+吡格列酮+二甲雙胍利司那肽+吡格列酮+二甲雙胍286基線變化-0.18-0.83-0.26-0.72-0.57-0.84-0.18-0.17-0.43-0.91達到HbA1c=7%比例24%44%24%44%49%25%49%空腹血糖基線變化-7.2547-24.56體重（kg）基線90.2182.34變化-2.03-2.7-0.83-0.11與胰島素和二甲雙胍/磺脲類聯(lián)用（24周）與甘精胰島素聯(lián)用（24周）與賴谷胰島素對比（26周）與艾塞那肽對比（24周）藥品安慰劑+胰雙胍利司那肽20ug+胰島素+二甲雙胍安慰劑+胰雙胍利司那肽20ug+胰島素+二甲雙胍安慰劑+甘精+二甲雙胍\噻唑烷二酮利司那肽+甘精+二甲雙胍\噻唑烷二酮利司那肽+二甲雙胍賴谷胰島賴谷胰島利司那肽+二甲雙胍艾塞那肽+二甲雙胍223223298298298基線變化-0.34-0.71-0.7-0.42-0.7-0.57-0.53-0.8-0.73-0.9達到HbA1c=7%比例25%50%38.60%36.60%47.70%43.10%45.60%空腹血糖基線變化2.02-4.38-3.39-3.68-24.19體重基線88.94變化-0.36-0.03-0.48-0.64-2.74-3.72阿必魯肽與胰島素相比發(fā)生低血糖概率低阿必魯肽與胰島素相比發(fā)生低血糖概率低2.4已上市GLP-1RA療效對比（7）葛蘭素史克-阿必魯肽（Tanzeum）：長效降糖，顯著降低低血糖概率阿必魯肽降糖效果相對于利拉魯肽要弱一些，每周一次阿必魯肽相比每日一次利拉魯肽的對照組HbA1c降幅更小（利拉魯肽對），），現(xiàn)腸道不良反應(yīng)事件較少（利拉魯肽組對阿必魯肽組：49%vs35.9%）。與胰島素聯(lián)用能顯著降低低血糖發(fā)生概率，相對于甘精胰島素+二甲雙胍和賴脯胰島素+甘精胰島素發(fā)生低血糖概率分別為27%和30%，而對應(yīng)的阿必魯肽組發(fā)生低血糖概率分別為17%和16%。單藥治療（52周）與利拉魯肽對比（32周）藥品安慰劑阿必魯肽阿必魯肽阿必魯肽+吡格列酮安慰劑+吡格列酮魯肽利拉魯肽402403基線8變化-0.7-0.9-0.8-0.1-0.8達到HbA1c=7%比例21%49%40%44%42%空腹血糖基線變化-25-236-22-30與二甲雙胍聯(lián)合治療（104周）三聯(lián)治療對比（52周）與甘精胰島素對比（52周）與賴脯對比（26周）藥品阿必魯肽+二甲雙胍安慰劑+二甲雙胍西他列汀+二甲雙胍格列美脲+二甲雙胍阿必魯肽+二美脲安慰劑+二甲雙胍+格列美脲吡格列酮+二甲雙胍+格列美脲阿必魯肽+二甘精+二阿必魯肽賴脯+甘精297269273496239282281基線變化-0.6-0.3-0.4-0.6-0.8-0.7-0.8-0.8-0.7達到HbA1c=7%比例39%32%31%25%空腹血糖基線變化-2-8-31-37體重（kg）基線變化-0.9-0.4-0.44.4-0.72.4已上市GLP-1RA療效對比（8）仁會生物-貝那魯肽：首款國產(chǎn)短效GLP-1貝那魯肽是由仁會生物自主研發(fā)生產(chǎn)的短效GLP-1RA，2016年獲NMPA批準上市，也是我國首款國產(chǎn)研發(fā)成功上市的GLP-III期臨床試驗中，貝那魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療方式，12周后患者達到HbA1c=7%比例為21.4%，只服用二甲雙胍的對照組僅有11.8%比例達到HbA1c=7%。