血漿n端腦鈉肽原對西地那非聯(lián)合辛伐他汀治療女性肺動脈高壓患者療效的評估

血漿n端腦鈉肽原對西地那非聯(lián)合辛伐他汀治療女性肺動脈高壓患者療效的評估

動脈高壓是一種復(fù)雜的疾病，病因復(fù)雜，疾病隱蔽，進(jìn)展快，預(yù)后差。近年來，治療取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。動脈高壓患者還有選擇抗血管高壓藥物和抗血管壓縮劑等藥物，但僅靠藥物治療很難達(dá)到正常的血流動力學(xué)指數(shù)和運(yùn)動強(qiáng)度。為了進(jìn)一步改善患者的癥狀和預(yù)后，聯(lián)合治療已成為研究的重點(diǎn)。動物實(shí)驗(yàn)表明,西地那非聯(lián)合辛伐他汀較西地那非單藥具有更好療效,然而尚未見臨床研究報道。腦鈉肽在左心功能不全中的研究日益廣泛,最近多項臨床研究發(fā)現(xiàn),在原發(fā)性或繼發(fā)性肺動脈高壓及右室壓力與容量負(fù)荷增加的情況下,血漿腦鈉肽水平亦明顯升高,已有研究證實(shí)N端腦鈉肽原(NT-pro-BNP)與肺動脈壓力關(guān)系密切,可用于肺動脈高壓的早期診斷及預(yù)后評估。本實(shí)驗(yàn)旨在探討血漿NT-pro-BNP對西地那非聯(lián)合辛伐他汀治療女性肺動脈高壓患者療效的評估情況。1對象和方法1.1靜息狀態(tài)下右室收縮壓及排外伴嚴(yán)重并發(fā)癥2006-01-2010-1期間在我院心內(nèi)科、風(fēng)濕免疫科和呼吸科住院的女性肺動脈高壓患者115例,包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)52例,多發(fā)性肌炎(DM)13例,原發(fā)性干燥綜合征(pSS)10例,混合型結(jié)締組織病(MCTV)8例,原發(fā)性肺動脈高壓(pPAH)11例,慢性肺動脈栓塞(cPE)14例,阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)7例。經(jīng)彩色超聲心動圖測量靜息狀態(tài)下右室收縮壓(RVSP)≥60mmHg(1mmHg=0.133kPa),排外①伴嚴(yán)重阻塞性肺部疾病:第1秒用力呼氣容積(FEV1)與用力肺活量(FVC)的比值<0.5或肺總量低于正常預(yù)計值的60%;②惡性腫瘤;③嚴(yán)重心律失常;④嚴(yán)重冠心病,不穩(wěn)定型心絞痛,6個月內(nèi)發(fā)生過心肌梗死;⑤血壓<90/60mmHg或血壓>170/110mmHg;⑥并發(fā)嚴(yán)重左室功能不全[左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<50%];⑦先天性心臟病;⑧近期(3個月內(nèi))使用過前列腺素衍生物(如依前列醇)、內(nèi)皮素受體拮抗劑(如波生坦)、L-精氨酸及正在使用硝酸鹽類血管擴(kuò)張劑的患者;⑨肝、腎功能異常;⑩色素視網(wǎng)膜病變;(11)妊娠及哺乳期婦女。本研究通過我院醫(yī)學(xué)道德倫理委員會審批同意,經(jīng)患者本人同意并簽署治療同意書。1.2辛伐他汀治療將115例肺動脈高壓患者隨機(jī)分為西地那非聯(lián)合辛伐他汀治療組(A組)38例、西地那非單藥治療組(B組)37例、傳統(tǒng)治療組(C組)40例。A組給予西地那非50mg,每日3次,辛伐他汀40mg,每日1次;B組予西地那非50mg,每日3次;C組僅給予吸氧、強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管、抗凝等傳統(tǒng)治療,療程均為12周。各患者根據(jù)其病情需要繼續(xù)進(jìn)行原發(fā)病的治療,并根據(jù)其心肺功能情況使用強(qiáng)心、利尿、抗凝等常規(guī)治療。