釕配合物抗癌藥物

抗腫瘤釘配合物摘要：釘配合物作為抗癌藥物的研究巳受到國內(nèi)外的廣泛關(guān)注，是無機(jī)藥物化學(xué)的重要研究內(nèi)容之一。本文主要介紹了抗腫瘤釘配合物的分類以及其作用機(jī)理。關(guān)鍵詞：釘配合物抗腫瘤機(jī)理前言惡性腫瘤具有高致死率，是危害人類健康最主要的疾病之一。就目前而言，癌癥的治療主要有三種手段，即手術(shù)、放療和化療，其它的如基因治療及免疫治療尚不夠成熟?，F(xiàn)在，隨著對腫瘤分子生物學(xué)研究的逐步深入，化療的作用顯得日益重要。長期以來，用于腫瘤治療的藥物主要是有機(jī)化合物。1969年美國人Rosenberg發(fā)現(xiàn)順鉑(順式二氯二氨合鉑)具有抗腫瘤活性，這一事件引起了各國科學(xué)家對金屬藥物的極大興趣。隨后經(jīng)過許多科學(xué)家大量的工作，終于合成出抗腫瘤的鉑配合物，如卡鉑［順式二氨基(1，1-環(huán)丁烷二羧酸)合鉑］，奧沙利鉑［(1R，2R)-1，2-二氨基環(huán)己烷草酸根合鉑］等。順鉑已成為臨床上治療睪丸癌、卵巢癌、頭頸腫瘤和膀胱癌等最廣泛使用的藥物之一。但它的毒副作用，如腎毒性、骨髓毒性、耳毒性、外周神經(jīng)毒性、催吐性及長期使用產(chǎn)生的耐藥性等，也是十分明顯的。而且許多患者先天或后天對鉑類抗癌藥物產(chǎn)生耐藥性，嚴(yán)重降低了藥物的療效及其抗癌譜。除此之外不少腫瘤鉑類藥物并不起作用，因而使其應(yīng)用受到限制1］。這促使一部分研究者將眼光轉(zhuǎn)向開發(fā)非鉑類金屬抗癌藥物。釘類配合物具有與鉑類化合物不同的生物活性和毒性，可能具有更高的抵抗人類惡性疾病的作用，其可能成為一類活性強(qiáng)的新型藥物。釘是繼鉑之后最有希望成為活性高、毒性低的金屬之一，將在抗腫瘤領(lǐng)域發(fā)揮巨大的作用。本文將對釘配合物在抗腫瘤及相關(guān)方面的研究現(xiàn)狀等進(jìn)行簡要評述。一、釘配合物釘?shù)目鼓[瘤活性最早由意大利化學(xué)家GiovanniMestroni發(fā)現(xiàn)，之后OlgaNovakova合成了芳烴基配體的二價釘配合物，這種配合物性質(zhì)穩(wěn)定并且發(fā)現(xiàn)與DNA的鍵合速度要高于順鉑。在抗腫瘤活性方面，目前涉及的釘配合物主要有四大類，分別為氨與亞胺類、多毗啶類、乙二胺四乙酸類、二甲亞砜(DMSO)類［2］。KP1019型配合物屬于氨與亞胺類，其基本通式為［HL］［trans2Ru(O)L2Cl4］，其中L為含氮雜環(huán)配體［3］，它們對結(jié)腸癌有明顯的治療效果。以吲哚為主要配體的KP1019能通過線粒體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，能抑制一些順鉑不起作用的腫瘤的生長，而且在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中，都沒有產(chǎn)生耐藥性，也沒有很嚴(yán)重的副作用。乙二胺四乙酸類配合物的合成和相應(yīng)的化學(xué)研究起步比較晚，將其用于抗腫瘤方面的報道也只是近十幾年的事情。Gonzlez-Vilchez研究組將EDTA與RuCl3在稀酸中加熱反應(yīng)，得到Ru-EDTA類的第一個晶體［Ru(H3EDTA)Cl2］-4H2O,其中的兩個氯離子與釘順式配位(與順鉑類似)，而且表現(xiàn)出突出的抗腫瘤活性。隨后他們又用水熱法合成了環(huán)己二胺四乙酸(H4CDTA)(釘為+4價)及1，2-丙二胺四乙酸(PDTA)的釘配合物［4］，并獲得了相應(yīng)的晶體結(jié)構(gòu)。這些配合物有一個最大的特點(diǎn)，那就是極好的水溶性，在空氣中能穩(wěn)定存在。尤其是后者，除對P388體系表現(xiàn)出明顯的抗腫瘤活性外，還對Ehrlich腹水癌、L1210鼠白血病、MX-1移植人乳腺癌等表現(xiàn)出突出的活性。