9月17日早產(chǎn)兒腦損傷的藥物治療 課件

早產(chǎn)兒腦損傷的藥物治療花少棟常見早產(chǎn)兒腦損傷的根本原因早產(chǎn)兒腦損傷炎癥反應(yīng)感染缺氧缺血常見早產(chǎn)兒腦損傷的類型早產(chǎn)兒腦損傷出血性損傷生發(fā)基質(zhì)腦室內(nèi)出血腦室內(nèi)出血伴腦室旁出血性梗死蛛網(wǎng)膜下腔出血腦內(nèi)其他部位的出血非出血性損傷

腦白質(zhì)損傷腦室旁白質(zhì)軟化PVL腦梗死其他類型的腦實質(zhì)損傷〔2〕早產(chǎn)兒的白質(zhì)損傷與腦組織神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞發(fā)育特征密切相關(guān)。腦白質(zhì)損傷并非單純的白質(zhì)受累，深部灰質(zhì)和皮層、軸突同樣受累，是多種損傷的復(fù)合體，同時其結(jié)局也是多種損傷后發(fā)育的共同表達。

早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷稱為早產(chǎn)兒腦病〔Encephalopathyofprematurity，EP〕更適宜〔1〕由于早產(chǎn)本身就是多因素作用的結(jié)果，所以與其相伴隨的器官損傷也是多因素所致，腦白質(zhì)損傷也常常合并出血性損傷，有時甚至是某些白質(zhì)損傷的一種病理表現(xiàn)。早產(chǎn)兒腦病發(fā)生根底及其特點胎腦發(fā)育的特點13～27周腦體積增加，通過神經(jīng)細胞、膠質(zhì)細胞增殖遷移引起腦基本解剖結(jié)構(gòu)形成于妊12周前腦細胞增殖第一個高峰在妊娠3-6個月時第二個高峰妊娠7-9個月時妊娠后期大腦主要是在原有基礎(chǔ)上建立功能少突膠質(zhì)細胞充當(dāng)重要角色前三個階段均不具有完整的產(chǎn)生髓鞘的能力。少突膠質(zhì)細胞演變過程主要是從未髓鞘化的少突膠質(zhì)細胞前體〔pre-OLs〕轉(zhuǎn)化為少突膠質(zhì)細胞，形成神經(jīng)軸突的髓鞘。少突膠質(zhì)細胞系發(fā)育經(jīng)歷四個階段少突膠質(zhì)細胞祖細胞（OLprogenitor）前體少突膠質(zhì)細胞（PremyelinatingOL）未成熟少突膠質(zhì)細胞（ImmatureOL）成熟少突膠質(zhì)細胞（MatureOL）晚近的研究說明：亞急性和慢性期腦白質(zhì)損傷并沒有少突膠質(zhì)細胞數(shù)量的減少，而有大量的祖細胞和前體細胞的增殖，但它們分化和成熟能力喪失，不能產(chǎn)生髓鞘。這可能是白質(zhì)損傷后不能修復(fù)的重要原因。影響皮層神經(jīng)元的增加，膠質(zhì)細胞成熟，神經(jīng)纖維投射，深部神經(jīng)核團的生長早產(chǎn)兒出生后彌補胎兒后期腦發(fā)育和追趕生長無完善的免疫系統(tǒng)無完善的抗感染系統(tǒng)糾正胎齡足月生存環(huán)境巨變興奮性氨基酸缺氧缺血自由基炎癥因子等正常腦發(fā)育偏離軌跡軸突腫脹、斷裂腦部發(fā)育不良：髓鞘化障礙遠期后遺癥發(fā)生腦室周圍白質(zhì)軟化血管解剖因素上游機制下游機制OLs發(fā)育未成熟發(fā)育基礎(chǔ)腦血流自我調(diào)節(jié)能力差〔2〕腦室周圍的深部白質(zhì)，特別是視放射、聽放射、半卵圓中心和側(cè)腦室前角周圍白質(zhì)易損傷。深部白質(zhì)的血供在早產(chǎn)兒為有限的長穿枝動脈，這些區(qū)域是動脈的終末區(qū)；皮層下白質(zhì)常為短穿枝動脈，它們之間缺少側(cè)枝吻合。早產(chǎn)兒動脈長穿支少，側(cè)支循環(huán)少，腦白質(zhì)血流量少早產(chǎn)兒＜5ml/100g.min足月兒＞10ml/100g.min

