調(diào)節(jié)性T細(xì)胞參與結(jié)核分枝桿菌免疫逃逸的機(jī)制與意義

CD4+CD25+FoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞參與結(jié)核分枝桿菌免疫逃逸的機(jī)制與意義汕大一附院摘要:感染結(jié)核分枝桿菌,機(jī)體通過(guò)特異性與非特異性免疫反應(yīng)有助于控制病原菌播散,但不能將其徹底清除.特異性免疫中細(xì)胞免疫在清除結(jié)核分枝桿菌感染中起著重要作用,包括抗原特異性CD4+Th1和CD8+T細(xì)胞反應(yīng)以及高水平的細(xì)胞因子IL-2與IFN-丫。人體內(nèi)存在多種調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，其中CD4+CD25+FoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞具有獨(dú)特的免疫功能,有研究表明,CD4+CD25+FoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在參與結(jié)核分枝桿菌免疫逃逸中起重要作用?本文就CD4+CD25+FoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的免疫特性及在結(jié)核分枝桿菌感染中意義和作用機(jī)制等研究進(jìn)展作一綜述。關(guān)鍵詞結(jié)核分枝桿菌免疫逃逸CD4+CD25+FoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞細(xì)胞因子綜述目前，結(jié)核病仍是世界人均患病率和死亡率最高的傳染?、?，世界衛(wèi)生組織(WHO)在2009年全球結(jié)核控制報(bào)告中指出:根據(jù)2007年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)結(jié)核病發(fā)病病例及耐藥性結(jié)核病例數(shù)在全世界196個(gè)國(guó)家和地區(qū)中排名第二⑵.機(jī)體在清除結(jié)核分枝桿菌感染中,CD4+Th1及CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫及其分泌的細(xì)胞因子如IL-2與IFN-y起重要作用⑶,有研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移因子FoxP3表達(dá)陽(yáng)性的CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞與細(xì)胞作用以及分泌或促分泌細(xì)胞因子如白介素10(IL-10)或轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子卩(TGF)-卩能抑制機(jī)體對(duì)結(jié)核分枝桿菌的免疫作用，有利于分枝桿菌的潛伏與播散⑷.本文就CD4+CD25+FoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分化和免疫特性，以及在慢性結(jié)核分枝桿菌感染中的意義和作用機(jī)制等研究進(jìn)展進(jìn)行綜述如下：一.CD4+CD25+FoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分化、免疫特性CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatoryTcell,Treg)在參加維持機(jī)體免疫平衡中起重要作用，根據(jù)免疫來(lái)源，可分為兩類(lèi):天然Treg(naturallyoccurredregulatoryTcell,nTreg)和獲得性Treg。叉狀頭／翅膀狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子(forkhead/wingedhelixtranscriptionfactor，F(xiàn)oxp3)屬于Foxhead(forkheadboxP3)轉(zhuǎn)錄因子家族，其結(jié)構(gòu)主要包含F(xiàn)oxhead結(jié)構(gòu)域、一個(gè)含C2H2的鋅指結(jié)構(gòu)和一個(gè)亮氨酸拉鏈，是nTreg的標(biāo)志物⑸。Fontenot等⑹通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),Foxp3mRNA的表達(dá)量在活化的CD4+CD25+T細(xì)胞中是CD4+CD25-T細(xì)胞的40倍。同時(shí)，Treg表面的其他高表達(dá)分子，如CD25,CTLA-4,GITR,CCR8,HLA-DR等,在活化的記憶T細(xì)胞也可表達(dá),只有Foxp3特異表達(dá)于天然Trego因此,不能簡(jiǎn)單的將CD4+CD25+的T細(xì)胞稱(chēng)為T(mén)reg,應(yīng)當(dāng)認(rèn)為只有Foxp3+的CD4+CD25+的T細(xì)胞才是Treg,可以將檢測(cè)Foxp3作為判定Treg的手段。CD4+CD25+FoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞主要通過(guò)細(xì)胞與細(xì)胞直接作用以及分泌或促分泌細(xì)胞因子發(fā)揮免疫抑制作用。