但由于貝那魯肽屬于短效GLP-II期臨床試驗安慰劑組0.1mg貝那魯肽組0.2mg貝那魯肽組給藥方式每日3次注射安慰劑，原用二甲雙胍用量保持不變每日3次，每次注射0.1mg貝那魯肽，原用二甲雙胍用量保持不變每日3次，每次注射0.2mg貝那魯肽，原用二甲雙胍用量保持不變ITT人群（N)HbA1c（%）基線8.06±1.48.25±1.418.21±1.3912周數(shù)值8.16±1.747.75±1.667.69±1.73變化-0.10±1.430.49±1.430.52±1.41III期臨床試驗安慰劑組0.2mg貝那魯肽組給藥方式每日3次注射安慰劑，原用二甲雙胍用量保持不變每日3次，每次注射0.2mg貝那魯肽，原用二甲雙胍用量保持不變ITT人群（N)HbA1c（%）相對基線降低值0.13±0.081%0.38±0.044%達到HbA1c=7%比例21.4%2.4已上市GLP-1RA療效對比（9）聚乙二醇洛塞那肽：首款國產(chǎn)長效GLP-1RA聚乙二醇洛塞那肽2019年獲批上市，是豪森藥業(yè)自主研發(fā)生產(chǎn)的國內(nèi)第一款長效GLP-1RA一項聚乙二醇洛塞那肽化合物的專利，將于2026年到期。肽組相對于安慰劑組能夠更顯著地改善HbA1c的水平，且0.2mg組降低幅度更大。胍組的2.2%的低血糖發(fā)生概率?？贵w陽性率維持較低水平。盡管聚乙二醇的分子結(jié)構(gòu)為改構(gòu)的Exendin-4，具有較低的結(jié)構(gòu)同源性，通常會更容易產(chǎn)生抗藥抗體。但從臨床來看，來自799名受試者的血清樣本來看，總體的抗體陽性率為5.2%。單藥治療（24周）單藥治療（24周）0.1mg洛塞那肽0.2mg洛塞那肽0.1mg洛塞那肽+二甲雙胍0.2mg洛塞那肽+二甲雙胍-1.34-1.16-1.12達到HbA1c≤7%比例34.7%46.6%41.9%42.9%20.1%-1.17-1.39-1.46餐后2小時血糖-2.42-1.81-1.95諾和諾德年300諾和諾德年30025020002010201120122013201420152016201720182019202020212022ByettaBydureon艾塞那肽微球TrulicityMounjaro替爾泊肽Victoza(降糖)Saxenda利拉魯肽(減重)Ozempic肽(降糖)Rybelsus司美格魯肽(服，降糖)Wegovy肽(減重)Tanzeum阿必魯肽(退市)Lyxumia利拉魯肽艾塞那肽司美格魯司美格魯利司那肽度拉糖肽2.5全球：重磅新品迭出，諾和諾德、禮來瓜分GLP-1RA市場2.5.1諾和諾德、禮來瓜分全球GLP-1RA降糖市場重磅新品迭出，全球GLP-1產(chǎn)品銷售額迅速爬坡。全球GLP-1激動劑銷售額從2018年的87.3億美元迅速增至2022年的240.1億美元，2019-2022年全球GLP-1類藥物市場規(guī)模年復(fù)合增長率高達市場集中度較高，諾和諾德、禮來兩大巨頭瓜分。2022年諾和諾德的司美格魯肽共占據(jù)近51%的市場份額，其中Ozempic、Rybelsus、Wegovy分別貢獻94.3、17.8、9.8億美元；藥物Victoza、Saxenda分別貢獻19.4、16.8億美元，共占15%的市場份額；截至2023年5月諾和諾德GLP-1產(chǎn)品占全球市場份額的54%。