〔1〕腦室周圍白質(zhì)區(qū)在早產(chǎn)兒中供血血管長，交通支少，為血管盲區(qū)，易發(fā)生缺血損傷；血管解剖因素〔3〕胎齡越小，腦室周圍白質(zhì)的靜脈系統(tǒng)比動脈系統(tǒng)發(fā)育越完善，即胎齡越小越容易發(fā)生生發(fā)基質(zhì)腦室內(nèi)出血和白質(zhì)損傷。一般白質(zhì)區(qū)的血流明顯低于灰質(zhì)區(qū)血流。當(dāng)腦血流下降時，深部的白質(zhì)最易遭受缺血性的損傷。

早產(chǎn)兒腦病是一連續(xù)的、動態(tài)的、多時段的、多方位的病理改變：主要包括早期腦白質(zhì)水腫、丘腦、腦干、大腦皮質(zhì)、基底核等多個部位損傷，髓鞘化異常、神經(jīng)傳導(dǎo)通道異常、神經(jīng)纖維受損以及腦容積變小等情況，不同時期病理、影像學(xué)表現(xiàn)不盡相同，且早產(chǎn)兒腦病在出現(xiàn)認知、行為能力障礙、癲癇等后遺癥之前無特異臨床表現(xiàn)，要及時診斷早產(chǎn)兒腦病并處理。MRI序列中彌散張量成像可作為后期評價白質(zhì)纖維發(fā)育的手段早產(chǎn)兒腦病影像學(xué)表現(xiàn)：MRI診斷

早產(chǎn)兒腦病損傷早期，以組織水腫為主要改變出生3～4周易為多發(fā)性軟化灶，重者液化，同時腦內(nèi)廣泛性損傷最后腦容積減少，萎縮，發(fā)育障礙，腦室擴大、變形，腦外間隙和腦裂增寬。MillerSP等方法〔矢狀面T1WI〕：輕度：局灶型點狀高信號，病灶≦3處，或病灶≤2mm中度：多灶點狀或片狀高信號，病灶>3處，或病灶>2mm重度：病灶范圍≧每側(cè)大腦半球腦室周圍白質(zhì)5%有些國家早產(chǎn)兒MRI檢查的指征選擇是超聲檢查異常者或胎齡小于28周；檢查MRI時間在校正胎齡40周〔Term-equivalentage，TEA〕。首次檢查時間最好在生后2周內(nèi)完成，動態(tài)隨訪可以在校正胎齡40周或第一次檢查完成后2周左右。

腦白質(zhì)損傷的分度與評分

圖4腦白質(zhì)損傷分類：A、B、C分別為局灶性腦白質(zhì)損傷T2WI、T1WI、DWI成像；D、E、F分別為廣泛性腦白質(zhì)損傷T2WI、T1WI、DWI成像；G、H、I分別為彌漫性腦白質(zhì)損傷T2WI、T1WI、DWI成像。終末期的腦白質(zhì)損傷MRI表現(xiàn)：◆腦室周圍白質(zhì)容積減少◆腦室不規(guī)那么擴張〔方形化〕◆髓鞘發(fā)育落后和胼胝體明顯變薄

嚴重的腦白質(zhì)損傷常伴有皮層發(fā)育落后〔腦溝增深，腦外間隙增寬〕，基底節(jié)、丘腦和小腦體積減小。實際上，嚴重的早產(chǎn)兒缺氧缺血性腦損傷不僅累及白質(zhì)，也同時累及基底節(jié)和丘腦。只不過是白質(zhì)在早產(chǎn)兒更易發(fā)生損傷，具有選擇易損性；當(dāng)重度的缺氧缺血時也可以表現(xiàn)深部灰質(zhì)和皮層受累，表達出損傷等級性。36周早產(chǎn)兒，重度產(chǎn)時窒息。MRI-DWI表現(xiàn)彌漫性白質(zhì)損傷，丘腦損傷。二、圍產(chǎn)期早產(chǎn)兒腦病危險因素孕母及社會因素妊娠期高血壓疾病等致IUGR能量不足可導(dǎo)致早產(chǎn)兒腦容量不足缺氧缺血引起腦損傷尚未發(fā)育成熟的少突膠質(zhì)細胞Pre-oLs，自身對缺氧缺血非常敏感早產(chǎn)兒腦血管的生理因素及解剖因素、壓力被動性循環(huán)有關(guān)機械通氣，持續(xù)低碳酸血癥產(chǎn)前未使用糖皮質(zhì)激素對于胎齡＜34孕周的早產(chǎn)兒，應(yīng)用單一療程糖皮質(zhì)激素治療可預(yù)防腦損傷，但重復(fù)用藥并不能進一步降低腦損傷發(fā)生率炎癥反應(yīng)可抑制少突膠質(zhì)細胞前體分化成熟，促進星形膠質(zhì)細胞的增殖產(chǎn)生多種致炎因子及興奮性氨基酸代謝產(chǎn)物少突膠質(zhì)細胞對氧化應(yīng)激具有高度易損性