CederbomL等研究發(fā)現(xiàn)［7］，CD4+CD25+FoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞主要是通過(guò)直接或間接作用于APC而發(fā)揮對(duì)其他效應(yīng)細(xì)胞抑制作用：抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生和分泌、下調(diào)共刺激分子和粘附分子的表達(dá)、抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞失能、通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞凋亡而清除效應(yīng)細(xì)胞,甚至還能轉(zhuǎn)化效應(yīng)T細(xì)胞為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。CD4+CD25+FoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)機(jī)制主要通過(guò)IL-10、TGF-卩和IL-2等細(xì)胞因子發(fā)揮重要作用。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)某些細(xì)胞因子特別是IL-10和TGF-B，直接或間接參與了CD4+CD25+T細(xì)胞的抑制作用，活化的CD4+CD25+T細(xì)胞高水平表達(dá)TGF-B，使用抗TGF-B抗體可以部分消除其對(duì)靶細(xì)胞的抑制作用，而且TGF-B基因剔除小鼠體內(nèi)的CD4+CD25+T細(xì)胞不能阻止小鼠結(jié)腸炎的發(fā)生［11］.HelmutJ等［12］發(fā)現(xiàn)IL-10基因剔除小鼠或IL-10受體封閉后的小鼠，其CD4+CD25+T細(xì)胞的作用受到抑制，可以完全清除感染的碩大利什曼原蟲(chóng)，同時(shí)喪失抗再感染的伴隨免疫力.Setoguchi只等［8］認(rèn)為IL-2是天然CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞發(fā)揮外周穩(wěn)定作用必不可少的，抗IL-2的單克隆抗體可選擇性減少胸腺和外周血中Foxp3+CD25+CD4+T細(xì)胞的數(shù)目，同時(shí)，F(xiàn)eng等［9］研究發(fā)現(xiàn)CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分泌IL-10、TGF-卩的水平明顯高于效應(yīng)T細(xì)胞，并且以分泌IL-10的方式對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞的抑制作用更明顯。CD4+CD25+FOXP3+在體內(nèi)分化與免疫調(diào)節(jié)功能過(guò)程如下圖［10］：A+BAniigert-Te4)l!鋼円口出商+uniqueWipn白Ie—A+BAniigert-Te4)l!鋼円口出商+uniqueWipn白Ie—Thymus-derlwednjiluraUy?occurringCQ4+FqxpS+C1D25+TrsgceitsCdtularccinladlIL-10TGF-P1IHO、 TGF-SilInducedCD4+Tregcells(JTregJFig.1.nTregandiTregCD4+cellscontrolTcellresponses.二.CD4+CD25+FoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與結(jié)核分枝桿菌感染CD4+CD25+FoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與疾病的研究已經(jīng)越來(lái)越深入。女口CD4+CD25+Treg在自身免疫性疾病、腫瘤、移植耐受等起重要作用［13,14,15］。近年來(lái)，CD4+CD25+FoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在慢性感染性疾病中的研究越發(fā)受到重視，研究顯示，在多種病原體的慢性感染中，女瘧原蟲(chóng)、利什曼原蟲(chóng)和HIV等，都能夠誘導(dǎo)宿主上調(diào)表達(dá)CD4+CD25+Treg細(xì)胞口6,l7」8】,CD4+CD25+FoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞通過(guò)分泌以及誘導(dǎo)分泌某些細(xì)胞因子如IL-10和TGF-卩，直接或間接抑制抗原特異性CD4+T細(xì)胞反應(yīng)，下調(diào)Thl的功能，而去除CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，能夠有效降低病原菌的感染率［17,18］.對(duì)結(jié)核分枝桿菌感染的研究中，HougardyJM［l9］通過(guò)實(shí)驗(yàn),對(duì)健康對(duì)照者、潛伏期結(jié)核分枝桿菌感染者以及活動(dòng)期結(jié)核病患者外周血CD4+CD25+FoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)期結(jié)核病患者外周血CD4+CD25+FoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平顯著上調(diào)，同時(shí)，表達(dá)低水平的IFN-丫，體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)期結(jié)核病患者CD4+CD25+FoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞抑制T細(xì)胞介導(dǎo)抗結(jié)核反應(yīng)明顯強(qiáng)于健康對(duì)照組及潛伏期結(jié)核菌感染者。