除此之外，在試驗(yàn)過程中，并沒有出現(xiàn)許多抗癌藥所帶來的神經(jīng)毒性、肝毒性以及骨髓抑制等損害的現(xiàn)象。這些均表明釘類配合物具有良好的開發(fā)前景。二甲亞砜DMSO是極性分子，易穿過細(xì)胞膜；而且其S和O都是潛在的配位原子。19世紀(jì)70年代，cis-［Ru(DMSO)4Cl2］被合成和晶體結(jié)構(gòu)表征，是釘配合物中用于研究抗腫瘤性質(zhì)的第一個配合物［5］。［Ru(DMSO)4Cl2］的順式和反式配合物表現(xiàn)出與順鉑類配合物不同的抗腫瘤活性，其中反式配合物由于對Lewis肺癌表現(xiàn)出抗轉(zhuǎn)移活性，具有良好的水溶性、低毒性以及對某些耐順鉑的P388淋巴白血病表現(xiàn)出很好的活性而令人刮目相看。NAMI型配合物以［(DMSO)2H］［trans-Ru(DMSO)2Cl4］為原料制得，它對腫瘤如肺癌、MCa乳腺癌的轉(zhuǎn)移表現(xiàn)出特別的活性，而在殺死原發(fā)性腫瘤細(xì)胞方面的能力較差［6］，該配合物在1999年作為抗轉(zhuǎn)移藥物就已經(jīng)進(jìn)入一期臨床。二、釘配合物抗腫瘤活性作用機(jī)理2.1還原激活按照此假設(shè)，釘(II)配合物可以作為藥物的前體，在體內(nèi)被還原激活后，更迅速地與生物分子配合。腫瘤分子代謝異常活躍，快速地消耗氧和其他養(yǎng)分，而新血管的生成速度較慢，這樣腫瘤細(xì)胞中是一個缺氧的環(huán)境，代謝產(chǎn)生過量乳酸，pH為酸性。由于上述代謝的差別，腫瘤尤其是在腫瘤的中心處，其相對電化學(xué)勢會比周圍正常組織的低；而且相對于正常組織來說，將有利于腫瘤內(nèi)釘(I)的產(chǎn)生。在相似的配位環(huán)境中，由于缺少n鍵效應(yīng)，使低價態(tài)釘5)比釘頃)能更有效地被取代，釘(III)被還原成釘5)之后，d丸^軌道將被填充。與釘(I)牢固配合的n供體配體不能和釘(I)結(jié)合如此牢固，會很快解離，使腫瘤細(xì)胞內(nèi)高比例的［Ru(II)］/［Ru(I)］一起導(dǎo)致細(xì)胞間連接的增加并造成一定選擇性的腫瘤毒性。2.2轉(zhuǎn)鐵運(yùn)輸在人體中，運(yùn)鐵蛋白是一種分子量約81000的血清糖蛋白，對維持生命活動所必需的微量元素鐵的代謝起十分重要的作用。惡性腫瘤由于增殖較正常細(xì)胞快得多，因此對鐵的需求也大得多［7］。轉(zhuǎn)鐵蛋白可以與一個Fe3+結(jié)合，低pH條件下釋放，并引起組氨酸配體的質(zhì)子化或N-葉中氨酸間氫鍵的變化。Fe的結(jié)合位點(diǎn)的組氨酸對Ru(I)有高親和性，，而Ru(I)在生理條件下可被轉(zhuǎn)鐵蛋白還原而釋放，尤其在腫瘤組織的低pH條件下，這樣可以使釘?shù)呐浜衔锉桓叨任詹l(fā)揮作用。釘與鐵在周期表中屬于同一族，在性質(zhì)上有相似的地方，對開發(fā)相應(yīng)的選擇性較高的藥物有利。許多實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)釘配合物與脫鐵運(yùn)鐵蛋白作用后，或者在實(shí)驗(yàn)時將脫鐵運(yùn)鐵蛋白與釘配合物共同使用，發(fā)現(xiàn)相應(yīng)的抗腫瘤活性明顯較單獨(dú)使用釘配合物的高。103Ru同位素實(shí)驗(yàn)表明，釘?shù)暮吭谀[瘤內(nèi)相對較高，這也與運(yùn)鐵蛋白對釘(E)配合物的運(yùn)輸有關(guān)。對順鉑而言，當(dāng)其與蛋白結(jié)合后，并不表現(xiàn)出抗腫瘤活性。更進(jìn)一步的研究表明，運(yùn)鐵蛋白與釘配合物的計量關(guān)系為1:2,釘(E)配合物與之結(jié)合后，化合價并不發(fā)生改變。ICR與乳鐵運(yùn)鐵蛋白結(jié)合的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)表明，釘在其中兩個鍵合位點(diǎn)是等同的，His253和His597提供較高親和性的作用位點(diǎn)，而且作用時ICR的咪唑配體沒有離去［8］。