感染臨床上發(fā)生感染時缺氧缺血的可能性更大，這兩者可相互增強，胎兒和新生兒期的感染與持續(xù)性的低血壓和削弱的血管調(diào)節(jié)功能有關(guān)腦血流波動灌注低生后24h內(nèi)應(yīng)監(jiān)測其血壓及血氣分析，積極糾正低血壓、低血容量及循環(huán)功能不全，有助于避免因缺血所致腦損傷低碳酸血癥低碳酸血癥導(dǎo)致血管強烈收縮降低腦血流灌注壓和腦血流量詮釋腦損傷公認：低氧缺血和感染兩大上游機制低氧、感染可出現(xiàn)腦血管痙攣，也可以刺激腦血管擴張，導(dǎo)致腦血管自主調(diào)節(jié)功能受損，酸性代謝產(chǎn)物大量堆積，興奮氨基酸堆積，腦組織缺血后出現(xiàn)再灌注損傷，氧自由基釋放，這些因素最終導(dǎo)致腦損傷。廣泛腦白質(zhì)損傷與組織酸中毒的標志物──乳酸水平升高有關(guān)引起早產(chǎn)兒腦損傷的三個下游機制氧自由基的攻擊興奮性谷氨酸的毒性作用小突膠質(zhì)細胞激活后分泌細胞因子作用神經(jīng)損傷神經(jīng)細胞膜上的Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶活性受損細胞內(nèi)外離子失衡、細胞內(nèi)Ca2+

超載神經(jīng)細胞水腫興奮性氨基酸毒性自由基增多病理性脂質(zhì)過氧化反應(yīng)

神經(jīng)受損的危害神經(jīng)細胞膜破壞、信息不能傳導(dǎo)、功能喪失中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷由于機械性損傷，導(dǎo)致出血、缺血、缺氧的損傷，它是短暫的、被動的、不可逆轉(zhuǎn)的。原發(fā)性的損傷是不能修復(fù)及改變的。原發(fā)性損傷繼發(fā)性損傷由于能量代謝障礙、細胞水腫、鈣離子超載、興奮性氨基酸毒性及自由基的損害等引起的損傷。它是細胞水平、分子水平調(diào)節(jié)障礙的演變過程。是可阻止及預(yù)防的。早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷治療的循證醫(yī)學(xué)進展根據(jù)早產(chǎn)兒腦損傷發(fā)生的原因及其機制可能的干預(yù)措施產(chǎn)前硫酸鎂、糖皮質(zhì)激素、抗生素、褪黑素、別嘌呤醇、N-乙酰半胱氨酸、一氧化氮合酶抑制劑、維生素E等產(chǎn)后促紅細胞生成素(Erythropoietin,EPO)及其衍生物、低溫治療、惰性氣體、褪黑素、別嘌呤醇、神經(jīng)營養(yǎng)因子、吸入一氧化氮、維生素E、托吡脂、消炎痛、細胞因子拮抗劑、細胞移植等1產(chǎn)前硫酸鎂干預(yù)硫酸鎂對早產(chǎn)兒的腦有保護作用產(chǎn)婦產(chǎn)前應(yīng)用硫酸鎂可降低早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血發(fā)生率宮內(nèi)硫酸鎂暴露的早產(chǎn)兒腦癱發(fā)生率降低①通過調(diào)節(jié)興奮性谷氨酸及其受體表達，抑制細胞因子的產(chǎn)生，抗氧化作用等抑制神經(jīng)細胞凋亡；②抑制炎癥反應(yīng)和炎癥介質(zhì)釋放，抑制胎兒炎癥反應(yīng)綜合征的發(fā)生③提高子宮動脈的血流速率，改善胎兒腦血流，宮內(nèi)暴露于硫酸鎂的胎兒生后腦血流速率也較高