Ribeiro-RodriguesR等［20］和Guyot-RevolV等［21］的研究指出，活動(dòng)期肺結(jié)核患者外周血CD4+CD25+FoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞明顯高于健康對(duì)照組，同時(shí)，高表達(dá)IL-10、TGF-卩，在有效抗結(jié)核治療6個(gè)月后，CD4+CD25+FoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、IL-10、TGF-卩水平均明顯下降。此外，QINXJ［22］通過(guò)實(shí)驗(yàn),在肺外結(jié)核,炎癥部位和病變組織(如胸水、腹水)也得出相同的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。在動(dòng)物模型中用強(qiáng)毒力結(jié)核分枝桿菌株HN878感染小鼠,早期的Th1細(xì)胞反應(yīng)迅速被下調(diào)，并伴隨出現(xiàn)CD4+CD25+FoxP3+CD223+IL-10+Treg細(xì)胞反應(yīng)［23］?以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果均提示，CD4+CD25+FoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在結(jié)核分枝桿菌感染以及抵抗機(jī)體抗結(jié)核免疫反應(yīng)過(guò)程起重要作用.三.分枝桿菌誘導(dǎo)CD4+CD25+FoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞上調(diào)產(chǎn)生免疫逃逸的可能機(jī)制結(jié)核分枝桿菌是一種胞內(nèi)寄生菌，可借助復(fù)雜的“逃逸”機(jī)制來(lái)逃避機(jī)體的免疫清除并能在細(xì)胞內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間存活,其誘導(dǎo)CD4+CD25+FoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞上調(diào)的機(jī)制不是很清楚，可能與以下機(jī)制有關(guān).1.IL-2的作用機(jī)制近年來(lái)，有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)［28］,受結(jié)核分枝桿菌感染患者，外周血CD4+T細(xì)胞分泌IL-2(Inte-rleukin2,IL-2)水平在活動(dòng)性結(jié)核病的不同臨床時(shí)期不同，未治療前水平最高，隨有效治療,IL-2分泌水平逐漸下降?在RobertoBiselli［29］指出，在結(jié)核病活動(dòng)期，血清中IL-2水平上調(diào),且該指標(biāo)有利于區(qū)別潛伏期結(jié)核病?那么結(jié)核病活動(dòng)期CD4+CD25+FoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平上調(diào)，可能與IL-2水平上調(diào)有關(guān).IL-2在CD4+CD25+FoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)育、遷移和維持中所起的作用?MalekTR等的研究發(fā)現(xiàn)［24］,IL-2或IL-2受體缺陷的小鼠胸腺或外周CD4+CD25+FoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量大為減少,SetoguchiR的研究指出［25］,IL-2單克隆抗體可使CD4+CD25+FoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的比例及數(shù)量均下降，F(xiàn)oxp3表達(dá)下調(diào).CD4+CD25+FoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的活化增殖需要IL-2的參與，這一點(diǎn)受到普遍認(rèn)同。在體外，加入IL-2的CD4+CD25+FoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞對(duì)效應(yīng)細(xì)胞的抑制活性是預(yù)先加入IL-2抗體組的20倍［26］.IL-2可能與IL-2Ra結(jié)合，然后通過(guò)STAT5進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)，從而調(diào)節(jié)Treg的增殖與功能。STAT5是IL-2信號(hào)途徑的重要分子,SnowJW等研究發(fā)現(xiàn)［27］,與IL-2受體卩亞基缺陷小鼠的表現(xiàn)相似,STAT5A/5B缺陷小鼠可發(fā)生嚴(yán)重的多臟器累及的自身免疫紊亂，并且體內(nèi)CD4+CD25+FoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量也大為減少。