第二十九章-腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

第二十九章腎上腺皮質(zhì)激素類藥震地颶風(fēng)摧毀的房屋洪水交通噪音建筑噪音北京的沙塵暴戰(zhàn)爭--“海灣戰(zhàn)爭綜合癥”:創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙恐怖事件--美國9·11事件恐怖事件--俄羅斯學(xué)校人質(zhì)劫持事件學(xué)習(xí)要求1.掌握糖皮質(zhì)激素類藥的藥理作用、用途、主要不良反應(yīng)和禁忌證。2.熟悉糖皮質(zhì)激素類藥臨床應(yīng)用有哪幾種方法？各在什么情況下應(yīng)用？3.糖皮質(zhì)激素分泌的晝夜規(guī)律有什么臨床意義？4.糖皮質(zhì)激素類藥體內(nèi)過程與臨床用藥有什么關(guān)系？概述

腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)所分泌的激素的總稱。

腎上腺分為兩部分：外周部分為皮質(zhì)，占大部分；中心部分為髓質(zhì)，占小部分。腎上腺皮質(zhì)的結(jié)構(gòu)球狀帶：主要分泌醛固酮，去氧皮質(zhì)酮鹽皮質(zhì)激素--調(diào)節(jié)水鹽代謝

束狀帶：主要分泌可的松，氫化可的松糖皮質(zhì)激素--調(diào)節(jié)三大物質(zhì)代謝網(wǎng)狀帶：主要分泌雄激素、雌激素性激素--調(diào)節(jié)生殖系統(tǒng)等

糖皮質(zhì)激素的分泌受下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)軸的調(diào)節(jié)。通常說的腎上腺皮質(zhì)激素不包括性激素,臨床上最常用的是糖皮質(zhì)激素。促皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）下丘腦腎上腺垂體前葉腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素的分泌調(diào)節(jié)應(yīng)激GC↑ACTH

↓一晝夜分泌規(guī)律是臨床用藥的依據(jù)，如每日一次或隔日一次，應(yīng)該什么時間給藥？

如停藥，應(yīng)該先停早上或晚上?正常人腎上腺皮質(zhì)激素分泌有晝夜規(guī)律。早晨8-10時左右血中濃度最高，隨后逐漸降低，零時降至最低點，以后又逐漸升高。此節(jié)律性變化受ACTH影響。應(yīng)激狀態(tài)下,最大分泌量可達日分泌量的10倍左右（200~300mg/d）。糖皮質(zhì)激素分泌的晝夜規(guī)律每日一次或隔日一次給藥應(yīng)該早上8時給藥；停藥，應(yīng)先停晚上。第一節(jié)糖皮質(zhì)激素類藥

天然品：可的松、氫化可的松短效中效長效潑尼松、潑尼松龍

曲安西龍、氟潑尼松龍

地塞米松、倍他米松合成品吸收：口服、注射均有效分布：90%與血漿蛋白結(jié)合80%與皮質(zhì)激素運載蛋白（CBG）結(jié)合10%與白蛋白結(jié)合肝、腎功能↓游離型↑易致不良反應(yīng)代謝：肝可的松潑尼松肝氫化可的松潑尼松龍起效與酶誘導(dǎo)劑合用時需加大GC用量排泄：腎肝功障礙者不宜用可的松和潑尼松，可用氫化可的松和潑尼松龍體內(nèi)過程

雌激素促進CBG在肝中合成妊娠、雌激素治療時CBG增高，游離氫化可的松減少

肝、腎疾病時CBG合成減少，游離型皮質(zhì)激素增多【藥理作用】與劑量密切相關(guān)生理劑量：影響正常的物質(zhì)、水鹽代謝。應(yīng)激狀態(tài)：分泌大量的激素，機體適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境變化所產(chǎn)生的刺激。藥理劑量：除影響物質(zhì)、水鹽代謝外，還有抗炎、抗毒、抗免疫、抗休克等作用。1）糖代謝

肝糖原↑、肌糖原↑、血糖↑機制：

①促進糖原異生；②減慢葡萄糖分解為CO2的氧化過程；③減少外周組織對葡萄糖的攝取和利用。1、對代謝的影響長期大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，可導(dǎo)致血糖升高，超過腎小管對葡萄糖的吸收，可發(fā)生糖尿，甚至發(fā)生繼發(fā)性糖尿病。也可誘發(fā)糖尿病。