枸櫞酸西地那非(商品名:萬艾可,SildenafilCitrateTablets)由美國輝瑞公司生產(chǎn);辛伐他汀(商品名:舒降之,SimvastatinTablets)由英國默沙東公司生產(chǎn)。試驗(yàn)期間嚴(yán)禁使用硝酸酯類擴(kuò)血管藥物,嚴(yán)密監(jiān)測藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。1.3心動圖檢查及測量指標(biāo)以下各試驗(yàn)參數(shù)均于12周療程開始前及結(jié)束后3d內(nèi)測定完成。血漿NT-pro-BNP的測定:抽取實(shí)驗(yàn)前后患者空腹外周靜脈血3ml,注入含有依地酸鈉(EDTA)的試管中混勻,迅速4℃3000r/min離心10min,取血漿,用ELISA法測NT-pro-BNP濃度,操作按試劑盒(美國BIOMEDICA公司)說明進(jìn)行。超聲心動圖檢查:使用彩色超聲心動圖儀(ViVidT型,GE公司制造,探頭頻率2.4MHz)測定RVSP間接獲得肺動脈壓力大小。通過連續(xù)多普勒和簡化的Bernoulli方程△P=4V2,由三尖瓣返流的最大速度(V)計算出跨瓣壓差(△P),再結(jié)合右房壓(RAP),通過公式RVSP=RAP+△P計算出RVSP。多項研究表明此法測得的肺動脈壓力與右心導(dǎo)管檢查結(jié)果顯著相關(guān),相關(guān)系數(shù)(r)0.76～0.95。同時測量右室內(nèi)徑(RV)、左室舒張末內(nèi)徑(LVEDd)、二尖瓣舒張早期最大血流速度(E)與舒張晚期最大血流速度(A)的比值(E/A)、射血分?jǐn)?shù)(EF)值,并排外其他心臟結(jié)構(gòu)異常,所有研究對象的超聲心動圖檢查均由同一醫(yī)師完成。肺功能測定:采用Vmax229型肺功能儀檢測受試者肺通氣功能,主要觀察指標(biāo)為FEV1/FVC。6min步行試驗(yàn):6min步行試驗(yàn)(6-MWT)是評價肺動脈高壓患者活動能力的客觀指標(biāo),主要適用于測量患者對于醫(yī)療干預(yù)的反應(yīng)。根據(jù)6-MWT指南(ATS,2002)具體方法實(shí)施。正式測試前受試者取坐位,操作人員先測量受試者血壓、脈搏、呼吸、SaO2,用Borg量表評價患者基線呼吸困難和疲勞情況,要求患者在平直走廊里盡可能快地行走6min,試驗(yàn)后記錄Borg呼吸困難和疲勞水平,測量SaO2和脈率,記錄步行的圈數(shù),計算6min的步行距離。步行試驗(yàn)應(yīng)在末次服藥后6～14h進(jìn)行。明尼蘇達(dá)心力衰竭生活問卷評分:明尼蘇達(dá)心力衰竭生活問卷(MLHFQ)是明尼蘇達(dá)大學(xué)醫(yī)學(xué)院內(nèi)科醫(yī)生和護(hù)士于1984年設(shè)計的、用于評價心力衰竭患者病情和治療效果的個人生活質(zhì)量調(diào)查。問卷通過評估患者的身體癥狀、精神心理癥狀以及心力衰竭對患者生理和社會功能的影響,針對性地對患者生理、精神、情感和社會性等方面的生活質(zhì)量進(jìn)行評分。1.4統(tǒng)計學(xué)處理方法所有數(shù)據(jù)均通過SPSS13.0統(tǒng)計軟件處理和分析。所有計量資料以xˉ±sxˉ±s表示,計量資料2組間比較采用t檢驗(yàn),多組間比較采用單因素方差分析,用直線相關(guān)分析法對變量之間的相關(guān)性進(jìn)行研究。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。