生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)：第八章 單室模型

第八章單室模型

掌握單室模型靜脈注射、靜脈滴注、血管外給藥藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的含義及利用血藥濃度數(shù)據(jù)計(jì)算參數(shù)的方法。

熟悉靜脈注射給藥后，利用尿藥數(shù)據(jù)計(jì)算藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的方法。第一節(jié)靜脈注射一、血藥濃度

1、模型的建立：2、模型的求解血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系：（兩邊同除以V）兩邊同取對(duì)數(shù)得：或3、基本參數(shù)求解作圖法：最小二乘法：（線(xiàn)性回歸法）Y=bt+aY=lgC;b=-k/2.303;a=lgC0消除速率常數(shù)

rateconstantofeliminationk=2.303×(-b)4、其它參數(shù)的求解半衰期(t1/2)haiflife

藥物從體內(nèi)消除與半衰期的關(guān)系t1/2個(gè)數(shù)01234567剩余%100502512.56.253.121.560.78消除%0507587.593.7596.8898.4499.22表觀(guān)分布容積(V)

apparentvolumeofdistribution

是給藥劑量或體內(nèi)藥量與血藥濃度間相互關(guān)系的一個(gè)比例常數(shù)，可看成體內(nèi)藥物按血漿濃度分布時(shí)，所需體液的理論容積。單位:L或L/kg血藥濃度－時(shí)間曲線(xiàn)下面積AUCareaunderthecurver單位:血藥時(shí)曲線(xiàn)圖的縱坐標(biāo)的單位乘以橫坐標(biāo)的單位即濃度×?xí)r間

總清除率(TBCl或Cl)totalbodyclearance指機(jī)體在單位時(shí)間內(nèi)從體內(nèi)消除的含藥血漿體積或單位時(shí)間從體內(nèi)消除的藥物表觀(guān)分布容積。是表示從血液或血漿中清除藥物的速度或效率的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，總清除率是藥物在體內(nèi)各個(gè)消除過(guò)程清除率的總和，它等于藥物總的消除速度與血漿藥物濃度之比，單位:用體積/時(shí)間。例1書(shū)p168給某患者靜脈注射某藥物，劑量1050㎎，測(cè)得不同時(shí)間血藥濃度數(shù)據(jù)如下表，試求該藥的k,t1/2,V,Cl,AUC以及12h的濃度。圖解法：線(xiàn)性回歸法：5、代謝產(chǎn)物動(dòng)力學(xué)

單室模型靜脈給藥后藥物消除示意圖X體內(nèi)總藥量;kf代謝物生成的表觀(guān)一級(jí)速度常數(shù)；M內(nèi)體代謝物量；

km代謝物消除的表觀(guān)一級(jí)速率常數(shù);MT經(jīng)腎和(或)膽汁消除的代謝物以及由初級(jí)代謝物M進(jìn)一步轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的代謝物的總量;

ke腎排泄速率;

XU尿中原形藥物量。解上式積分可得：(式中k為原形藥物的消除速度常數(shù))模型方程：討論：當(dāng)k<km時(shí),即體內(nèi)代謝物的消除速度常數(shù)大于原型藥物的消除常數(shù)。一般是由于代謝物的極性大于原形藥物，特別是代謝物是極性的結(jié)合物如葡萄糖醛酸化合物或甘氨酸結(jié)合物,代謝物比原形藥物更易從體內(nèi)消除時(shí),于是當(dāng)t趨于無(wú)窮大時(shí)，以上公式可簡(jiǎn)化為：

t→∞時(shí)，e-kmt→0

所以lgCm-t作圖末端為直線(xiàn)，與lgC-t作圖所得直線(xiàn)平行,其斜率為-k/2.303。一般而言,只有當(dāng)km﹥k數(shù)倍時(shí),這種現(xiàn)象才比較明顯,如書(shū)p171圖8-6

此時(shí)代謝物與藥物平行衰減。

當(dāng)k<km時(shí)，lgCm=A–(k/2.303)t當(dāng)k>km時(shí)當(dāng)k>km時(shí)，即血漿中代謝物濃度的衰減比原型藥物要慢，同理，此時(shí)上式可簡(jiǎn)化為：t→∞時(shí)，e-kt→0

以lgCm對(duì)t作圖的末端線(xiàn)段斜率是-km/2.303,

只有在k>km數(shù)倍時(shí)直線(xiàn)段才會(huì)明顯,如書(shū)

p171圖8-7。k>km時(shí),

代謝物t1/2>原形藥t1/2當(dāng)k＞km時(shí)，

代謝物的半衰期比原形藥物長(zhǎng)得多l(xiāng)gCm=B-(km

/2.303)t二、尿藥排泄數(shù)據(jù)

因?yàn)樗幬飫┝刻』蜓袧舛忍?，難以準(zhǔn)確測(cè)定或因醫(yī)護(hù)條件缺乏，不宜頻繁多次采血時(shí)可以考慮測(cè)定尿中藥物的濃度，來(lái)分析藥物體內(nèi)動(dòng)力學(xué)過(guò)程。