2.結(jié)核菌相關(guān)的分子位點(diǎn)與TLRs的作用機(jī)制隨著Toll樣受體(Toll21ikereceptors,TLRs)的發(fā)現(xiàn)及深入研究，發(fā)現(xiàn)TLRs在天然免疫和獲得性免疫中發(fā)揮關(guān)鍵作用，在結(jié)核病保護(hù)性免疫反應(yīng)中的作用倍受關(guān)注?KaishoT［30］，結(jié)核菌相關(guān)的TLRs配體分子位點(diǎn)包括脂蛋白(19kD脂蛋白)、磷脂酰肌醇甘露聚糖(phosphatidylinositolmannan,PIM)、阿拉伯甘露聚糖脂(lipoarabinomannan,LAM)等。據(jù)Caramalho等［31］報(bào)道,小鼠的CD4+CD25+Treg細(xì)胞選擇性表達(dá)Toll樣受體，如TLR4、TLR5、TLR7和TLR8。在體內(nèi)用LPS刺激后，能夠促進(jìn)CD4+CD25+Treg細(xì)胞的增殖，且存活時(shí)間延長(zhǎng)，即使在缺乏APC的情況下也能增強(qiáng)該細(xì)胞的抑制效應(yīng)。Garg等［32］研究指出,結(jié)核分枝桿菌通過(guò)其組成部分阿拉伯脂多糖以及PBE2途徑誘導(dǎo)CD4+CD25+Treg細(xì)胞表達(dá)上調(diào)。3?樹(shù)突狀細(xì)胞的作用機(jī)機(jī)制樹(shù)突狀細(xì)胞(dendriticcell，DC)包括幼稚型樹(shù)突狀細(xì)胞(immaturedendriticcell，iDC)和成熟型樹(shù)突狀細(xì)胞(maturedendriticcell,mDC)。低表達(dá)MHC-II、CD80、CD86分子是iDC的表型特點(diǎn)，而在mDC表面，這些分子是高表達(dá)的。DC是最有效的抗原呈遞細(xì)胞,能夠攝取外來(lái)物質(zhì),包括結(jié)核分枝桿菌(M.TB),并將其呈遞給效應(yīng)性淋巴細(xì)胞，激發(fā)宿主對(duì)抗病原微生物感染的免疫反應(yīng).DC-SIGN(DC-specificC-typelectin,DC-特異C型凝集素)是DC細(xì)胞上重要的受體,DCs通過(guò)DC-SIGN和細(xì)菌細(xì)胞壁成份ManLAM(Mannose-lipoarabinomannan)的相互作用來(lái)捕獲和內(nèi)吞BCG(M.bovisbacillusCalmette-Guerin).實(shí)驗(yàn)表明，有DC-SIGN特異的抗體作用能阻止MTB感染DCs,結(jié)核分枝桿菌ManLAM的結(jié)合阻止DCs受刺激后的成熟［33］.可以看出，分枝桿菌將DC-SIGN作為侵入DCs的靶點(diǎn)，使DCs不能完全成熟，不能殺滅病原體，為細(xì)菌提供潛伏場(chǎng)所,有利于細(xì)菌進(jìn)一步入侵［34］.Hanekom等研究［35］表明，受結(jié)核分枝桿菌感染的DCs表達(dá)CD14、CD25、CD40、CD80、CD83、CD86、MHCI、MHCII和CCR7下降，出現(xiàn)成熟受抑.iDC可能參與了CD4+CD25+FoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的發(fā)生、維持與活化。NOD小鼠可發(fā)生自身免疫性1型糖尿病。將NOD小鼠的樹(shù)突狀細(xì)胞分離出來(lái)，在體外，通過(guò)針對(duì)CD40、CD80、CD86轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的反義寡合苷酸，下調(diào)這些分子的表達(dá)，然后回輸給NOD小鼠，發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)天然Treg的數(shù)量增加了［36］.活動(dòng)期結(jié)核病患者外周血CD4+CD25+FoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平上調(diào)，可能與分枝桿菌感，引起DCs成熟障礙機(jī)制有關(guān)?分枝桿菌感染DCs后抑制其成熟可能是細(xì)胞逃避機(jī)體免疫反應(yīng)的一種機(jī)制?4.HBHA的可能作用機(jī)制肝素結(jié)合血凝素(Hpparin-bindingHaemagglutinin,HBHA)是結(jié)核分枝桿菌分泌的黏附素.它是由致病性結(jié)核分枝桿菌產(chǎn)生的一種糖蛋白，分子量為28kDa，主要表達(dá)于細(xì)菌表面，參與細(xì)胞間的相互作用,結(jié)核分枝桿菌hbha基因編碼的HBHA蛋白能啟動(dòng)紅細(xì)胞的凝集，誘導(dǎo)分枝桿菌的凝集.研究證實(shí)[37],HBHA介導(dǎo)的黏附作用是針對(duì)于非吞噬細(xì)胞,這種黏附依賴(lài)于通過(guò)HBHA賴(lài)氨酸豐富的碳末端功能區(qū)與非吞噬細(xì)胞(如上皮細(xì)胞等)上含硫酸乙酰肝素的受體結(jié)合，從而介導(dǎo)肺結(jié)核和肺外播散性結(jié)核的發(fā)生[38].