2結(jié)果2.1各組患者的基本臨床資料比較各治療組患者基本臨床資料見表1,其中,年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、LVEF、LVEDd各組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2.23治療前后b組的fvc評分與C組相比,A、B組NT-Pro-BNP水平、RVSP及MLHFQ評分治療后明顯下降,FEV1/FVC及6-MWD較治療前明顯增加,且A組變化較B組更加顯著;治療后,A、B組右室內(nèi)徑縮小、FEV1增加及動脈血氧分壓(PaO2)提高,但A組并未顯示出額外獲益;治療后,C組PaO2提高,MLHFQ評分降低,余指標(biāo)無明顯變化。治療前后LVEDd、E/A及EF值均無明顯變化。見表2。2.3mlhfq評分與pa機(jī)構(gòu)及其相關(guān)性分析血漿NT-Pro-BNP水平與RVSP呈正相關(guān)(r=0.72,P=0.003),與MLHFQ評分成正相關(guān)(r=0.47,P=0.007),與PaO2呈負(fù)相關(guān)(r=-0.57,P=0.013),與6-MWD亦呈負(fù)相關(guān)(r=-0.61,P=0.004),而與RVd、FEV1、FEV1/FVC無相關(guān)性。3不同聯(lián)合治療組nt-pro-bnp的臨床使用效果西地那非是一種肺血管高選擇性的磷酸二酯酶-5抑制劑,它通過增加內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮釋放及抗增殖、抗氧化等作用舒張肺血管、降低肺循環(huán)阻力、改善心肺功能,已被美國FDA正式批準(zhǔn)為治療肺動脈高壓藥物;辛伐他汀因具有對血管平滑肌和心肌細(xì)胞的抗增殖、抗炎作用及改善內(nèi)皮細(xì)胞功能而被視為治療肺動脈高壓的備選藥物。目前對于肺動脈高壓患者治療效果的評價手段有限,除血流動力學(xué)指標(biāo)測定(如右心導(dǎo)管及心臟超聲檢查)、運(yùn)動耐力(如6-MWT)及癥狀評估(如MLHFQ、WHO或NYHA分級)外,尚缺乏血液生化指標(biāo)作為參考。本實(shí)驗(yàn)中,西地那非聯(lián)合辛伐他汀較西地那非單用能更有效地降低肺動脈壓力、改善肺功能、提高活動耐力及生活質(zhì)量;相應(yīng)地,聯(lián)合治療組NT-pro-BNP水平的下降較單藥治療組更顯著。將NT-pro-BNP與多個變量進(jìn)行相關(guān)性分析后發(fā)現(xiàn),NT-pro-BNP與血流動力學(xué)參數(shù)、運(yùn)動耐力、靜息血氧濃度及癥狀評分等目前臨床常用的療效評價指標(biāo)有著良好的相關(guān)性,表明NT-pro-BNP可作為一項簡易、無創(chuàng)、可靠的血清學(xué)指標(biāo),用于評價西地那非聯(lián)合辛伐他汀對肺動脈高壓的治療效果。肺動脈高壓的發(fā)展通過神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制激活并促使心肌細(xì)胞釋放腦鈉肽,肺動脈高壓引起的右室壓力和容量負(fù)荷增加也是腦鈉肽分泌的重要原因,另外,低氧也參與了其分泌。腦鈉肽通過其直接的血管舒張作用降低肺動脈阻力及利鈉作用減輕容量負(fù)荷過重及右心衰竭。研究發(fā)現(xiàn),NT-pro-BNP水平與肺動脈高壓的血流動力學(xué)參數(shù)、肺動脈壓及肺功能的嚴(yán)重程度有關(guān),還與右房收縮和右室舒張末容量和其收縮功能強(qiáng)烈相關(guān),其濃度隨右室結(jié)構(gòu)和功能的變化而變化。在應(yīng)用肺血管擴(kuò)張藥后肺功能和血流動力學(xué)指標(biāo)改善,NT-pro-BNP水平也隨之降低,而在肺動脈高壓完全代償?shù)那闆r下,NT-pro-BNP水平可能正常。多項研究亦證實(shí),NT-pro-BNP水平與WHO級別、6-MWD及血氧濃度有直接關(guān)系,說