藥物總的消除速度常數(shù)k=ke+knr(一)尿排泄速度與時(shí)間的關(guān)系

(速度法)=keX=keX0e-kt兩邊取對(duì)數(shù)，得：=-t+lgke·X0以對(duì)t作圖，可以得到一條直線(xiàn)，直線(xiàn)斜率就是–k/2.303,縱坐標(biāo)截距就是lgke·X0注意：①靜注后,原形藥物經(jīng)腎排泄速度的對(duì)數(shù)對(duì)時(shí)間作圖，所得直線(xiàn)的斜率是-k/2.303，該直線(xiàn)斜率與血藥濃度法lgC-t作圖所得直線(xiàn)斜率相同,是和體內(nèi)總的消除常數(shù)k有關(guān)，和腎消除速率常數(shù)ke無(wú)關(guān)，換言之k可從血藥時(shí)數(shù)據(jù)獲得也可從尿藥時(shí)數(shù)據(jù)獲得,腎排泄速度ke必須從截距求。

lgkeX0=截距

keX0=lg-1截距

ke=lg-1截距/X0②由于尿樣采集的特殊性，采樣時(shí)間難以準(zhǔn)確，故一般用平均速度代瞬時(shí)速度,即用ΔX/Δt代替dX/dt，用集尿中點(diǎn)時(shí)間tc代替t。③此法對(duì)數(shù)據(jù)誤差很敏感，因此采樣時(shí)間間隔不宜太大，一般小于2倍t1/2。因采樣時(shí)間間隔>1t1/2誤差為2%=2t1/2誤差為8%=3t1/2誤差為19%

對(duì)t1/2過(guò)短的藥物不宜用速率法,可以用虧量法。（二）虧量法計(jì)算尿藥數(shù)據(jù)=KeXXu=(1-e-kt)經(jīng)拉氏變換，得：當(dāng)t→∞Xu∞=(1–e-k∞)=Xu∞/X0=ke/k令：fr=ke/k若藥物全部以原形經(jīng)腎排出，則ke=k,fr=1Xu∞=X0fr的意義：

I.V給藥后，藥物在尿中的回收率等于該藥物腎排泄率。

那么Xu∞-Xu就為待排泄的藥量（剩余藥量或虧量）

Xu∞-Xu=-（1-e-kt）=e-kt兩邊取對(duì)數(shù)，得：lg(Xu∞-Xu)=-t+lglg(Xu∞-Xu)=-t+lgXu∞

以lg(Xu∞-Xu)對(duì)t作圖，得到的直線(xiàn)斜率為-，截距為lg

因此可以由直線(xiàn)斜率先求得k，再由截距求得ke。小結(jié)：一室模型，I.V給藥后，K值求算的方法：①血藥濃度的對(duì)數(shù)對(duì)時(shí)間t作圖，求斜率。②尿藥排泄速度的對(duì)數(shù)對(duì)中點(diǎn)時(shí)間tc作圖，求斜率。③尿藥排泄虧量對(duì)時(shí)間t作圖，求斜率。④以上三條直線(xiàn)平行其斜率均為-⑤虧量法較速度法對(duì)誤差敏感小，直線(xiàn)規(guī)則，但是必須收集所有尿液，不能丟失尿液，最好＞7t1/2，至少得＞4t1/2以得到準(zhǔn)確的Xu∞，這對(duì)于t1/2較長(zhǎng)的藥物不適用。⑥速率法集尿時(shí)間只需3~4t1/2,只需將前后相鄰兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)之間的尿液收集起來(lái),不管另一個(gè)尿樣與前一個(gè)尿樣在時(shí)間上是否連續(xù)。如收集3~5h之間的一份尿樣，不小心丟掉5~7h之間的那份尿樣，可再收集7~11h的另一份尿樣而不影響測(cè)定。適于t1/2較長(zhǎng)的藥物。（三）腎清除率Clr(renalclearance)定義:

單位時(shí)間內(nèi)從腎中萃取或排泄掉的所有藥物相當(dāng)于占據(jù)血液的體積數(shù),或單位時(shí)間內(nèi)由腎完全清除所含藥物的血漿體積。腎清除率不能超過(guò)腎血流量。單位:體積/時(shí)間。人體流經(jīng)腎的血液量約1200ml/min,其中紅細(xì)胞容量約占45%,故流過(guò)腎的血漿量約650ml/min,1200ml/min×(1-45%)=660ml/min對(duì)氨基馬尿酸從腎排除極快,一通過(guò)腎臟幾乎全部排除,所以其血漿清除率等于腎臟的血流量,這是測(cè)定腎臟總血流量的方法,正常人的腎平均血漿流量約650ml/min。

菊粉可用來(lái)測(cè)定腎小球?yàn)V過(guò)率,因菊粉能被腎小球?yàn)V過(guò),無(wú)腎小管分泌,無(wú)腎小管重吸收,與血漿蛋白不結(jié)合,無(wú)毒,在通過(guò)腎臟時(shí)化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定容易定量,因此用菊粉的濾過(guò)率作為正常的腎小球?yàn)V過(guò)率,為125~130ml/min。若把藥物的腎清除率和正常的腎小球?yàn)V過(guò)率比較(排泄比)有助于了解藥物的排泄機(jī)制排泄比=藥物的腎清除率/菊粉的腎清除率=Clr/ClinClr/Clin<1即Clr<125ml/min可能有部分藥物從腎小管重吸收

Clr/Clin=1即Clr=125ml/min藥物只從腎小球?yàn)V過(guò)

Clr/Clin>1即Clr>125ml/min藥物可能有腎小管分泌藥物排泄比最大為5，因?yàn)?50(ml/min)/130(ml/min)=5,這說(shuō)明該藥物的腎清除率等于通過(guò)腎的血漿流量650ml/min，有些藥物如葡萄糖排泄比為零,即葡萄糖的腎清除率Clr=0，說(shuō)明葡萄糖全部被腎小管重吸收，否則患糖尿病。

腎清除率在數(shù)學(xué)上可定義為尿藥排泄速率對(duì)血藥濃度的比值

實(shí)際測(cè)定時(shí),腎清除率可用平均尿藥排泄速度除以集尿中點(diǎn)時(shí)間tc的血藥濃度C求得。

dxu/dt=kexClr=kex/CClr=keVdxu/dt=Clr·C即△xu/△t