第八章 藥品不良反應101106

藥事管理與法規(guī)主講老師：梁毅第八章藥品不良反監(jiān)測與報告第一節(jié)藥品不良反應概念、分類與監(jiān)測和報告的意義第一節(jié)藥品不良反應概念、分類與監(jiān)測和

報告的意義

一、ADR的概念二、ADR的分類三、ADR監(jiān)測與報告的意義一、ADR的概念

根據(jù)我國《藥品管理法》，ADR是指藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的，與用藥目的無關的或意外的有害反應。如果是因使用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應：①引起死亡；②致癌、致畸、致突變；③對生命有危險并能夠?qū)е氯梭w永久的或顯著的傷殘；④對器官功能產(chǎn)生永久損傷；⑤導致住院或住院時間延長，就稱為藥品嚴重不良反應。藥品不良事件(AdverseDrugEvent，以下簡稱ADE)與ADR通常易混淆，是指治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件，它不一定與藥物的使用有因果關系。這一概念對新藥的安全性評價具有重大的現(xiàn)實意義。因為在很多情況下，ADE與用藥雖然在時間上相關聯(lián)，但因果關系并不能馬上確立。為了最大限度地降低人群的用藥風險，本著“可疑即報”的原則，對有重要意義的ADE也要進行監(jiān)測，并進一步明確與其藥品的因果關系。二、ADR的分類（一）ADR的主要臨床表現(xiàn)（1）副作用（2）毒性效應（3）后遺效應（4）變態(tài)反應（5）繼發(fā)反應（6）特異體質(zhì)反應（7）藥物依賴性（8）其它臨床表現(xiàn)（二）ADR的分類根據(jù)ADR與藥理作用的關系，將藥品不良反應分為A型、B型、C型三類：A型不良反應是指由于藥品的藥理作用增強所致，常與劑量有關，通?？梢灶A測。在人群中的發(fā)生率雖高，但死亡率低。藥物的副作用、毒性反應、繼發(fā)反應、后遺效應、首劑效應和停藥反跳反應等均屬于A型不良反應的臨床表現(xiàn)。B型不良反應是指與藥物固有的正常藥理作用無關，與用藥劑量無關，難以預測，常規(guī)的毒理學篩查不能發(fā)現(xiàn)，發(fā)生率較低，但危險性大，死亡率較高。臨床表現(xiàn)上通常包括特異體質(zhì)反應和變態(tài)反應。C型不良反應是指發(fā)病機制尚不清楚，多發(fā)生在長期用藥后，潛伏期長，沒有清晰的時間聯(lián)系，難以預測。三、ADR監(jiān)測與報告的意義1.防止嚴重ADR的發(fā)生和蔓延2.彌補藥品上市前研究的不足3.實現(xiàn)臨床合理用藥4.提供藥品遴選、整頓和淘汰的依據(jù)5.促進新藥的研制開發(fā)第二節(jié)藥品不良反應監(jiān)測管理

一、ADR監(jiān)測范圍和職責二、ADR的監(jiān)測方法三、ADR監(jiān)測結(jié)果的評價一、ADR監(jiān)測范圍和職責

（一）ADR監(jiān)測范圍我國規(guī)定的ADR的監(jiān)測范圍：①所有危及生命、致殘直至喪失勞動能力或死亡的不良反應；②新藥投產(chǎn)使用后發(fā)生的各種不良反應；③疑為藥品所引起的突變、癌變、畸形；④各種類型的過敏反應；⑤非麻醉藥品產(chǎn)生的藥物依賴性；⑥其他一切意外的不良反應；⑦疑為藥品間相互作用導致的不良反應。（二）ADR監(jiān)測的職責ADR監(jiān)測承擔保證用藥安全的重要職責，具體包括：①盡早發(fā)現(xiàn)新藥試驗時沒有發(fā)現(xiàn)、沒有預料到的嚴重副作用；②確定新發(fā)現(xiàn)的或已知的ADR的發(fā)生率和嚴重性；③在醫(yī)師、藥師及其他醫(yī)藥人員中，培養(yǎng)合格的ADR的監(jiān)測人員，并建立起完備的情報系統(tǒng)；④對藥品管理的衛(wèi)生行政部門和使用藥品的醫(yī)療單位、生產(chǎn)、經(jīng)營藥品的企業(yè)提供技術咨詢；⑤提出ADR的機制及改正措施。

