重癥肝病合并侵襲性真菌感染診治專家共識要點

■癥肝病合并侵襲性真菌感染診治專林識(2022)要點侵襲性真菌感染(IFI),是指侵犯至人體深部組織器官的真菌感染，導致組織損害、器官功能障礙和炎癥反應等病理改變及病理生理過程，是重癥肝病患者的嚴重并發(fā)癥之一。重癥肝病合并IFI預后差，病死率高，臨床表現(xiàn)常不典型，而抗真菌藥物又多在肝臟代謝，毒副作用大，臨床診治困難。1流行病學重癥肝病患者機體免疫功能嚴重受損，腸道菌群失調(diào)，包括真菌在內(nèi)的機會性感染顯著增加。隨著如糖皮質(zhì)激素、廣譜抗菌藥物、侵入性操作等診治手段的應用，重癥肝病患者生存期顯著延長，但真菌感染也呈增高趨勢。IFI在重癥肝病患者中最常見的感染部位是肺(37.00%?56.00%),其他部位分別為消化道(1.14%?20.29%)、泌尿道(4.34%?15.94%)、腹腔(2.97%?14.49%)和血流(0.68%?5.0%)，也可見胸腔、膽道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的真菌感染，肝硬化患者并發(fā)隱球菌腦膜炎也被多次報道。重癥肝病IFI最常見的致病真菌有念珠菌屬和曲霉屬(表2\念珠菌屬主要以白念珠菌為主，占50%以上，是腸道、血流、腹腔和泌尿道等的主要致病菌。歐洲一項多中心研究，241例真菌血流感染中以白念珠菌為主（54.4%），依次為光滑念珠菌（14.5%）、近平滑念珠菌（14.1%）、熱帶念珠菌（5.8%）、克柔念珠菌（2.5%）、都柏林念珠菌（0.4%）,其中34.9%患者發(fā)生膿毒癥休克。推薦意見1:重癥肝病合并IFI的常見病原菌為念珠菌屬和曲霉屬，白念珠菌是腸道、血液、腹腔、泌尿系統(tǒng)的主要致病菌；曲霉屬是侵襲性肺真菌病的主要致病菌，其中煙曲霉最為常見隱球菌是中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染的重要致病菌（A1）。2高危因素推薦意見2:重癥肝病患者是IFI的高危人群，如合并以下情況之一則為極高危人群,（1）合并營養(yǎng)不良、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、免疫缺陷及腎功能不全接受腎替代治療；（2）使用糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑、廣譜抗菌藥物治療；（3）入住ICU;（4）接受侵入性診療操作（2）。3臨床表現(xiàn)及影像學特征重癥肝病合并IFI的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，易被疾病本身及其他并發(fā)癥所覆蓋而延誤早期診斷。因此，在重癥肝病診治過程中，對于基礎肝病治療恢復不佳或出現(xiàn)反復，伴發(fā)熱或其他感染癥狀、體征，規(guī)范的抗細菌治療無效的患者，要高度警惕IFI。重癥肝病合并肺部IFI報道較多，侵襲性肺曲霉病（IPA）最常見，也可見肺隱球菌病、肺毛霉病、肺孢子菌病等，原發(fā)性念珠菌肺炎少見。肺真菌病肺部影像學表現(xiàn)多種多樣。念珠菌血癥是侵襲性念珠菌感染最常見的臨床表現(xiàn)。4真菌微生物學檢查4.1涂片鏡檢、染色和組織病理檢查4.2分子檢測診斷技術4.3真菌培養(yǎng)及鑒定4.4真菌抗原檢測G試驗GM試驗4.4.3隱球菌莢膜多糖抗原檢測（乳膠凝集試驗）5重癥肝病IFI的診斷重癥肝病合并IFI診斷應結合患者高危因素、臨床表現(xiàn)、典型影像學改變、微生物學（真菌）檢查等多方面證據(jù)。參考其他指南依據(jù)真菌微生物學檢查證據(jù)、宿主因素、臨床特征，將診斷分3個層次：確診、臨床診斷、擬診。5.1確診5.2臨床診斷5.3擬診推薦意見3:重癥肝病合并IFI的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，對于基礎肝病治療恢復不佳或出現(xiàn)反復，伴發(fā)熱或其他感染癥狀、體征，抗細菌藥物治療無效的患者，要積極行胸部CT檢查及IFI相關實驗室檢查，排查真菌感染（B1）。