載藥微球治療原發(fā)性肝癌臨床應(yīng)用進(jìn)展hepa醫(yī)生講解版幻燈nxpowerlite

2DeTACE介紹及HepaSphere可載藥微球HepaSphere的4大特點HepaSphere的“有效性”臨床數(shù)據(jù)腫瘤反應(yīng)率生存期降期HepaSphere“安全性”的臨床數(shù)據(jù)經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）的帶藥形式TACE化療藥物，碘油乳劑或顆粒栓塞劑等4系統(tǒng)化療cTACEdeTACE經(jīng)靜脈注射多柔比星多柔比星+碘油栓塞劑載多柔比星栓塞劑Leeetal.“Doxorubicin-LoadedQuadraSphereMicrospheres:PlasmaPharmacokineticsandIntratumoralDrugConcentrationinanAnimalModelofLiverCancer.”CardiovascInterventRadiol2010;33(3):576–82.vanMalensteinHetal.“ARandomizedPhaseIIStudyofDrug-ElutingBeadsversusTransarterialChemoembolizationforUnresectableHapetocellularCarcinoma.”O(jiān)nkologie2011;34:368-76.Malagarietal2014.“ChemoembolizationofHepatocellularCarcinomawithHepasphere:SafetyandEfficacyStudy”CardiovascInterventRadiol(2014)37:165–175藥物洗脫

TACE(deTACE)特性優(yōu)勢不同治療方法結(jié)合結(jié)合了栓塞劑和藥物載體

靈活的技術(shù)輸送多種藥物的可能性藥物釋放速率可控提高了腫瘤區(qū)的多柔比星藥物濃度

，降低了全身循環(huán)中的藥量2

（HS:藥物可持續(xù)釋放超過14天，腫瘤局部藥物峰值出現(xiàn)在術(shù)后3天1）與傳統(tǒng)TACE相比，可減少進(jìn)入全身循環(huán)的多柔比星藥量顯著減低了藥物毒性，即降低了患者發(fā)生不良反應(yīng)的可能性2微球可壓縮變形完美的栓塞效果，與血管壁更好的貼合以釋放藥物；減少了堵塞導(dǎo)管的風(fēng)險3Guptaetal.“HepaticArterialEmbolizationwithDoxorubicin-LoadedSuperabsorbentPolymerMicrospheresinaRabbitLiverTumorModel.”CardiovascInterventRadiol2011;34(5):1021-30.vanMalensteinetal.“ARandomizedPhaseIIStudyofDrug-ElutingBeadsversusTransarterialChemoembolizationforUnresectableHapetocellularCarcinoma.”O(jiān)nkologie2011;34:368-76.Bilbaoetal.“ComparativeStudyofFourDifferentSphericalEmbolicParticlesinanAnimalModel:AMorphologicandHistologicEvaluation.”JVascIntervRadiol2008;19(11):1625-38.1990:由日本教授Hori發(fā)明（名稱：SAP）1992:首次應(yīng)用于臨床

2000:應(yīng)用于HCC的初步研究2004:獲得歐盟認(rèn)證，名稱為HepaSphere2006:獲得美國認(rèn)證，名稱為QuadraSphere歷史7乙酸乙烯（vinylacetate）和丙烯酸甲酯（methylacrylate）經(jīng)聚合皂化反應(yīng)生成的共聚物聚丙烯酸鈉乙烯醇poly（vinylalcohol-co-acrylicacid）因其采用的材料，HepaSpere微球也被稱為高吸水性樹脂微球（SuperabsorbentPolymerMicrosphereSAP）8干態(tài)直徑：50-100μm水合后直徑：200-400μm包裝：1瓶/盒，10ml無菌瓶裝，25mg/瓶，真空干態(tài)包裝約含139,000個顆粒/瓶適應(yīng)癥：用于原發(fā)性肝癌和肝轉(zhuǎn)移瘤的栓塞治療9DeTACE介紹及HepaSphere可載藥微球HepaSphere的4大特點HepaSphere的“有效性”臨床數(shù)據(jù)腫瘤反應(yīng)率生存期降期HepaSphere“安全性”的臨床數(shù)據(jù)10精準(zhǔn)的靶向性（Targeted）可以做到靶向性栓塞良好的吸收性（Absorbing）吸收以水為基質(zhì)的液體，膨脹2-4倍不等高度的隨形性（Conforming）Hepa可以像模子一樣填充在不同的血管腔內(nèi)，哪怕是血管分叉處真正的載藥性（Eluting）不是簡單的吸附，混合，通過離子交換載藥，而且能夠保證14天的藥物持續(xù)緩慢釋放，而全身毒副作用小11研究發(fā)現(xiàn)，HepaSphere不會在血管近端或者遠(yuǎn)端發(fā)生聚集，在體內(nèi)栓塞的血管直徑與其粒徑大小一致。