禮來的度拉糖肽2022年銷售額74.4億美元（31%），其首款雙靶GLP-1R/GIPR受體激動劑替爾泊肽2022年5月FDA獲批上市，2022/2023Q1分別實現(xiàn)銷售額4.8/5.7億美元，銷售爬坡速度遠超同期度拉糖肽及司美格魯肽。產(chǎn)品全球市場份額及增速(GLP-1產(chǎn)品全球市場份額及增速(全球全球GLP-1激動劑歷年銷售額（億美元）20222022年全球GLP-1激動劑市場份額（%）替爾泊肽司美格魯肽(減重)替爾泊肽2%4%利拉魯肽(減重)利拉魯肽(減重)7%司美格魯肽(口服，降糖)8%司美格魯肽(降糖)39%利拉魯肽(降糖)度拉糖肽31%2.5.2進口企業(yè)壟斷國內(nèi)GLP-1市場國內(nèi)已上市GLP-1受體激動劑共8款，包括進口產(chǎn)品6款：艾塞那肽（阿斯利康/三生制藥）、艾塞那肽微球（阿斯利康/三生制藥）、利拉魯肽（諾和諾德）、利司那肽（賽諾菲）、度拉糖肽（禮來）、司美格魯肽（諾和諾德國產(chǎn)產(chǎn)品2款：貝那魯肽（仁會生物）、聚乙二醇洛塞那肽（江蘇豪森）。諾和諾德占據(jù)我國市場最高份額。根據(jù)PDB樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)，2023Q1諾和諾德的司美格魯肽、利拉魯肽在我國GLP-1RA市場份額約為75%；排名第二為禮來的度拉糖肽，占比約為19%，市場格局較為集中。諾和諾德財報顯示，截至2023年5月，諾和諾德中國區(qū)GLP-1RA銷售額為31.2億丹麥克朗（約合4.7億美元，+97%），增速強勁。中國糖尿病處方中GLP-1RA占全部處方的2%，低于全球平均水平的5%、遠低于北美地區(qū)的11%。諾和諾德GLP-1產(chǎn)品中國市場份額及增速（2023年我國樣本醫(yī)院我國樣本醫(yī)院GLP-1激動劑歷年銷售額（萬元）140000120000140000120000貝那魯肽艾塞那肽聚乙二醇洛塞那肽80000度拉糖肽8000040000200002023Q12023Q1我國樣本醫(yī)院GLP-1激動劑市場份額（%）貝那魯肽貝那魯肽艾塞那肽0%度拉糖肽19%司美格魯肽51%利拉魯肽24%一聚乙二醇洛塞那肽中國GLP中國GLP-1RA用于2型糖尿病市場規(guī)模測算2022A2030E2045E糖尿病患者（萬人）2型糖尿病占比（%）2型糖尿病患者（萬人）藥物可及人群（萬人）41585166309.96GLP-1RA用于2型糖尿病市場規(guī)模（億元）298.92.5.3GLP-1RA2型糖尿病適應(yīng)癥市場規(guī)模測算全球市場：據(jù)輝瑞公司報告預(yù)計，2030年GLP-1RA在2型糖尿病領(lǐng)域全球全球GLP-1RA用于2型糖尿病適應(yīng)癥市場規(guī)模（億美元）>基于《健康中國行動（2019-2030年）》我國糖尿病治療率為33%，目標為治療率持續(xù)提高，假設(shè)遠期治療率為40%；>據(jù)諾和諾德年報，假設(shè)中國GLP-1RA2022年滲透率約為3%，假設(shè)遠期滲透率為13%，與目前北美地區(qū)GLP-1RA處方率水平相近；>單日治療費用由中標價格及2022年市占率加權(quán)平均得出，部分品種尚未放量或納入醫(yī)保，因此假設(shè)2022年GLP-1RA單日治療費用為15元，遠期單日治療費用在醫(yī)保及集采影響下降為10元左右。計算得出，我國GLP-1RA用于2型糖尿病的遠期市場規(guī)模預(yù)計達298.9億元。