但HBHA在結(jié)核病中介導(dǎo)的免疫作用研究較少.ChantalM等[39]研究指出，以HBHA作為抗原刺激結(jié)核病病人與健康者，發(fā)現(xiàn)，健康者對(duì)HBHA的反應(yīng)明顯高于結(jié)核病患者,T與B淋巴細(xì)胞對(duì)HBHA的刺激，產(chǎn)生特異性HBHAIFN-r明顯高于結(jié)核病病人.HBHA是否對(duì)CD4+CD25+FoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的免疫作用，以及其機(jī)制尚不清楚，有待進(jìn)一步研究。四.展望CD4+CD25+FoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是一群表型和功能特異的T細(xì)胞亞群，在體內(nèi)外均能誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫耐受，其參與結(jié)核分枝桿菌的免疫調(diào)控機(jī)理尚不清，有待進(jìn)一步研究，如果能夠通過(guò)抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的增生和分化或阻斷其調(diào)控途徑，或許能夠阻斷分枝桿菌誘導(dǎo)的免疫逃逸作用，為臨床結(jié)核分枝桿菌感染的免疫治療尋找一條新途徑.參考文獻(xiàn).WorldHealthOrganization:WHOannualreportonglobalTBcontrol—summary.WklyEpidemiolRec2003;78:122—128.WHO,世衛(wèi)組織2009年報(bào)告?全球結(jié)核病控制：流行病學(xué)、戰(zhàn)略、供資.⑶.FlynnJA,ChanR.Ituberculosis.AnnuRevImmunol.2001;19:93—129.[4].BoehmerH.MechanismsofsuppressimmunologybysuppressorTcells.[J]Nat.Immunol.2005.6:338—344.⑸.BachJF.RegulatoryTcellsunderscrutiny.[J]NatRevImmunol,2003;3:189—198FontenotJD，GavinMA，RudenskyAY.Foxp3programsthedevelopmentandfunctionofCD4+CD25+regulatoryTcells.[J]NatImmunol,2003;4:330—336..CederbomL，HallH，IvarsF.CD4+CD25+regulatoryTcellsdownregulatecostimulatorymoleculesonantigen-presentingcells.[J].EurJImmunol，2000，30(6):1538-1543..SetoguchiR，HoriS，TakahashiT，etal.HomeostaticmaintenanceofnaturalFoxp3+CD25+CD4+regulatoryTcellsbyinterleukinIL-2andinductionofautoimmunediseasebyIL-2neutralization.[J]JExpMed，2005，201(5):723-735..FengNH,WuF,WuJ,etal.ImmunologymechanismofCD4+CD25+TregulatorycellsactingoneffectorTcells.[J].JournalofNanjingMedicaluniversity,2004,18(4):178-182..AkikoTodaandCiriacoA.Piccirillo.DevelopmentandfunctionofnaturallyoccurringCD4+CD25+regulatoryTcells.[J].JournalofLeukocyteBiology.2006(80):458-470.TomokiIto,RyuichiAmakawa,MuneoInabaetal.PlasmacytoiddendriticcellsregulateThcellresponsesthrough0X40ligandandtypeIIFNs.[J].TheJournalofImmunology,2004,172:4253—4259..HelmutJonuleit,EdgarSchmitt,HacerKakirman,etal.Infectioustolerance:humanCD25+regulatoryTcellsconveysuppressoractivitytoconventionalCD4+Thelpercells.[J].JExpMed,2002,196:255-260..WoodKJ,SakaguchiS.RegulatoryTcellsintransplantationtolerance.[J].NatRevImmunol,2003,3(3):199-210..HallBM.Mechanismsofinductionoftolerancetoorganallografts.[J].CritRevImmunol,2000,20(4):267-324..SakaguchiS,SakaguchiN,ShimizuJ,etal.ImmunologictolerancemaintainedbyCD25+CD4+regulatoryTcells:theircommonroleincontrollingautoimmunity,tumorimmunity,andtransplantationtolerance.