頭頸部腺樣囊性癌的化療和靶向治療

頭頸部腺樣囊性癌的化療和靶向治療CHEMOTHERAPYANDTARGETEDTHERAPYINADENOIDCYSTICCARCINOMAOFTHEHEADANDNECK:AREVIEWSystemictherapyinthemanagementofmetastaticorlocallyrecurrentadenoidcysticcarcinomaofthesalivaryglands:asystematicreview.1流行病學(xué)腺樣囊性癌（AdenoidcysticcarcinomaACC）在1856年由Billroth首次被報(bào)道，過去曾稱“圓柱瘤”。好發(fā)于頭頸部涎腺組織，大約占所有頭頸部惡性腫瘤的1%，占涎腺惡性腫瘤的10%。占大涎腺惡性腫瘤的25%，占小涎腺惡性腫瘤的50%。在頭頸部最好發(fā)的部位是腮腺（大概占25%）。2臨床特點(diǎn)腫瘤常表現(xiàn)為惰性的緩慢生長，10年的總生存期大概50%。特點(diǎn)是容易發(fā)生神經(jīng)侵犯，約有1/3患者出現(xiàn)疼痛、麻木等伴隨癥狀。區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不常見。容易局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，肺、骨、肝和腦是較為常見的轉(zhuǎn)移部位。一旦發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，中位生存期約3年。3單純肺轉(zhuǎn)移的患者的預(yù)后要好于發(fā)生骨轉(zhuǎn)移或其他臟器轉(zhuǎn)移的患者。在發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后，其中約有10%的患者腫瘤惰性生長，存活時(shí)間可以超過10年，另有1/3的患者疾病快速進(jìn)展，在進(jìn)展后的2年之內(nèi)死亡。4治療對(duì)于可切除的腺樣囊性癌的治療方法首選根治性手術(shù)切除和必要時(shí)術(shù)后輔助放療。對(duì)于進(jìn)展期腺樣囊性癌，其中包括不可切除的、復(fù)發(fā)的和伴隨遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的疾病可以選擇化療或者靶向治療。5單藥化療

15-Fu是一種嘧啶類似物，可以影響DNA的合成。常用于頭頸部鱗癌，單藥化療有效率33%。2蒽環(huán)類藥物：抑制DNA的復(fù)制與RNA的合成。多柔比星：少數(shù)病人使用后腫瘤有部分緩解。表柔比星：一項(xiàng)臨床研究顯示單藥使用有10%的緩解率。3長春新堿：是一類長春花生物堿，抑制細(xì)胞的有絲分裂，少量的幾個(gè)報(bào)道證實(shí)了單藥治療有效。6米托蒽醌是一類合成的細(xì)胞毒類藥物，可作用于增殖期細(xì)胞和靜止期細(xì)胞。兩個(gè)相對(duì)較大的II期臨床研究分別回報(bào)了6%和13%的有效率。順鉑是常用于頭頸部鱗癌的藥物，單藥用于腺樣囊性癌的有效率在30%-70%之間。且動(dòng)脈灌注化療效果要好于靜脈注射。7一個(gè)以吉西他濱單藥靜脈注射治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部腺樣囊性癌患者的臨床Ⅱ期試驗(yàn)使用吉西他濱單藥1250mg/m2，d1，8，21d為1個(gè)周期，總共化療了4~12個(gè)周期，患者耐受良好。