GLP-1RA人均治療費用測算艾塞那肽利拉魯肽貝那魯肽艾塞那肽微球度拉糖肽聚乙二醇洛塞那肽司美格魯肽平均中標價格（元/支、盒）408284496298每月使用數(shù)量122412每月費用（元/月）4082982022年市場份額（%）23.5%0.1%50.9%加權(quán)平均每月費用（元）加權(quán)平均每日費用（元）2.6國內(nèi)巨頭搶占先機，自主研發(fā)與仿制扎堆并進2.6.1創(chuàng)新藥：2項NDA，7項處于III期臨床階段，9項處于II期臨床階段國內(nèi)進展前列的國內(nèi)進展前列的GLP-1RA藥物（糖尿病適應(yīng)癥）藥品名稱藥品類型靶點研發(fā)機構(gòu)適應(yīng)癥最高研發(fā)階段(全球)最高研發(fā)階段(中國)艾塞那肽化藥II型糖尿病批準上市（2005.4，US）批準上市（2009.4）I型糖尿病II期臨床利拉魯肽生物藥II型糖尿病批準上市（2011.3）I型糖尿病生物藥仁會生物II型糖尿病批準上市（2016.12）批準上市（2016.12）利司那肽化藥Amylin;ZealandPharma;SanofiII型糖尿病批準上市（2017.10）度拉糖肽生物藥II型糖尿病批準上市（2019.1）聚乙二醇洛塞那肽化藥豪森藥業(yè)II型糖尿病批準上市（2019.5）批準上市（2019.5）生物藥II型糖尿病批準上市（2021.4）I型糖尿病II型糖尿病批準上市（2019.9，JP/US）德谷胰島素+利拉魯肽生物藥II型糖尿病批準上市（2014.9，EU/US）批準上市（2021.10）甘精胰島素+利司那肽生物藥SanofiII型糖尿病批準上市（2016.11，EU/US）批準上市（2023.1）替爾泊肽化藥II型糖尿病生物藥II型糖尿病ecnoglutide生物藥先為達生物;凱因科技II型糖尿病格魯塔株單抗生物藥鴻運華寧II型糖尿病瑪仕度肽化藥信達生物;EliLillyII型糖尿病聚乙二醇化艾塞那肽化藥派格生物;天士力II型糖尿病艾本那肽化藥ConjuChemBiotechnologies;常山藥業(yè)II型糖尿病蘇帕魯肽生物藥銀諾醫(yī)藥II型糖尿病生物藥II型糖尿病生物藥石藥集團;天境生物;天士力;GenexineII型糖尿病II期臨床II期臨床生物藥甘李藥業(yè)II型糖尿病II期臨床II期臨床生物藥恒瑞醫(yī)藥II型糖尿病II期臨床II期臨床化藥恒瑞醫(yī)藥II型糖尿病II期臨床II期臨床化藥豪森藥業(yè)II型糖尿病II期臨床II期臨床JY09生物藥百泰生物;精益泰翔II型糖尿病II期臨床II期臨床化藥DaewonPharmaceutical;華東醫(yī)藥;vTvTherapeuticsII型糖尿病II期臨床II期臨床艾塞那肽-白蛋白融合蛋白生物藥GLP-1;GLP-1R華陽藥業(yè)II型糖尿病II期臨床II期臨床諾利糖肽化藥豪森藥業(yè);恒瑞醫(yī)藥II型糖尿病II期臨床II期臨床cotadutide化藥OXM;GLP-1R;GCGRII型糖尿病II期臨床survodutide化藥II型糖尿病II期臨床集團本企業(yè)進度適應(yīng)癥聯(lián)邦制藥II型糖尿病健康元;麗珠醫(yī)藥II型糖尿病;卒中博唯生物;宸安生物II型糖尿病;卒中九源基因;派金生物;華東醫(yī)藥II型糖尿病九源基因;派金生物;華東醫(yī)藥II型糖尿病博唯生物;宸安生物II型糖尿病;卒中質(zhì)肽生物II型糖尿病;卒中四環(huán)醫(yī)藥批準臨床II型糖尿病2.6國內(nèi)巨頭搶占先機，自主研發(fā)與仿制扎堆并進2.6.2仿制藥：利拉魯肽僅華東醫(yī)藥上市，司美格魯肽仿制藥進入競速期集團本企業(yè)進度適應(yīng)癥華東醫(yī)藥II型糖尿?。?023.3）;肥胖或超重（2023.7）通化東寶（2022.6）II型糖尿?。