抗膽堿酯酶藥及膽堿酶復(fù)活

抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥覃麗9/23/20231第一頁，共三十二頁?？鼓憠A酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥膽堿酯酶抗膽堿酯酶藥9/23/20232第二頁，共三十二頁。一、膽堿酯酶

〔cholinesterase,chE)膽堿酯酶可分為乙酰膽堿酯酶和假性膽堿酯酶：乙酰膽堿酯酶稱為真性膽堿酯酶(AChE)，主要存在于膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙，是體內(nèi)乙酰膽堿迅速水解所必需的酶；丁酰膽堿酯酶〔假性膽堿酯酶，BChE〕，在肝臟中合成，主要存在于血漿中，對乙酰膽堿的作用較弱，可水解其它膽堿酯類，如琥珀膽堿。9/23/20233第三頁，共三十二頁。乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程

9/23/20234第四頁，共三十二頁。二、抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥能抑制乙酰膽堿酯酶活性，使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿免遭水解而大量堆積，產(chǎn)生擬膽堿作用。根據(jù)與乙酰膽堿酯酶結(jié)合后水解速度的快慢分類：易逆性抗膽堿酯酶藥〔新斯的明等〕難逆性抗膽堿酯酶藥〔有機(jī)磷酸酯類〕9/23/20235第五頁，共三十二頁?！惨弧骋啄嫘钥笰ChE藥【藥理作用】〔-〕AChE——ACh1.M樣作用：1〕眼縮瞳，眼內(nèi)壓下降，調(diào)節(jié)痙攣；2〕腺體分泌增加3〕平滑肌興奮胃腸道、支氣管、泌尿道4〕心血管系統(tǒng)：心率減慢，心輸出量減少等9/23/20236第六頁，共三十二頁?！舅幚碜饔谩?.N樣作用：

骨骼肌興奮——抗AChE藥+骨骼肌直接興奮作用；3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用：興奮中樞，高劑量常引起抑制或麻痹9/23/20237第七頁，共三十二頁?！九R床應(yīng)用】

2、腹氣脹和尿潴留——新斯的明3、青光眼——毒扁豆堿4、解救競爭性神經(jīng)肌肉阻滯藥過量中毒——新斯的明等5、阿爾茨海默病——他克林

原發(fā)性癡呆癥：進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病表現(xiàn)：受累骨骼肌極易疲勞；病因：抗Ach受體的抗體；處理：新斯的明等1、重癥肌無力——新斯的明、吡斯的明、安貝氯胺9/23/20238第八頁，共三十二頁。常用易逆性抗AChE藥新斯的明毒扁豆堿9/23/20239第九頁，共三十二頁。新斯的明【作用特點(diǎn)】1.與酶結(jié)合后形成的氨基甲?；憠A酯酶水解較慢，故對酶的抑制作用較持久，恢復(fù)也較慢。2.選擇性高，骨骼肌>胃腸道和膀胱平滑肌>心血管、腺體、眼和支氣管平滑肌(*抑制AChE*直接沖動骨骼肌細(xì)胞膜上的NM-R*C促進(jìn)運(yùn)動神經(jīng)末梢釋放ACh〕3.脂溶性小，不易進(jìn)入中樞和眼前房。9/23/202310第十頁，共三十二頁。【臨床應(yīng)用】1重癥肌無力這是一種神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙的自身免疫性疾病。病因：患者血清中存在抗Ach受體的抗體，與Ach受體結(jié)合后，抑制Ach與受體的結(jié)合，從而發(fā)生神經(jīng)肌肉傳遞障礙表現(xiàn)：骨骼肌進(jìn)行性肌無力：眼瞼下垂、肢體無力、咀嚼和吞咽困難，嚴(yán)重者可導(dǎo)致呼吸困難治療：皮下或肌內(nèi)注射科迅速改善病癥，但一般采用口服給藥。9/23/202311第十一頁，共三十二頁。2腹氣脹和尿潴留3陣發(fā)性室上性心動過速4非除極化型肌松藥〔筒箭毒堿〕中毒【臨床應(yīng)用】9/23/202312第十二頁，共三十二頁?！静涣挤错憽拷砂Y：機(jī)械性腸梗阻尿路閉塞支氣管哮喘