結(jié)果：21例患者中疾病穩(wěn)定11例(53%)，并且持續(xù)了至少6個(gè)月，進(jìn)展8例，失訪1例，1例進(jìn)展死于肺炎。腺樣囊性癌患者對(duì)吉西他濱化療耐受良好，但效果不明顯。吉西他濱是一種嘧啶類抗代謝藥物，破壞DNA的合成和修復(fù)，常用于晚期胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌。8紫杉醇是抗微管藥物，通過促進(jìn)微管蛋白，保持微管蛋白穩(wěn)定，抑制細(xì)胞有絲分裂。經(jīng)常用于頭頸部鱗癌，在腺樣囊性癌的治療中存在爭(zhēng)議。一例紫杉醇單藥治療腺樣囊性癌肺轉(zhuǎn)移。紫杉醇單藥90mg/m2，d1，8，15，28d為1個(gè)周期。結(jié)果顯示，連續(xù)2例患者，肺部轉(zhuǎn)移病灶在2個(gè)周期化療后明顯緩解。作者認(rèn)為，該化療方案對(duì)腺樣囊性癌有效，值得進(jìn)一步研究。一個(gè)紫杉醇單藥治療發(fā)或轉(zhuǎn)移性涎腺惡性腫瘤（黏液表皮樣癌、腺癌、腺樣囊性癌）患者的臨床Ⅱ期試驗(yàn)。紫杉醇單藥200mg/m2d1，21d為1個(gè)周期，至少化療4個(gè)周期。共有45位患者入組治療結(jié)果顯示，該化療方案對(duì)黏液表皮樣癌、腺癌中度敏感，對(duì)腺樣囊性癌患者不敏感。9聯(lián)合化療最常研究的方案CAP（順鉑+多柔比星+環(huán)磷酰胺），聯(lián)合應(yīng)用有效率可達(dá)50%。然而，因?yàn)榇朔桨付拘暂^大，不能作為標(biāo)準(zhǔn)治療。順鉑聯(lián)合博來霉素：研究患者較少，效果不明確。10CVF方案：環(huán)磷酰胺+長春新堿+5-氟尿嘧啶。一例入組21名患者的臨床研究結(jié)果：1例完全緩解，1例部分緩解，1例反應(yīng)不定。PF方案（順鉑+氟脲嘧啶）：一項(xiàng)入組11個(gè)患者的臨床研究，結(jié)果：沒有患者達(dá)到完全緩解和部分緩解（>50%），有3名患者的病灶縮小在25%到49%之間，患者的總體癥狀改善率達(dá)64%。11長春瑞濱：主要作用是與微管蛋白結(jié)合，因之使細(xì)胞在有絲分裂過程中微管形成障礙，抑制細(xì)胞有絲分裂。一個(gè)II期隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，入組的患者為復(fù)發(fā)的各種組織學(xué)類型的涎腺腫瘤，其中有22例為腺樣囊性癌。長春瑞濱單藥有效率15%長春瑞濱+順鉑聯(lián)合化療有效率44%12一組進(jìn)展期腺樣囊性癌患者使用ECF方案化療表柔比星50mg/m2，靜滴d1，順鉑50mg/m2，靜滴d1，5-Fu200mg/m2/天持續(xù)靜脈注射，3周為1個(gè)周期，根據(jù)患者的化療耐受情況，最多化療6個(gè)周期。結(jié)果：8例患者中，PR1例，SD5例，進(jìn)展2例。有效率75%。13紫杉醇聯(lián)合卡鉑：一項(xiàng)臨床試驗(yàn)入組14例復(fù)發(fā)的各種組織學(xué)類型的涎腺腫瘤，其中有10例為腺樣囊性癌。給予紫杉醇聯(lián)合卡鉑聯(lián)合化療。結(jié)果：2例部分緩解，并且持續(xù)5-12個(gè)月14靶向治療：c-kit抑制劑