A(yù)估2024.4）II型糖尿?。A(yù)估2024.9）II型糖尿病聯(lián)邦制藥II型糖尿病萬邦醫(yī)藥;復(fù)星醫(yī)藥II型糖尿病；肥胖宸安生物;派金生物II型糖尿病雙鷺藥業(yè)II型糖尿病凱因科技;先為達生物II型糖尿??；肥胖諾博特生物高血壓;II型糖尿病;肥胖;血脂異常目錄1.1GLP-1RA降糖顯著，對肥胖及心血管合并患者友好1.2全球GLP-1RA市場已突破200億美元，我國仍處于市場培育期2.1全球糖尿病發(fā)病率持續(xù)提升，國內(nèi)降糖千億市場可期2.3國內(nèi)降糖市場競爭激烈，降糖藥更新迭代加速2.5重磅新品迭出，諾和諾德、禮來瓜分GLP-1RA市場3.1全球科學(xué)長效減肥藥可選品種較少3.3GLP-1減肥適應(yīng)癥競爭激烈3.4GLP-1RA肥胖、減重適應(yīng)癥市場規(guī)模測算4多重靶點與口服制劑是未來發(fā)展趨勢4.1多靶點激動劑成為未來研發(fā)重點4.2GLP-1口服制劑展開新一輪角逐4.3GLP-1+基礎(chǔ)胰島素雞尾酒療法搶占胰島素份額4.4不斷更新長效機制提升半衰期4.5開拓多種適應(yīng)癥應(yīng)用前景5多肽藥物產(chǎn)業(yè)鏈或?qū)⒊掷m(xù)受益5.2相關(guān)標的6風(fēng)險提示我國肥胖癥階梯診療方式我國肥胖癥階梯診療方式3.1全球科學(xué)長效減肥藥可選品種較少3.1.1全球長效減肥藥選擇較少目前我國超重/肥胖人群減重采取階梯療法。根據(jù)《肥胖癥基層診療指南（2019年）》，在超重且不合并其他與肥胖相關(guān)的異常肥胖癥預(yù)防控制指南》顯示當超重或肥胖患者伴有高血糖、高血壓、血脂異常和脂肪肝，需采用藥物治療。批準司美格魯肽、利拉魯肽、奧利司他、芬特明-托吡酯、氯卡色林、安非他酮-納曲酮6款肥胖長期治療藥物。奧利司他是由羅氏于1999年推出的一款脂肪酶抑制劑類減重藥，隨后葛蘭素史克也推出處方藥版的奧利司他。自重慶植恩藥業(yè)首家實現(xiàn)國產(chǎn)化以來，中山萬漢制藥、魯南新時代、杭州中美華東制藥、浙江華海制藥等國內(nèi)企業(yè)紛紛加入市場競爭。亟需突破性治療手段以實現(xiàn)安全有效的減重效果。1）生活方式干預(yù)：依從性較低，目前我國尚缺乏公認的生活方式干預(yù)方案以廣泛用于肥胖管理；2）藥物治療：治療滲透率<1%，我國肥胖藥物治療種制其廣泛臨床應(yīng)用；3）手術(shù)治療：治療滲透率～0.25%，減重手術(shù)應(yīng)用存在諸多障礙，如系列術(shù)后并發(fā)癥等風(fēng)險。我國約50%糖尿病患者合并超重或肥胖，亟需突破性治療手段以實現(xiàn)安全有效的減重效果，結(jié)合我國目前藥物干預(yù)減重滲透率不足1%，我們認為GLP-1激動劑潛力巨大。獲FDA批準上市的長效減肥藥產(chǎn)品商品名公司作用機制FDA獲批時間司美格魯肽Wegovy諾和諾德GLP-1激動劑利拉魯肽(Saxenda)Saxenda諾和諾德GLP-1激動劑奧利司他羅氏脂肪酶抑制劑Alli葛蘭素史克脂肪酶抑制劑芬特明-托吡酯Qsymia腎上腺素受體激動劑氯卡色林Arena5-HT2C受體激動劑安非他酮-納曲酮Orexigen阻斷阿片受體介導(dǎo)的POMC自抑制GLP-1GLP-1減肥作用機制3.1科學(xué)長效減肥藥可選品種較少3.1.2GLP-1：最科學(xué)的減肥機制GLP-1分泌不足導(dǎo)致肥胖。