[J].ImmunolRev,2001,182:18-32..JiaxiangJiandMilesW.Cloyd.HIV-1bindingtoCD4onCD4+CD25+regulatoryTcellsenhancestheirsuppressivefunctionandinducesthemtohometo,andaccumulatein,peripheralandmucosallymphoidtissues:anadditionalmechanismofimmunosuppression.[J]Int.Immunol.,March1,2009;21:283-294.MariaG.Torcia,VeronicaSantarlasci,LorenzoCosmietal.FunctionaldeficitofTregulatorycellsinFulani,anethnicgroupwithlowsusceptibilitytoplasmodiumfalciparummalaria.PNAS,January15,2008;105:646-651..SamiranSaha,SmritiMondal,RajeshRavindran,etal.IL-10-andTGF-IJ-mediatedsusceptibilityinkala-azarandpost-kala-azardermalleishmaniasis:ThesignificanceofamphotericinBinthecontrolofleishmaniadonovaniinfectioninIndia.[J]J.Immunol.,October15,2007;179:5592—5603..Jean-MichelHougardy,SammyPlace,MarcHildebrandetal.RegulatoryTcellsdepressimmuneresponsestoprotectiveantigensinactivetuberculosis.[J]AmJRespirCritCareMed.2007.176.409—416..Ribeiro-RodriguesR,ResendeCoT,RojasR,etal.AroleforCD4+CD25+Tcellsinregulationoftheimmuneresponseduringhumantuberculosis[J].ClinExpImmunol,2006,144(1):25-34..Guyot-RevolV,InnesJA,HackforthS,etal.RegulatoryTcellsareexpandedinbloodanddiseasesitesinpatientswithtuberculosis[J].AmJRespirCritCareMed,2006,173(7):803-810.[22]QinXue-jun,ShiHuan-zhong,LiangQiu-li,etal.CD4+CD25+regulatoryTlymphocytesintuberculouspleuraleffusion.[J]ChinMedJ2008;121(7):581-586..OrdwayD,Henao-TamayoM,HartonM,etal.ThehypervirulentMycobacteriumtuberculosisstrainHN878inducesapotentTH1responsefollowedbyrapiddown-regulation.[J].JImmunol,2007,179(1):522-531..MalekTR,YuA,VincekV,etal.CD4regulatoryTcellspreventlethalautoimmunityinIL-2Rbetadeficientmice.ImplicationsforthenonredundantfunctionofIL-2.[J]Immunity,2002;17:167-178.SetoguchiR,HoriS,TakahashiT,etal.HomeostaticmaintenanceofnaturalFoxp3+CD25+CD4+regulatoryTcellsbyinterleukin(IL)-2andinductionofautoimmunediseasebyIL-2neutralization.[J]JExpMed,2005;201:723—35.Dela-RosaM,RutzS,DorningerH,eta.Interleukin-2isessentialforCD4+CD25+regulatoryTcellfunction.[J]EurJImmunol,2004;34:2480-2488.SnowJW,AbrahamN,MaMC,eta.LossoftoleranceandautoimmunityaffectingmultipleorgansinSTAT5A/5B2deficientmice[J].JImmunol,2003;171:5042-5050.KerryA.Millington,JohnA.Innes,SarahHackforth,etal.DynamicrelationshipbetweenIFN-randIL-2profileofMycobacteriumtuberculosis-SpecificTCellsandantigenload.[J]J.Immunol.2007;178;5217-5226.RobertoBiselli,SabrinaMariotti,ValeriaSargentinietal.DetectionofIL-2inadditiontoIFN-gammadiscriminatesactivetuberculosispatients,latentlyinfectedindividualsandcontrols.[J]ClinMicrobiolInfect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