KIT蛋白是由c-kit原癌基因編碼的跨細(xì)胞膜的酪氨酸激酶受體，作用是控制細(xì)胞生長、分化和遷移。研究表明，KIT在腺樣囊性癌中表達(dá)陽性率高達(dá)80%—90%。（相比之下，其他類型的涎腺腫瘤如腺泡細(xì)胞癌、粘液表皮樣癌等，KIT的表達(dá)常常是陰性。）15伊馬替尼（imatinib）可以抑制KIT酪氨酸激酶受體的活性，還可抑制abl酪氨酸激酶及血小板源性生長因子受體（PDGFR）。常用于慢性粒細(xì)胞白血病和胃腸道間質(zhì)瘤。一例伊馬替尼聯(lián)合順鉑治療進(jìn)展期腺樣囊性癌的研究中，入組12例患者，僅有1例部分緩解。16在隨后的2項(xiàng)關(guān)于伊馬替尼治療進(jìn)展期腺樣囊性癌患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，均未能得出伊馬替尼治療進(jìn)展期腺樣囊性癌患者有效的結(jié)論。雖然c-kit高表達(dá)，但伊馬替尼治療效果不佳，因此對(duì)于伊馬替尼治療腺樣囊性癌患者的可行性還需要進(jìn)一步深入研究。目前還有兩個(gè)新型c-kit抑制劑達(dá)沙替尼和舒尼替尼的臨床研究還在進(jìn)行中。17表皮生長因子受體抑制劑EGFR和HER2的過度表達(dá)和腺樣囊性癌的侵襲性以及不良預(yù)后存在一定相關(guān)性，因此，有學(xué)者認(rèn)為，可將其作為靶向分子，通過藥物抑制其活性，從而抑制腺樣囊性癌的生長和轉(zhuǎn)移。一例包含28個(gè)患者的吉非替尼治療進(jìn)展期腺樣囊性癌的II期臨床試驗(yàn)中，腫瘤未見客觀縮小，但是68%疾病穩(wěn)定。18西妥昔單抗是一個(gè)重組的人鼠嵌合單克隆抗體，是EGFR抑制劑，常用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和頭頸部鱗癌。一例西妥昔單抗治療復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移的涎腺惡性腫瘤的II期臨床試驗(yàn)，共有23例腺樣囊性癌患者。結(jié)果顯示腫瘤未見客觀縮小，但是87%疾病穩(wěn)定，并且53%穩(wěn)定時(shí)間超過6個(gè)月。19拉帕替尼（lapatinib）是EGFR和HER-2的酪氨酸激酶活性抑制因子，常用于治療HER-2表達(dá)陽性的乳腺癌。一個(gè)拉帕替尼治療EGFR和HER-2表達(dá)陽性的局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的晚期腺樣囊性癌患者臨床Ⅱ期試驗(yàn)，每天空腹口服拉帕替尼1500mg。結(jié)果：19例患者中有15例達(dá)到腫瘤穩(wěn)定，而另外4例腫瘤進(jìn)展?；颊邔?duì)于拉帕替尼有較好的耐受性，不良反應(yīng)主要為輕度腹瀉、乏力和皮疹。拉帕替尼單藥治療晚期腺樣囊性癌雖然效果不明顯，但是治療耐受性好，能延長腫瘤的穩(wěn)定期，可考慮進(jìn)一步研究和聯(lián)合用藥之一。20蛋白酶體抑制劑硼替佐米是一類蛋白酶體抑制劑，減少抑制基因的降解，抑制與細(xì)胞增殖相關(guān)的基因表達(dá)。推薦用于多發(fā)性骨髓瘤和套細(xì)胞淋巴瘤的治療。一例硼替佐米聯(lián)合多柔比星治療頭頸部腺樣囊性癌的II期臨床試驗(yàn)，共入組25例患者。結(jié)果顯示：?jiǎn)嗡幣鹛孀裘字委熌[瘤未見客觀縮小，但是17例患者疾病穩(wěn)定，中位無進(jìn)展生存期8.5個(gè)月。硼替佐米聯(lián)合多柔比星治療有1例腫瘤縮小。患者對(duì)治療藥物耐受良好。21總結(jié)對(duì)于初發(fā)的腺樣囊性癌的治療方法首選根治性手術(shù)切除和必要的術(shù)后輔助放療。復(fù)發(fā)和/或伴隨遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腺樣囊性癌選