發(fā)表于InternationalJournalofObesity的研究結(jié)果作用缺陷是肥胖的病生理學(xué)機制之一。GLP-1受體廣泛分布于全身多個器官和組織，包括胰腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道、脂肪組織等，學(xué)術(shù)界已開展深入研究并廣泛認可的GLP-1減重作用機制主要與抑制中樞食欲、延緩胃排空有關(guān)。食物的攝入，通過抑制食欲產(chǎn)生減肥的功效。物質(zhì)的吸收及胃內(nèi)容物排空，減少進食量。研究表明，胃排空速度與體重有顯著的相關(guān)性，肥胖的患者胃排空速度明顯加快,GLP-1可調(diào)節(jié)食物在消化道的推進速率。GLPGLP-1分泌不足導(dǎo)致肥胖3.1科學(xué)長效減肥藥可選品種較少3.1.2GLP-1：最科學(xué)的減肥機制GLP-1RA在同類藥物中減重療效更優(yōu)、安全性更高的藥物干預(yù)手段。一項發(fā)表于Lancet的研究表明，司美格魯肽由于卓越的減重效果及導(dǎo)致中斷治療的不良事件風(fēng)險較低等突出優(yōu)勢，成為推薦的體重控制新療法選擇。研究結(jié)果顯示，芬特明-托吡酯對降低體重最有效，其次是GLP-1受體激動劑；然而芬特明-托吡酯、安非他酮-納曲酮發(fā)生與導(dǎo)致停藥的不良事件最多。在一項事后分析中，GLP-1受體激動劑塞馬魯肽在減重≥5%和體重變化百分比方面顯示出遠高于其他藥物的益處，而不良事件風(fēng)險與其他藥物相似。GLPGLP-1在同類藥物中減重療效更優(yōu)、安全性更高數(shù)據(jù)來源：數(shù)據(jù)來源：Lancet2022;399:259–69，西南證券整理363.2.1司美格魯肽成為爆款，減重適應(yīng)癥增速3.2.1司美格魯肽成為爆款，減重適應(yīng)癥增速強勁Saxenda和Wegovy上市后處方量激增（截至2023年5月）利拉魯肽（Saxenda）由諾和諾德研發(fā)，2014年12月獲得FDA批準用于肥胖人群減重適應(yīng)癥，適用于BMI≥30kg/m2或BMI≥27kg/m2但有肥胖相關(guān)并發(fā)癥如糖尿病或高血壓的成年患者，目前已經(jīng)在近46個國家獲批，是首款獲批減重適應(yīng)癥的GLP-1RA藥物；司美格魯肽Ozempic（2017，降糖適應(yīng)癥）、Rybelsus（2019，降糖適應(yīng)癥）、Wegovy（2021，減重適應(yīng)癥）陸續(xù)獲FDA批準，Saxenda、Wegovy獲批后均實現(xiàn)高速放量。諾和諾德2023年中報顯示其減重藥物約占全球減重市場份額的90%，實現(xiàn)收入181.5億丹麥克朗(約合27.2億美元，+157%），在所有業(yè)務(wù)中增速最快，占總收入比重從2022年年報的9%高速增至17%。截至2023年5月，諾和諾德中國地區(qū)減重業(yè)務(wù)銷售額達1億丹麥克朗（約合1.1億元，+33%），主要由Saxenda貢獻。