膽堿能危象：過量中毒可導(dǎo)致，表現(xiàn)為M樣和N樣作用，并可使肌無力加重。采用阿托品對抗。9/23/202313第十三頁，共三十二頁。毒扁豆堿/依色林[作用]1.與新斯的明相似，但無直接興奮骨骼肌作用；2.脂溶性大，可進(jìn)入中樞，毒性大；3.眼內(nèi)局部應(yīng)用[用途]0.05%溶液滴眼治療青光眼閉角型青光眼短時的緊急治療；開角型青光眼的長期治療毒扁豆中提取的生物堿9/23/202314第十四頁，共三十二頁。毛果蕓香堿毒扁豆堿作用降低眼內(nèi)壓降低眼內(nèi)壓機(jī)理（+）M-R（-）AChE用途1-2%溶液滴眼治療青光眼0.05%溶液滴眼治療青光眼特點(diǎn)性質(zhì)穩(wěn)定，刺激性弱；滴眼后10-15分鐘起效，30-40分鐘達(dá)高峰，可維時4-8小時性質(zhì)不穩(wěn)定，易分解，應(yīng)避光保存，刺激性強(qiáng)；滴眼后5分鐘起效，1-2小時達(dá)高峰，維時12-36小時不良反應(yīng)收縮睫狀肌，調(diào)節(jié)痙攣，可致視力模糊調(diào)節(jié)痙攣，常有眼痛、頭痛、視力模糊9/23/202315第十五頁，共三十二頁。常用抗AChE藥用途的比較9/23/202316第十六頁，共三十二頁。醫(yī)療用藥類：乙硫磷、異氟磷劇毒類：對硫磷、內(nèi)吸磷〔LD50<10mg/kg〕殺蟲劑類高毒類：敵敵畏、甲胺磷〔LD5010~100mg/kg〕中度毒類：樂果、敵百蟲〔LD50100~1000mg/kg〕低度毒類：馬拉硫磷〔LD501000~5000mg/kg〕戰(zhàn)爭毒劑類：沙林、梭曼，毒性極大〔二〕難逆性抗AChE藥－有機(jī)磷酸酯類【分類】9/23/202317第十七頁，共三十二頁。

有機(jī)磷農(nóng)藥屬有機(jī)磷酸酯或硫代磷酸酯類化合物，多呈油性或結(jié)晶狀，色澤由淡黃色至棕色，稍有揮發(fā)性，且有蒜味。

毒物進(jìn)入人體的途徑：主要經(jīng)過消化道，呼吸道，皮膚粘膜三條途徑毒物的代謝：肝臟內(nèi)濃度最高毒物的排泄：24小時經(jīng)腎臟排出，48小時完全排出體外有機(jī)磷農(nóng)藥——概述9/23/202318第十八頁，共三十二頁。【中毒機(jī)制】單烷氧基磷?；憠A酯酶9/23/202319第十九頁，共三十二頁。1.急性中毒輕者以M樣病癥為主，中度者可同時有M樣病癥和N樣病癥，嚴(yán)重中毒者除外周M樣和N樣病癥外，還出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥。【中毒表現(xiàn)】死亡的主要原因：呼吸衰竭，繼發(fā)性心血管功能障礙9/23/202320第二十頁，共三十二頁。結(jié)膜充血嚴(yán)重者可有口吐白沫、大汗淋漓平滑肌+胃黏膜刺激+膀胱逼尿肌收縮9/23/202321第二十一頁，共三十二頁。急性膽堿能危象的程度分級

①輕度中毒：頭暈，頭痛，惡心，嘔吐，出汗，胸悶，視力模糊，無力等，瞳孔可能縮小。

全血膽堿酯酶活力下降到正常值的70--50%。②中度中毒：除上述以外，肌束震顫，瞳孔縮小，輕度的呼吸困難，大汗，流涎，腹痛，腹瀉，步態(tài)蹣跚，神志清楚或模糊，血壓可以升高。