注意：糖尿病人不用，低糖飲食。2）蛋白質(zhì)代謝

①促進蛋白質(zhì)分解代謝②抑制合成（大劑量減少氨基酸向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運）負氮平衡

糖皮質(zhì)激素可血清氨基酸含量及尿酸排出量增多，尿中氮的排泄量增加。

大量長期應(yīng)用可引起淋巴組織和肌肉組織萎縮，皮膚變薄，傷口不易愈合。骨的蛋白質(zhì)分解代謝增強導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。注意：高蛋白飲食，必要時合用蛋白質(zhì)同化激素3）脂質(zhì)代謝

①促進分解，抑制合成②使脂肪重新分布－向心性肥胖糖皮質(zhì)激素可升高血糖，促進胰島素的分泌，人面部和軀干脂肪組織對胰島素作用較敏感，四肢脂肪組織對胰島素作用不敏感，所以糖皮質(zhì)激素大量長期應(yīng)用，四肢脂肪合成少而面部和軀干脂肪合成多四肢皮下脂肪減少（糖皮質(zhì)激素作用）滿月臉、水牛背、頸部、上胸、臀部皮下脂肪增多（胰島素增多所致）向心性肥胖脂肪重新分布，形成向心性肥胖①糖皮質(zhì)激素有較弱的鹽皮質(zhì)激素的作用，留鈉排鉀。故大劑量久用

可引起血壓？血鉀？

②骨質(zhì)脫鈣（長期用藥引起骨質(zhì)疏松）

*抑制腸道對鈣的吸收

*抑制腎小管對鈣的吸收，促進鈣的排泄。

（4）水和電解質(zhì)代謝糖皮質(zhì)激素對某些組織細胞雖無直接作用，但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件。

如：糖皮質(zhì)激素可增強兒茶酚胺對血管的收縮作用和胰高血糖素的升高血糖作用。2.允許作用3、抗炎作用特點:1）作用強大2）非特異性:對抗各種因素引起的炎癥反應(yīng)3）抑制炎癥反應(yīng)的全過程:

炎癥早期:(-)毛細血管擴張，滲出↓，浸潤↓→紅、腫、熱、痛↓炎癥后期:(-)毛細血管和成纖維細胞增生→延緩肉芽形成→防止疤痕和粘連，后遺癥↓4）抗炎不抗菌：機體抵抗力↓→感染擴散

應(yīng)注意，炎癥反應(yīng)是機體的一種防御功能，炎癥后期的反應(yīng)更是機體組織修復(fù)的重要過程。因此這種抗炎作用同時降低機體的防御功能，會引起感染擴散，傷口愈合遲緩?？寡鬃饔枚匦?多種原因物理化學(xué)免疫感染多因素所致炎癥均有效早期:↓紅、腫、熱、痛后期:↓后遺癥的產(chǎn)生有利方面炎癥各期抗炎作用二重性:

不利方面↓防御機能，易致感染擴散影響創(chuàng)傷愈合

糖皮質(zhì)激素抗炎作用的基本機制是基因效應(yīng)。糖皮質(zhì)激素（GCS）與靶細胞胞漿內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體（GR）相結(jié)合后影響了參與炎癥的一些基因轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抗炎效應(yīng)?？寡鬃饔脵C制：mRNAmRNA－GRE＋GRE細胞因子合成減少炎癥脂皮素1合成增加抑制磷脂酶A2GCSGRHsp90

PG、白三烯等有致炎作用，引起血管擴張，滲出增加，紅、腫、熱、痛等炎癥反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素可誘導(dǎo)多種組織和細胞合成脂皮素（由身體天然地產(chǎn)生以對付炎癥）的增加，脂皮素可抑制磷脂酶A2活性，使PG和白三烯合成和釋放減少，減輕了由PG和LTs炎癥介質(zhì)引起的血管反應(yīng)。

環(huán)加氧酶

脂氧化酶

PG

LTs（白三烯）抗炎作用與下列因素有關(guān)細胞膜磷脂

1）對炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響花生四烯酸磷脂酶A2

2）對細胞因子及粘附因子的影響抑制細胞因子白介素，巨噬細胞集落刺激因子等而抑制中性粒細胞、巨噬細胞、單核細胞的滲出，游走，向炎癥部位聚集。3）誘導(dǎo)炎細胞凋亡糖皮質(zhì)激素在炎癥早期主要緩解炎癥引起的紅、腫、熱、痛。抑制炎癥介質(zhì)引起的血管反應(yīng)血管收縮抑制與炎癥有關(guān)的細胞因子誘導(dǎo)炎細胞凋亡4）抑制炎癥后期肉芽組織形成