KhankanAA,OsugaK,HoriSetal.Emboliceffectsofsuperabsorbentpolymermicrospheresinrabbitrenalmodel:comparisonwithtris-acrylgelatinmicrospheresandpolyvinylalcohol.RadiatMed22:384–390BilbaoJl,DeLuisE,GarciaDeJalonJAetal.Comparativestudyoffourdifferentsphericalembolicparticlesinananimalmodel:amorphologicandhistologicevaluation.JVascIntervRadiol.2008Nov;19(11):1625-3812注射前需要水合水合時產(chǎn)品能較好吸收水基溶液，吸收部分藥液吸收能力為64倍自己的體積，吸收后以球形的方式膨脹，直徑為原來的2-4倍（可控制體積）膨脹的大小受控于水基溶液的離子濃度13在人體組織上得到的證實：與血管內(nèi)皮嚴(yán)密接觸并隨形，從而達(dá)到完全性栓塞的效果Klassetal2014.ANTICANCERRESEARCH34:3597-3606(2014)14*Bilbaoetal.“ComparativeStudyofFourDifferentSphericalEmbolicParticlesinanAnimalModel:AMorphologicandHistologicEvaluation.”JVascIntervRadiol2008;19(11):1625-38.載藥微球與腫瘤血管表面接觸越緊密，那么抗癌藥物緩釋到腫瘤內(nèi)部的效果越好PhotoscourtesyofKeigoOsuga15藥物加載：載藥不是簡單的將藥物和微球混合載藥不是簡單的像海綿一樣將藥物吸入藥物釋放：緩釋作用：穩(wěn)定、可復(fù)制性、有效濃度能保持一定時間局部藥物濃度高，血藥濃度低16具有如下兩種藥物加載方式：機械吸收正負(fù)電荷結(jié)合釋放：14天以上的緩慢釋放腫瘤局部藥物濃度高，全身血藥濃度低17電荷結(jié)合：阿霉素加載與洗脫是經(jīng)由可逆的離子交換機制完成的HepaSphere中帶負(fù)電荷的丙烯酸酯與鹽酸阿霉素中帶正電荷的質(zhì)子胺相結(jié)合而完成載藥過程18帶正電荷的溶液

干態(tài)的HepaSphere+正電荷的溶液HepaSphere—帶負(fù)電荷的聚合物-+++---正負(fù)電荷結(jié)合的載藥機理192014天后局部藥物濃度仍可以達(dá)到治療效果3組VX2兔模型，分別為HepaSphere加載阿霉素，碘油+阿霉素+Embo栓塞的cTACE，以及經(jīng)肝動脈灌注阿霉素（HAI）對比研究1,3,7和14天時血漿內(nèi)阿霉素濃度和腫瘤內(nèi)部藥物濃度Guptaetal.“HepaticArterialEmbolizationwithDoxorubicin-LoadedSuperabsorbentPolymerMicrospheresinaRabbitLiverTumorModel.”CardiovascInterventRadiol2011;34(5):1021-30Hepa組：14天腫瘤內(nèi)部藥物濃度大于50ng/mg；cTACE組：第三天已經(jīng)接近為0；21術(shù)后第1天術(shù)后第3天術(shù)后第7天術(shù)后第14天將加載多柔比星的HepaSphere注入兔VX2肝腫瘤模型中，熒光成像證明術(shù)后1、3、7、14天均可探測到多柔比星滲透到周圍組織中（多柔比星呈紅色熒光）。Guptaetal.“HepaticArterialEmbolizationwithDoxorubicin-LoadedSuperabsorbentPolymerMicrospheresinaRabbitLiverTumorModel.”CardiovascInterventRadiol2011;34(5):1021-30.22Guptaetal.“HepaticArterialEmbolizationwithDoxorubicin-LoadedSuperabsorbentPolymerMicrospheresinaRabbitLiverTumorModel.”CardiovascInterventRadiol2011;34(5):1021-30Fig.5Doxorubicinfluorescenceintheconventionaltransarterialchemoembolization(cTACE)group.Intratumoralfluorescenceinananimalkilled1day(A)aftertreatment(originalmagnification,109).Minimalornointratumoralfluorescenceisseeninanimalskilledat3days(B)or7days(C)aftertreatment.NotetheEmbospheresinBandCA：cTACE一天后，可見腫瘤內(nèi)部的阿霉素B：cTACE三天后，可見腫瘤內(nèi)部很少的阿霉素C：cTACE七天后，腫瘤內(nèi)部看不到阿霉素23DeTACE介紹及HepaSphere可載藥微球HepaSphere的4大特點HepaSphere的“有效性”臨床數(shù)據(jù)腫瘤反應(yīng)率生存期降期HepaSphere“安全性”的臨床數(shù)據(jù)腫瘤反應(yīng)率生存期疾病的降期2425在新西蘭大白兔體內(nèi)建立VX-2腫瘤模型處死時間:第1,3,7天每個時間點1只空白對照術(shù)后第7天HepaSphere組腫瘤壞死率為90%