二、ADR的監(jiān)測方法

（一）自發(fā)呈報系統(tǒng)(VoluntaryReportingSystem)（二）處方事件監(jiān)測(PrescriptionEventMonitoring，

PEM)（三）義務性監(jiān)測(MandatoryorCompulsoryMonitoring)（四）集中監(jiān)測系統(tǒng)（IntensiveMonitoringSystem）（五）分析流行病學(AnalyticalEpidemiology)（六）自動記錄數(shù)據(jù)庫（七）我國ADR監(jiān)測方法

(一)自發(fā)呈報系統(tǒng)簡介自發(fā)呈報系統(tǒng)又稱自愿報告系統(tǒng)(VoluntaryReportingSystem)，在英國由于該報告系統(tǒng)所用的報告卡為黃色，故稱其為黃卡系統(tǒng)(YellowCardScheme)。自發(fā)呈報系統(tǒng)是一種自愿而有組織的報告系統(tǒng)，醫(yī)務工作人員在醫(yī)療實踐中發(fā)現(xiàn)藥品不良反應后填表報告監(jiān)測機構(gòu)、制藥廠商或通過醫(yī)藥學文獻雜志進行報道加工整理后反饋．以提高臨床安全、合理用藥水平。自發(fā)呈報系統(tǒng)分正式自發(fā)呈報和非正式自發(fā)呈報兩種形式。其中，正式自發(fā)呈報監(jiān)測指主要由專門的國家藥物監(jiān)測機構(gòu)組織法定的藥品不良反應呈報；非正式自發(fā)呈報監(jiān)測是指藥品不良反應信息的來源主要是通過醫(yī)、藥學雜志期刊的報道，醫(yī)務工作者常將在診治患者過程中發(fā)現(xiàn)的與藥物有關的反應或疾病通過醫(yī)藥期刊進行報道，以使其他醫(yī)務工作者和有關機構(gòu)及時了解這方面的情況，防止藥害事件的蔓延。

自發(fā)呈報系統(tǒng)的運作流程:第二步：該表可直接寄給地區(qū)性不良反應監(jiān)測中心或國家中心，也可呈報給醫(yī)院藥品不良反應監(jiān)測小組，由該小組登記、存檔及篩評后，再寄給地區(qū)中心或國家中心。第三步：地區(qū)中心將該地區(qū)的報表登記、篩評和匯總后，分期分批上報給國家中心，制藥企業(yè)將收到的報表登記存檔后，在限定的時間內(nèi)呈報給所在地區(qū)中心。第四步：國家中心將報表進行分類登記和匯總后，呈報給烏普薩拉監(jiān)測中心。

第一步：醫(yī)生、藥師、護士或病人將可疑不良反應病例的情況填入藥品不良反應報告表。第五步：各級中心一方面對所收集的資料進行篩評、分類和匯總，并將一般情況、匯總情況和特殊情況等反饋給下級中心；另一方面分析研究資料，發(fā)現(xiàn)信號、警兆或趨勢，以通報等形式提請醫(yī)務人員注意。

自發(fā)呈報系統(tǒng)的優(yōu)勢和局限性：①監(jiān)測范圍廣；②最為經(jīng)濟；③可發(fā)現(xiàn)罕見的、新的不良反應，以及特殊人群和藥物合用發(fā)生的藥品不良反應；④可以及早發(fā)現(xiàn)潛在的藥品不良反應問題的信號，從而形成假說，提出早期警告。自發(fā)呈報系統(tǒng)①過度歸因；②低歸因；③漏報；④自發(fā)呈報的藥品不良反應資料不能計算某項不良反應的發(fā)生率，而且報告的信息不完善，難以確定因果關系。優(yōu)勢局限性

自發(fā)呈報系統(tǒng)的作用：自發(fā)呈報監(jiān)測方式除了具備以上優(yōu)點，在具體實施時，影響醫(yī)生的處方習慣，反映了實際醫(yī)療中的藥品不良反應問題外，它還可以反映衛(wèi)生政策方面的問題和臨床治療的問題。對于發(fā)生嚴重藥品不良反應的病人，該方法也可用來作隨訪追蹤，作深入的機理研究。自發(fā)呈報系統(tǒng)可稱得上是發(fā)現(xiàn)任何藥物的罕見的、新的、發(fā)生在特殊入群中的以及和其他藥合用引起的藥品不良反應的最經(jīng)濟的方式。不僅如此，自發(fā)呈報方式的其他一些性質(zhì)是其他監(jiān)測方式無法比擬的。自發(fā)呈報系統(tǒng)以前是，現(xiàn)在是，將來仍會是藥品不良反應監(jiān)測的最基本方式。