肉芽組織主要是纖維母細胞作為基質(zhì)，由膠原纖維和粘多糖形成的結(jié)締組織。糖皮質(zhì)激素類藥物可抑制膠原蛋白的合成，抑制纖維母細胞分裂、增殖，抑制粘多糖的合成，而抑制肉芽組織的形成。

*一方面延緩傷口愈合；

*另一方面可減輕或防止粘連和瘢痕的形成，避免嚴重后遺癥。炎癥早期利：抑制炎癥的病理反應(yīng)，緩解炎癥的癥狀。弊：降低了機體的防御機能，可導(dǎo)致炎癥的擴散。炎癥后期利：預(yù)防炎癥后期的粘連和疤痕形成。弊：可延緩傷口的愈合。

GCs抗炎作用的利弊分析GCS的抗炎作用是以降低機體抵抗力為代價的。使用前應(yīng)用足量的抗菌素。因蛋白質(zhì)是組織創(chuàng)傷修復(fù)的主要因素（1）抑制過敏介質(zhì)釋放免疫過程中，抗原—抗體反應(yīng)引起肥大細胞脫顆粒，釋放組胺、5—羥色胺、過敏性慢反應(yīng)物質(zhì)等，引起一系列過敏反應(yīng)癥狀。糖皮質(zhì)激素可減少上述過敏介質(zhì)的產(chǎn)生，抑制過敏反應(yīng)產(chǎn)生的病理性變化。

（2）抑制免疫系統(tǒng)對免疫過程的許多環(huán)節(jié)都有抑制作用，小劑量主要抑制細胞免疫，大劑量抑制體液免疫。1）抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理等。2）抑制組織器官移植排斥反應(yīng)。4.免疫抑制與抗過敏作用5.抗休克

超大劑量糖皮質(zhì)激素類藥物可用于各種嚴重休克，尤其是感染中毒性休克，對過敏性休克、心源性休克、低血容量性休克也有一定療效。是抗炎、抗毒、抗免疫的綜合結(jié)果（1）穩(wěn)定溶酶體膜，使心肌抑制因子釋放減少，心肌收縮力加強，心輸出量增加。（2）降低血管對某些縮血管活性物質(zhì)（AD、NA、加壓素、血管緊張素）的敏感性，解除小血管痙攣，改善微循環(huán)，從而改善休克狀態(tài)。（3）解除血管痙攣，興奮心臟，加強心肌收縮力。（4）提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力。休克發(fā)生時的血流動力學(xué)過程

毒素血管痙攣心肌收縮力↓微循環(huán)血流動力學(xué)紊亂休克溶酶體膜破裂心肌抑制因子MDF縮血管活性物質(zhì)GC抗休克作用機制毒素血管痙攣心肌收縮力↓微循環(huán)血流動力學(xué)紊亂休克縮血管活性物質(zhì)心肌抑制因子MDF

抑制炎性因子的產(chǎn)生，降低血管對某些血管活性物質(zhì)的敏感性，使微循環(huán)的血流動力學(xué)恢復(fù)正常，改善休克狀態(tài)溶酶體

增強心肌收縮力、增加心排出量、擴張痙攣血管、增加腎血流量；

提高機體對細菌內(nèi)毒素耐受力①穩(wěn)定溶酶體膜，減少MDF和縮血管活性物質(zhì)的形成。

（1）抑制體溫中樞對致熱源的反應(yīng)（2）穩(wěn)定溶酶體膜（3）減少內(nèi)源性致熱源的釋放一GCS毒素溶媒體膜破裂組織損害粒細胞釋放內(nèi)熱源

下丘腦合成PGE2

T↑一GCS一GCS注意：在診斷明確時使用，在發(fā)熱診斷未明時不可亂用以免掩蓋癥狀使診斷困難。6.退熱作用對嚴重中毒性感染的發(fā)熱具有迅速而良好的退熱作用。（1）抑制體溫中樞對致熱源的反應(yīng)