，而空白微球栓塞組為60%載藥HepaSphere微球的腫瘤壞死率明顯高于空白微球Leeetal.“Doxorubicin-LoadedQuadraSphereMicrospheres:PlasmaPharmacokineticsandIntratumoralDrugConcentrationinanAnimalModelofLiverCancer.”CardiovascInterventRadiol2010;33(3):576–82.26HepaSphere微球能夠有效加載多柔比星體外及體內(nèi)研究均表明，HepaSphere除實現(xiàn)了藥物的高效加載外，還做到了持續(xù)釋放，在各時間點均可提高腫瘤內(nèi)多柔比星的濃度，同時病理檢查顯示其提高了腫瘤的壞死率Leeetal.“Doxorubicin-LoadedQuadraSphereMicrospheres:PlasmaPharmacokineticsandIntratumoralDrugConcentrationinanAnimalModelofLiverCancer.”CardiovascInterventRadiol2010;33(3):576–82.27初步的多中心臨床研究結(jié)果顯示，使用HepaSphere微球行TACE治療是可行的，患者耐受性好，并發(fā)癥低，腫瘤反應(yīng)率高，表明該治療方法前景廣闊。 Grossoetal.“TransarterialChemoembolizationforHepatocellularCarcinomawithDrug-ElutingMicrospheres:PreliminaryResultsfromanItalianMulticentreStudy.”CardiovascInterventRadiol2008;31:1141-49.多中心研究，納入50名患者(男性36名，女性14名，年齡54-80歲)所有患者均確診為原發(fā)性肝癌，Child-PughA或B級(92%Child-PughA級)HepaSphere微球；50mg多柔比星或表柔比星(部分患者接受了多次治療)隨訪6個月時，腫瘤總體有效率為77.4%（根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評價）實驗設(shè)計腫瘤反應(yīng)率在1月和6月時分別為84%和77.4%9月的生存率為92%28

Hepa組的TACE1

DCB組的TACE2cTACE組的數(shù)據(jù)2CompleteResponse(CR)51.6%27%22%PartialResponse(PR)25.8%25%22%Objective(CR+PR)77.4%52%44%StableDisease(SD)0%11%8%DiseaseControl(OR+SD)77.4%63%52%Grossoetal.“TransarterialChemoembolizationforHepatocellularCarcinomawithDrug-ElutingMicrospheres:PreliminaryResultsfromanItalianMulticentreStudy.”CardiovascInterventRadiol2008;31:1141-49. StudyFormat:4sites;non-randomized;nocontrol;doxorubicinorepirubicin;mRESISTLammeretal.“ProspectiveRandomizedStudyofDoxorubicin-Eluting-BeadEmbolizationintheTreatmentofHepatocellularCarcinoma:ResultsofthePrecisionVStudy.”CardiovascInterventRadiol2010;33:41-52. StudyFormat:23sites;randomized;controlled;doxorubicinonly;EASL29腫瘤反應(yīng)率為68.9%，疾病控制率為

88.9%，1年生存率為100%45個不可切除的HCC病人ChildA/B比率為：55.5%：44.5%BCLCA/B比率為：15.6%：84.4%ECOG評分0/1比率為：55.5%：44.5%腫瘤大小：8.3±2.3cm（4-14cm）