諾和諾德減重業(yè)務(wù)占總收入比重高速提升試驗1：非糖尿病患者試驗結(jié)試驗1：非糖尿病患者試驗結(jié)果試驗2：糖尿病患者試驗結(jié)果3.3GLP-1減肥適應(yīng)癥競爭激烈3.3.1利拉魯肽（減肥適應(yīng)癥第一款減肥適應(yīng)癥GLP-1RA利拉魯肽（Saxenda）作為減肥藥既適用于糖尿病患者也適用于非糖尿病患者。每天使用3mgSaxenda持續(xù)56周時，僅為肥胖或超重患者體重較基線減輕7.4kg，同時患有糖尿病及肥胖超重患者較基線減輕5.4kg。III期臨床試驗顯示，約有62%的肥Saxenda后體重下降5%，34%的患者體重下降幅度能達10%。Saxenda實驗組的平均腰圍、血壓、膽固醇及甘油三酯均有所下降。Saxenda給藥后惡心、腹瀉、便秘、嘔吐、消化不良的發(fā)生率依次為39.3%、20.9%、19.4%、15.7%和9.6%，并顯著高于安慰劑對試驗1（肥胖與超重）試驗2（糖尿病伴有肥胖與超重）樣本特征BMI≥30，或BMI≥27且至少有一種肥胖相關(guān)病，如高血壓、糖尿病、血脂異常等的成人患者，排除2型糖尿病患者BMI≥30，或BMI≥27且至少有一種肥胖相關(guān)病，如高血壓、糖尿病、血脂異常等的成人患者，且患有2型糖尿病用藥方法每天使用3mg的Saxenda或安慰劑持續(xù)56周用藥Saxenda安慰劑Saxenda安慰劑人數(shù)分配腰圍（cm）基線變化收縮壓基線變化-1.5舒張壓基線79.3變化-1.8-1心率（bpm）基線變化2.60.12總膽固醇基線變化-3.2%-0.9%-1.4%2.4%LDL膽固醇基線86.485.2變化-3.1%-0.7%0.9%3.3%HDL膽固醇基線51.450.945.245.4變化2.3%0.5%4.8%甘油三酯基線變化-13.0%-4.1%-0.7%3.3GLP-1減肥適應(yīng)癥競爭激烈3.3.2司美格魯肽：III期臨床效果超越其一代產(chǎn)品利拉魯肽司美格魯肽（Semaglutide）是諾和諾德研發(fā)的第二代肥胖適應(yīng)癥的GLP-1受體激動劑，相對于第一代減肥適應(yīng)癥的利拉魯肽(Saxenda），第二代使用方式從一天一次改進到一周一次，具有更好依從性。2018年諾和諾德啟動III期項目STEP系列試驗，持續(xù)時間均為68周。STEP系列研究表明，在減重和改善其他心臟代謝風(fēng)險方面，每周一次司美格魯肽配合不同強度的生活方式調(diào)整優(yōu)3、4、5和8試驗不包括2型糖尿病患者，可能是STEP1、3-6和8減重效果更佳的原因。安全性方面，司美格魯肽具有良好安全性和耐受性。最常見的不良事件是胃腸道事件。與其他GLP-1受體激動劑類似，司美格魯肽的大多數(shù)不良事件是輕至中度。司美格魯肽Ozempic最早于2017年FDA獲批用于II型糖尿病，2021年NMPA獲批上市；Wegovy于2021年、2022年分別獲FDA、E用于成人超重及肥胖癥；2022年Wegovy被FDA批準擴展適應(yīng)STEPSTEP系列主要療效終點從基線到治療結(jié)束的降糖、減重療效TirzepatideTirzepatide雙靶點作用機制3.3GLP-1減肥適應(yīng)癥競爭激烈3.3.3Tirzepatide：開啟降糖減重藥物GLP-1R/GIPR雙靶點時代Tirzepatide（替爾泊肽，LY3298176）由禮來研發(fā)，是全球首款也是唯一一款獲批上市的葡萄糖依賴性促胰島素分泌肽（GIP)/胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體雙重激動劑。