（二）處方事件監(jiān)測處方事件監(jiān)測為英國南安普敦大學教授Inman設計的一種監(jiān)測藥品不良反應的方法。處方事件監(jiān)測中所用的調(diào)查表為綠色，故又稱綠卡系統(tǒng)。處方事件監(jiān)測最初是在反應停事件后，由英國統(tǒng)計學家DavidFinney于1965年首先提出，強調(diào)對藥物不良事件(AdverseDrugEvent,ADE)而非藥品不良反應的報道。1977年Inman教授在南安普敦大學創(chuàng)立了藥品安全性研究中心，并著手準備處方事件監(jiān)測系統(tǒng)。1982年，Inman正式開始處方事件監(jiān)測。所謂處方事件監(jiān)測，就是利用現(xiàn)在的處方體系，對用某種新藥的病人予以分組，并通過通科醫(yī)生對同屬一組病人的事件進行監(jiān)測的方法。在處方事件監(jiān)測中的事件完全改變了最初的概念，是指任何新的診斷，向醫(yī)學專家咨詢或需要住院的理由，疾病的意外惡化或好轉(zhuǎn)，可疑藥物反應或應記入病歷的主訴。

（三）義務性監(jiān)測瑞典最早采用義務性監(jiān)測。瑞典在建立藥品不良反應監(jiān)測制度之初，為鼓勵醫(yī)務人員盡量多地報告藥品不良反應，采取不分輕重、不論藥品使用說明書上是否已經(jīng)列入，可疑即報。1975年以后，改為主要收集嚴重的、致死的和說明書上沒有列入的藥品不良反應為主，并且在自愿報告制度的基礎上，要求醫(yī)師報告所發(fā)生的每一例屬于上述范圍的不良反應，從而發(fā)展成為強制性監(jiān)測報告制度，使報告率大為提高。

（四）集中監(jiān)測系統(tǒng)集中監(jiān)測系統(tǒng)是指在一定時間（如數(shù)月、數(shù)年）、一定范圍（某—地區(qū)、幾個醫(yī)院或/及幾個病房）內(nèi)根據(jù)研究的目的，詳細記錄藥物和藥品不良反應的發(fā)生情況，以探討藥品不良反應的發(fā)生規(guī)律。集中監(jiān)測系統(tǒng)由重點醫(yī)院監(jiān)測和重點藥品監(jiān)測兩大主要部分組成。指定有條件的醫(yī)院，報告藥品不良反應和對藥品不良反應進行系統(tǒng)監(jiān)測研究。這種方法覆蓋面雖然較小，但針對性和準確性提高，能反映一定范圍內(nèi)某些藥品的不良反應發(fā)生率。重點醫(yī)院監(jiān)測針對一部分上市新藥加強監(jiān)測，以利于及時發(fā)現(xiàn)一些未知的或非預期的不良反應，并作為這類藥品的早期預警系統(tǒng)。哪些新藥需要重點監(jiān)測通常由藥品不良反應專家咨詢委員會決定。重點藥品監(jiān)測

（五）分析流行病學分析流行病學又叫分析性研究，對所假設的病因或流行因素進—步在選擇的人群中探找疾病發(fā)生的條件和規(guī)律，驗證所提出的假設。分析流行病學的方法主要包括兩種：從疾病(結(jié)果)升始去探找原因(病因)的研究方法叫病例對照研究，從時間上是回顧性的，所以又叫回顧性研究；從有無可疑原因(病因)開始去觀察是否發(fā)生結(jié)果(疾病)的研究方法叫隊列(或群組)研究，從時間上看是前瞻的，所以又叫前瞻性(Prospective)研究。（六）自動記錄數(shù)據(jù)庫由于新藥上市前更加嚴格的審查制度，一些潛在的發(fā)生率較低的藥品不良反應已難以從小樣本人群觀察到，故藥物與藥品不良反應的因果假設的檢驗常借助于大型的記錄數(shù)據(jù)庫。用于藥物流行病學研究的數(shù)據(jù)庫分三種：通過記錄鏈接方法建立的大型自動記錄數(shù)據(jù)庫；收集潛在藥源性疾病信息的數(shù)據(jù)庫，如出生缺陷、惡性腫瘤、毒性中心的數(shù)據(jù)庫；記載用藥史的數(shù)據(jù)庫，如在荷蘭由藥房儲存的病人用藥史數(shù)據(jù)庫。目前在藥品不良反應監(jiān)測中應較為著名的數(shù)據(jù)有南北加州KaiserPesmante數(shù)據(jù)庫、PugetSound團體健康合作組織數(shù)據(jù)庫和Saskatchewan衛(wèi)生計劃數(shù)據(jù)庫。