Malagarietal2014.CardiovascInterventRadiol(2014)37:165–17530Sekietal2011.CardiovascInterventRadiol(2011)34:557–565日本的單中心研究，135個病例入組，ChildA/B/C:81/53/1病灶平均直徑為6.4cm（4-12cm），證實針對大肝癌，Hepa也是有效的3158歲，男性，HCC，單個病灶cTACE多次治療后復(fù)發(fā)hepa（50-100um）1次deTACE：(A)BaselineCT圖像(E)6個月后隨訪，顯示腫瘤無增強，EASL評估為臨床CRSekietal2011.CardiovascInterventRadiol(2011)34:557–5653271歲，女性，HCC，6cm，多次cTACE后局部復(fù)發(fā)hepa（50-100um）1次deTACE：(A)BaselineCT圖像(F)術(shù)后1月隨訪，顯示腫瘤輕度增強，EASL評估為臨床PRSekietal2011.CardiovascInterventRadiol(2011)34:557–5653358歲，女性，卵巢癌多發(fā)肝轉(zhuǎn)移，所有CT圖像均為動脈期圖像治療過程：部分肝葉切除術(shù)和3rd線的全身化療BaselineCT：多發(fā)肝臟轉(zhuǎn)移肝動脈造影：中等血供多發(fā)肝轉(zhuǎn)移瘤3次Hepa治療后的CT掃描血清堿性磷酸酶從620U/ml降到正常水平（240U/ml）右上腹疼痛和全身乏力癥狀消失第一次hepa術(shù)后的23個月后死亡Sekietal2014.IntJClinOncol(2014)34甲胎蛋白（AFP）水平與預(yù)后相關(guān)AFP水平不同患者生存明顯不同，P＜0.0001AFP≤20,>20-200and>200ng/mL組患者中位生存期分別為62.27個月，22.08個月，5.39個月

Gómez-RodríguezR,etal.RevEspEnfermDig.2012,104(6):298-304.35p<0.0001p=0.007SignificantlyloweredAFPlevelsindicatedaGoodTumorResponseafterHepaSphereTreatmentMalagarietal2014.CardiovascInterventRadiol(2014)37:165–17545個入組病人，ChildA/B:25/20Grossoetal2008.CardiovascInterventRadiol.2008Nov-Dec;31(6):1141-950個入組病人，childA/B：46/436來自GEST2012年會議，未發(fā)表，Dr.Grosso教授的研究165個不可切除性的HCC病人與cTACE比：1年生存率為83.3%Vs59.1%，2年生存率為55%Vs19%83.3%55%59.1%19%37同樣的研究結(jié)果：日本的單中心研究，135個病例入組，ChildA/B/C:81/53/1。病灶平均直徑為6.4cm（4-12cm）中位生存期為26個月1年生存率73.7%，2年生存率為59%Sekietal2011.CardiovascInterventRadiol(2011)34:557–565

38ItalyGreeceMalagarietal2014.CardiovascInterventRadiol(2014)37:165–175ChildA/B:25/20，比率為55.5%和45.5%?？傆?5個入組病人Dekerveletal2014.JVascIntervRadiol2014Feb;25(2):248-55ChildA/B:47/11，比率為73%和17%?？傆?4個入組病人，其中有6個病人沒有肝硬化改變Sekietal2011.CardiovascInterventRadiol(2011)34:557–565ChildA/B/C:81/53/1，比率為61%和39%?？傆?35個入組病人77%73.7%100%39

hepaSphere即使在進(jìn)展期和晚期HCC病人上，也體現(xiàn)出了良好的安全性和耐受性以及有效性，對于那些期待肝移植的病人，HepaSpheres可以有效降低疾病分期，提供給病人一條通往肝移植的橋梁。Dekerveletal2014.JVascIntervRadiol2014Feb;25(2):248-5540DeTACE介紹及HepaSphere可載藥微球HepaSphere的4大特點HepaSphere的“有效性”臨床數(shù)據(jù)腫瘤反應(yīng)率生存期降期HepaSphere“安全性”的臨床數(shù)據(jù)4142 vanMalensteinHetal.“ARandomizedPhaseIIStudyofDrug-ElutingBeadsversusTransarterialChemoembolizationforUnresectableHapetocellularCarcinoma.”O(jiān)nkologie2011;34:368-76.Hepa組的血液內(nèi)阿霉素峰值藥物濃度和藥物曲線下面積（AUC）值均較對照組明顯降低：降低全身性的藥物毒副作用多柔比星相關(guān)的全身不良反應(yīng)發(fā)生率顯著降低不良反應(yīng)更少，未發(fā)現(xiàn)3級及4級骨髓抑制43 vanMalensteinHetal.“ARandomizedPhaseIIStudyofDrug-ElutingBeadsv