2.3DNA共價結(jié)合DNA是順鉑發(fā)生抗腫瘤作用的主要靶標(biāo)。對釘配合物，尤其是飽和配位的釘多毗啶配合物，因其豐富的光學(xué)信息、良好的熱力學(xué)穩(wěn)定性以及剛性且?guī)中缘陌嗣骟w構(gòu)型，使其成為研究與DNA鍵合與識別、電子轉(zhuǎn)移的重要工具，為國際上近10余年來較為活躍的研究領(lǐng)域之一［9］。根據(jù)DNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，金屬配合物與DNA的作用方式一般可以歸納為三種：非共價結(jié)合、共價鍵合及剪切1。］。非共價結(jié)合又細(xì)分為三種：靜電結(jié)合、嵌插結(jié)合和溝槽結(jié)合；共價鍵合包括鏈內(nèi)交聯(lián)和鏈間交聯(lián)；而剪切作用又分為特異性和非特異性剪切。配合物與DNA的結(jié)合受到核苷中脫氧核糖的限制，所以在嘌吟核苷上經(jīng)常能觀察到的是N7位的配合，當(dāng)此限制被消除后，幾乎所有的連接異構(gòu)體都可以得到。通過與胞嘧啶、腺嘌吟及相關(guān)衍生物結(jié)合，穩(wěn)定的外環(huán)連接異構(gòu)體也可以得到。唯一的例外是與鳥嘌吟外環(huán)N2位的配合，被嘌吟配體穩(wěn)定的Ru(II)可以引起Ru(III)的去質(zhì)子化，形成相應(yīng)Ru(II)體系，也可能形成Ru(W)。Ru(W)可以促進(jìn)兩種單體及DNA的水解及自氧化。2.4Ru配合物的細(xì)胞毒性Ru配合物與DNA結(jié)合和細(xì)胞毒性存在一定的關(guān)聯(lián)。很多Ru配合物展現(xiàn)下列活性：抑制DNA的復(fù)制；致突變活性以及誘導(dǎo)SOS修復(fù)系統(tǒng)；減少與DNA的結(jié)合和DNA合成。這些都會嚴(yán)重影響腫瘤細(xì)胞的快速增殖，造成一定的細(xì)胞毒性。另外，在釘配合物中適當(dāng)?shù)卦黾勇扰湮?，可以增加配合物的水溶性，釘?shù)亩嗦扰浜衔镌谘褐杏赊D(zhuǎn)鐵蛋白和白蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)，80%是結(jié)合后者。溶解性還可以通過利用釘和DMSO配位得到改善。研究展望近年來釘配合物作為新的抗癌藥物引起了人們的廣泛興趣。由于釘配合物的低毒性，開發(fā)新的釘抗腫瘤藥物具有十分重要的意義和廣闊的應(yīng)用前景。NAMI2A和KP1019作為已進(jìn)入臨床的釘配合物，已成為非鉑類藥物發(fā)展的突出典型。雖然已有很多釘配合物被發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤活性，但是它們的抗腫瘤機(jī)制還不是很清楚，即使是已經(jīng)進(jìn)入臨床的釘配合物也不例外，仍有待深入研究。參考文獻(xiàn)牟永平，吳岡U，周立社和彥苓.抗腫瘤金屬配合物藥物及其藥理作用的研究進(jìn)展.中國藥理學(xué)通報.2007Nov;23(11):1409?13汪中明，計亮年.釘配合物的抗腫瘤活性研究進(jìn)展.化學(xué)進(jìn)展.Vol.14No.4.July,2002徐新華，張國剛，王林，楊勤玲，張毓萍.金屬類抗癌藥物的研究進(jìn)展.大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報.Vol.34No.5Oct.2012⑷陳禹，杜可杰，巢暉，計亮年.釘配合物抗腫瘤研究新進(jìn)展.化學(xué)進(jìn)展.Vol.21No.5May,2009田燕妮，楊頻.順、反RuTlCl2(DMSO)4的合成、結(jié)構(gòu)、性質(zhì)和抗腫瘤活性的研究化學(xué)通報.Vol.6.1997GiraldiT,SavaG,Be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