全血膽堿酯酶活力下降到正常值的50—30%。

③重度中毒：除上述以外，神志不清，昏迷，瞳孔針尖大小，肺水腫，全身肌束震顫，大小便失禁，呼吸衰竭。

全血膽堿酯酶活力下降到正常值的30%以下。9/23/202322第二十二頁，共三十二頁。發(fā)生在生產(chǎn)農(nóng)藥的工人或長期接觸農(nóng)藥的人員中；表現(xiàn)為血中膽堿酯酶活性顯著而持久地下降，主要病癥有神經(jīng)衰弱征候群和腹脹、多汗、偶有肌束顫抖及瞳孔縮小。2.慢性中毒9/23/202323第二十三頁，共三十二頁?！局卸痉乐巍?.診斷血中膽堿酯酶活性、毒物接觸史、中毒表現(xiàn)2.預(yù)防3.急性中毒的搶救〔1〕去除毒物敵百蟲口服中毒不宜用堿性溶液洗胃敵百蟲在堿性環(huán)境中可轉(zhuǎn)化為毒性更強(qiáng)的敵敵畏對硫磷在高錳酸鉀溶液中氧化成毒性更強(qiáng)的對氧磷

皮膚清洗〔溫水或肥皂水〕洗胃〔2%碳酸氫鈉溶液〕導(dǎo)瀉〔硫酸鎂〕沖洗眼睛〔2%碳酸氫鈉溶液或0.9%生理鹽水〕9/23/202324第二十四頁，共三十二頁。〔2〕解毒藥物：阿托品AChE復(fù)活藥

〔實(shí)驗(yàn)說明：1+1>2〕〔3〕支持對癥治療@維持氣道通暢@用地西泮控制驚厥@抗休克對抗ACh的M樣作用，對N樣作用無明顯改善；對中樞病癥的對抗作用較差9/23/202325第二十五頁，共三十二頁。一類能使已被有機(jī)磷酸酯類抑制的乙酰膽堿酯酶恢復(fù)活性的藥物，常用的有：碘解磷定氯解磷定膽堿酯酶復(fù)活藥臨床常用9/23/202326第二十六頁，共三十二頁?！窘舛緳C(jī)制】直接解毒作用：能與體內(nèi)游離的有機(jī)磷酸酯類直接接合，成為無毒的磷?；饨饬锥?。9/23/202327第二十七頁，共三十二頁?！咀饔锰攸c(diǎn)】對骨骼肌作用最為明顯，能迅速制止肌束顫抖；對植物神經(jīng)系統(tǒng)功能的恢復(fù)較差；對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中毒病癥〔如昏迷〕有一定改善?！揪窒扌浴坎荒苤苯訉贵w內(nèi)積聚的ACh的作用，故應(yīng)與阿托品合用9/23/202328第二十八頁，共三十二頁。解毒藥物的應(yīng)用原那么聯(lián)合用藥：盡早用藥：足量用藥：阿托品：“阿托品化〞AChE復(fù)活藥：N樣病癥消失，血AChE活性回復(fù)到50%以上重復(fù)用藥：9/23/202329第二十九頁，共三十二頁。阿托品化阿托品中毒神經(jīng)系統(tǒng)意識清楚或模糊澹妄，躁動，幻覺，抽搐，昏迷皮膚顏面潮紅，枯燥紫紅，枯燥瞳孔由小大極度散大體溫37.3-37.5℃高熱>40℃心率≤120次/分脈搏快而有力心動過速9/23/202330第三十頁，共三十二頁。思考題雙眼去動眼神經(jīng)的家兔，左眼滴加毛果蕓香堿，右眼滴加毒扁豆堿，哪只眼睛的瞳孔會縮小？原因是什么？新斯的明的藥理作用，臨床應(yīng)用及不良反響有機(jī)磷酸酯類中毒的防治措施有哪些？9/23/2023