2022年5月13日替爾泊肽（商品名：Mounjaro）獲FII型糖尿病的血糖控制，9月分別獲EMA、PMDA批準。10月6日，禮來宣布FDA授予替爾泊肽快速通道認定用于治療成人肥胖或超重及體重相關(guān)并發(fā)癥，兩項III期臨床達到主要終點，禮來將在2023年提交針對成人肥胖或超重上市申請；替爾泊肽針對2型糖尿病的中國III期臨床試驗已完成并于2022年9月遞交NDA，超重和肥胖適應(yīng)癥及阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）和肥胖適應(yīng)癥正在進行III期臨床。替爾泊肽對于II型糖尿病的降糖減重均較標準療法更優(yōu)。替爾泊肽針對II型糖尿病的血糖控制及減重效果均優(yōu)于標準療法。SURPASS1-5研究對替爾泊肽與標準療法進行頭對頭比較，證明其降糖及減重療效顯著更優(yōu)（SURPASS2-4研究司美格魯肽1.0mg、德谷胰島素、甘精胰島素）。Tirzepatide用于II型糖尿病較標準療法降糖、減重效果更優(yōu)數(shù)據(jù)來源：藥物臨床試驗登記與信息公示平臺，clinicaltrails，Molecules.2022Jul5;27(13):4315.touchREVEndocrinol.2022SURMOUNT-2:72SURMOUNT-2:72周不同劑量替爾泊肽體重減輕比例3.3GLP-1減肥適應(yīng)癥競爭激烈3.3.3Tirzepatide：開啟降糖減重藥物GLP-1R/GIPR雙靶點時代替爾泊肽用于治療超重/肥胖療效顯著。SURMOUNT-1/2分別為針對超重/肥胖、超重/肥胖合并糖尿病患者的研究。1）2022年7月，替爾泊肽III期SURMOUNT-1研究達到兩個共同主要終點，所有劑量均優(yōu)于安慰劑。2539名肥胖且至少患有一種體重相關(guān)并發(fā)癥（不包括糖尿?。┗颊咴诮?jīng)過72周治療后，替爾泊肽5mg、10mg、15mg實驗組體重分別下降15%、19.5%、20.9%，安慰劑組體重下降3.1%；2）2023年4月27日，替爾泊肽SURMOUNT-2研究取得優(yōu)效于安慰劑的減重效果，達成共同主要終點和所有關(guān)鍵次要終點。替爾泊肽10mg和15mg受試者在72周治療后平均體重分別降低了13.4%（13.5kg）和15.7%（15.6kg），安慰劑組受試者體重降低3.3%（3.2kg）；此外，替爾泊肽10mg、15mg組分別有81.6%和86.4%受試者實現(xiàn)體重減輕≥5%，而安慰劑組這一比例為30.5%，達成共同主要終點。SURMOUNTSURMOUNT-1:72周不同劑量替爾泊肽體重減輕比例數(shù)據(jù)來源：藥物臨床試驗登記與信息公示平臺，clinicaltrails，NEnglJMed.2022Jul21;387(3):205-216.Molecules.2022Jul5;27(13):4315.touchREVEndocrinol.2022Jun;18(1):10-19.3.3GLP-1減肥適應(yīng)癥競爭激烈3.3.4GLP-1RA國內(nèi)肥胖適應(yīng)癥在研情況國內(nèi)進展前列的GLP-1RA創(chuàng)新藥（肥胖適應(yīng)癥）藥品名稱藥品類型靶點研發(fā)機構(gòu)適應(yīng)癥最高研發(fā)階段(全球)最高研發(fā)階段(中國)生物藥仁會生物肥胖批準上市批準上市生物藥肥胖批準上市替爾泊肽化藥GLP-1R;GIPREliLilly肥胖orforglipro