推薦意見4:重癥肝病合并IFI診斷分為確診、臨床診斷、擬診3個層次，需結合臨床表現(xiàn)，典型影像學改變及微生物學檢查綜合判定（A1）。來源于正常無菌部位，通過無菌技術獲取的活檢或針吸標本組織病理學、細胞病理學或直接鏡檢發(fā)現(xiàn)真菌證據(jù)，并伴有組織損傷可作為確診IFI的依據(jù)（A1、血清和腦脊液隱球菌莢膜多糖抗原檢測（乳膠凝集試驗）陽性可用于隱球菌感染的確診（A1）。推薦意見5:可疑合并肺部IFI患者，應盡早行胸部CT檢查；同時反復多次留取深部痰液行真菌涂片和培養(yǎng);G試驗、GM試驗是重要參考指標。支氣管鏡肺泡灌洗液真菌微生物學檢查、GM試驗有助于肺IFI診酬B1）。推薦意見6:腹腔真菌感染常合并細菌感染。對于癥狀體征不典型、血性腹水，且抗細菌治療效果不佳的難治性腹膜炎患者，需排查真菌性腹膜炎。必要時給予經(jīng)驗性抗真菌治療（B2）推薦意見7:念珠菌血癥是侵襲性念珠菌感染最常見的表現(xiàn)形式，感染性休克比例高，嚴重影響預后，有靜脈導管的重癥肝病患者出現(xiàn)發(fā)熱或疾病進展應常規(guī)監(jiān)測篩查真菌感染（B1）。6重癥肝病IFI的治療6.1抗真菌治療時機6.2常見IFI治療藥物選擇6.2.1侵襲性念珠菌感染6.2.2侵襲性曲霉菌感染其他IFI6.2.3.1肺孢子菌肺炎6.2.3.2毛霉病、組織胞漿菌病以及球孢子菌病6.2.3.3隱球菌性腦膜炎6.3免疫調(diào)節(jié)治療6.4其他治療6.4.1中藥6.4.2調(diào)節(jié)腸道菌群推薦意見8:重癥肝病合并IFI患者，應根據(jù)臨床診斷進行搶先治療(B1)。若重癥肝病患者具有感染的臨床表現(xiàn)和特征，經(jīng)規(guī)范的抗細菌治療無效，病情進一步惡化，可考慮開始抗真菌經(jīng)驗性治療(C2)。推薦意見9:棘白菌素為重癥肝病合并侵襲性念珠菌病的一線治療藥物，氟康唑可作為敏感菌株的降階梯治療選擇。念珠菌血癥的療程為抗真菌治療首次血培養(yǎng)陰性后14d（B1）。推薦意見10:伏立康唑、L-AmB為重癥肝病合并IPA的一線用藥。使用伏立康唑時應進行血藥濃度監(jiān)測指導劑量調(diào)整（A1）。如無條件，可采用伏立康唑負荷劑量減半200mg，次/12h，維持劑量100mg,1次/d的治療方案（B2）。通常治療療程12周，至少應用至臨床和影像學改變恢復正常，曲霉微生物學檢查陰性（B2）推薦意見11:棘白菌素或聯(lián)合用藥方案可用于重癥肝病合并IPA的挽救治療（A1）。推薦意見12:SMZCc是肺孢子菌肺炎的首選治療藥物，聯(lián)合卡泊芬凈可能獲得更好療效（B1）L-AmB是毛霉菌病、組織胞漿菌病、球孢子菌病以及隱球菌性腦膜炎的首選治療藥物（B1）。7預后及預防重癥肝病合并真菌感染預后差，病死率高。肝衰竭合并IFI患者預后影響因素主要包括兩個方面：一是患者本身的肝功能狀態(tài)（Child-Pugh評分）和并發(fā)癥數(shù)量；二是真菌感染的控制情重癥肝病患者肝功能受到嚴重損害，常伴有并發(fā)癥或其他臟器功能損害，而大多抗真菌藥物據(jù)報道存在顯著或潛在的肝損害不良反應。推薦意見13:重癥肝病合并IFI患者近期病死率顯著增加，其中以侵襲性曲霉菌感染預后最差，影響預后因素包括年齡、患者肝功能狀態(tài)、抗真菌治療療效等（B2）。推薦意見14:不推薦重癥肝病患者給予常規(guī)預防性抗真菌藥物治療（A1）。對于極高危人群加強口腔衛(wèi)生護理，2%?5%碳酸氫鈉漱口4次/d,能有效減少口咽部念珠菌感染，進而減少IFI發(fā)生的風險（C2）8肝移植術后患者IFI的危險因素和預防推薦意見15:肝移植術后患者合并IFI風險較高，念珠菌性血流感染最常見（A1）。推薦意見16:肝移植術后患者有高危因素時給予抗真菌藥物預防治療可降低舊發(fā)生的風險（A1）氟康唑是預防肝移植患者侵襲性念珠菌感染的首選用藥（A2）,唑類或棘白菌素類藥物較L-AmB更具臨床優(yōu)勢（A1