（七）我國現(xiàn)行的不良反應監(jiān)測方法

我國現(xiàn)行藥品不良反應監(jiān)測制度是自愿呈報與強制報告相結(jié)合的方式，與大多數(shù)已經(jīng)建立報告制度的國家相比，我國的報告制度有以下特點：（1）我國已經(jīng)頒布了專門的《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》，對有關機構(gòu)的設置和職責、報告的程序和要求、處罰等，都以法規(guī)的形式作了系統(tǒng)規(guī)定。（2）我國除國家一級的藥品不良反應監(jiān)測中心外，還建立了省一級的藥品不良反應監(jiān)測中心和全軍藥品不良反應監(jiān)測中心等。有些不屬于衛(wèi)生行政部門管轄的醫(yī)療預防保健機構(gòu)、計劃生育系統(tǒng)的技術服務、指導單位等也已成立了本部門、本系統(tǒng)的藥品不良反應監(jiān)測機構(gòu)，這些機構(gòu)都要貫徹《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》的規(guī)定，接受國家藥品不良反應監(jiān)測中心的指導，可使全國的藥品不良反應監(jiān)測網(wǎng)絡更加完善、有效。三、ADR監(jiān)測結(jié)果的評價

（一）因果關系評價準則1、時間方面的聯(lián)系2、生物學合理性3、聯(lián)系的一貫性4、聯(lián)系的特異性5、聯(lián)系的強度6、其他原因或混雜因素的影響（二）因果關系評價方法1、Karch和Lasagnar評定方法2、計分推算法3、貝葉斯不良反應診斷法4、WHO建議使用的方法因果關系評價方法Karch&Lasagnar評定方法計分推算法貝葉斯不良反應診斷法WHO建議使用的方法

1、Karch&Lasagnar評定方法該法將因果關系的確定程度分為肯定、很可能、可能、條件、可疑5級。該法的評價準則是：用藥與不良反應出現(xiàn)的時間順序是否合理；以往是否有該藥不良反應的報道；發(fā)生不良反應后撤藥的結(jié)果；不良反應癥狀消除后再次用藥是否出現(xiàn)同樣的不良反應；有無其他原因或混雜因素。澳大利亞、瑞典、新西蘭等國的現(xiàn)行評定方法以及我國原衛(wèi)生部藥品不良反應監(jiān)察中心擬定的方法都是在此方法基礎上發(fā)展而來的。

2、計分推算法計分推算法是指在病例分析時，對時間順序，是否己有類似反應的資料等基本問題都以打分，最后按所記總分評定因果關系等級。該方法的典型代表是法國的歸因系統(tǒng)。根據(jù)回答計分推算表格（見后頁）所得分數(shù)，當總分大于9分，表明肯定有關：當總分為5到8分，表明很可能有關；當總分為1到4分，表明可能有關；當總分小于0分，表明可疑。項目是否不知道記分1、該反應以前是否已有報告+1002、本藥品不良反應是否在使用所疑藥物后出現(xiàn)+2-103、當前所疑藥物停用后，使用特異的對抗劑之后不良反應是否改善+1004、再次服用所疑藥物，藥品不良反應是否再出現(xiàn)+2-105、是否有其他原因（藥物之外）引起這種反應-1+206、當給安慰劑后這種反應是否能再出現(xiàn)-1+207、血（或其他體液）的藥物濃度是否為已知的濃度+1008、增大藥物劑量時反應是否加重，減少藥物劑量時，反應是否減輕+1009、病人以前用相同或類似的藥物是否也有相似反應+10010、該不良反應是否有客觀檢查予以確認+100總分

3、貝葉斯不良反應診斷法貝葉斯不良反應診斷法，由明尼蘇達大學理論統(tǒng)計學家DavidJane于1982年首先提出，是一種以不確