硫酸鎂的神經(jīng)保護作用機制Rouse等發(fā)表的大樣本量的雙盲隨機對照研究說明，硫酸鎂治療組和對照組的早產(chǎn)兒死亡和中重度腦癱的聯(lián)合發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異，如剔除畸形導(dǎo)致的死亡，單獨計算中重度腦癱的發(fā)生率，那么硫酸鎂治療組明顯低于對照組(1.9%vs3.5%，95%CI：0.32~0.95)。Meta分析顯示，硫酸鎂可顯著降低早產(chǎn)兒腦癱發(fā)生率(RR=0.68；95%CI：0.54~0.87)，同時也降低了早產(chǎn)兒粗大運動障礙發(fā)生率(RR=0.61；95%CI：0.44~0.85)。RouseDJ，HirtzDG，ThomE，etal.Arandomized，controlledtrialofmagnesiumsulfateforthepreventionofcerebralpalsy[J].NEnglJMed，2021，359(9)：895-905.2021年加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(SocietyofObstetriciansandGynae-cologistsofCanada，SOGC)制定的早產(chǎn)防治指南提出，對孕周<32周的早產(chǎn)孕婦預(yù)防應(yīng)用硫酸鎂保護早產(chǎn)兒腦神經(jīng)，建議產(chǎn)前硫酸鎂負荷量4~6g，20~30min內(nèi)靜脈滴入，維持量為1~2g/h，直至分娩結(jié)束12h。CrowtherCA，BrownJ，MckinlayCJ，etal.Magnesiumsulphateforpreventingpretermbirthinthreatenedpretermlabour[J].CochraneDatabaseSystRev，2021，8：CD001060.

2021年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(AmericanCogressofObstetriciansandGynecologists，ACOG)和胎兒醫(yī)學(xué)會將產(chǎn)前應(yīng)用硫酸鎂納入早產(chǎn)指南，即對胎齡<32周可能發(fā)生早產(chǎn)的孕婦產(chǎn)前預(yù)防性短期應(yīng)用硫酸鎂，可到達胎兒神經(jīng)保護作用；假設(shè)持續(xù)使用>48h，可引起孕婦和胎兒骨密度異常，鈣、磷、鎂代謝異常，需要繼續(xù)研究適宜的用藥劑量與療程。AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologists.ACOGpracticebulletinno.127：Managementofpretermlabor[J].ObstetGynecol，2021，119(6)：1308-1317.如面色潮紅、惡心、頭痛、乏力和視物模糊、低血壓、心動過速等，因不良反響而終止治療者明顯增多，最小有效治療劑量需探索。動物實驗顯示，大劑量鎂可誘導(dǎo)神經(jīng)發(fā)育期小鼠腦細胞凋亡，大劑量鎂可能對胎兒大腦有害，尤其在胎兒神經(jīng)發(fā)育期。DribbenWH，CreeleyCE，WangHH，etal.Highdosemagnesiumsulfateexposureinducesapoptoticcelldeathinthedevelopingneonatalmousebrain[J].Neonatology，2021，96(1)：23-32.硫酸鎂的不良反響2產(chǎn)后促紅細胞生成素干預(yù)EPO在腎臟中表達改善貧血EPO對發(fā)育期腦損傷有神經(jīng)保護作用。EPO及其受體在腦組織中也有低水平的表達在腦缺氧或者腦損傷后表達增加EPO

神經(jīng)保護機制①促進抗凋亡基因表達和促凋亡基因的下調(diào)，抑制神經(jīng)細胞凋亡；②血管新生有利于腦保護和腦損傷后的功能恢復(fù)，促血管新生是EPO發(fā)揮腦保護作用；③促進神經(jīng)干細胞增殖以及向損傷區(qū)域遷移，并促進向神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞分化；④EPO的抗炎作用：降低炎癥細胞浸潤及炎癥細胞因子的表達，對腦損傷有保護作用。早產(chǎn)兒應(yīng)用EPO預(yù)防貧血的劑量一般是每次250~500U/kg，每周3次，療程6周，未增加早產(chǎn)兒驚厥、出血、凝血或死亡的風(fēng)險性。但早期的動物實驗顯示，只有應(yīng)用大劑量的EPO才具有明顯的神經(jīng)保護作用。KimSS，LeeKH，SungDK，etal.Erythropoietinattenuatesbraininjury，subventricularzoneexpansion，andsensorimotordeficitsinhypoxic-ischemicneonatalrats[J].JKoreanMedSci，2021，23(3)：484-491.EPO用于早產(chǎn)兒的平安性美國一項早產(chǎn)兒應(yīng)用不同劑量EPO(500U/kg、1000U/kg和2500U/kg，共3次靜脈注射)的研究顯示，大劑量EPO無明顯不良反響。德國的研究也證實早產(chǎn)兒應(yīng)用大劑量EPO(3000U/kg，共3次靜脈注射)是平安的。提示大劑量應(yīng)用EPO防治早產(chǎn)兒腦病是可行的。FauchèreJC，DameC，VontheinR，etal.2021.Anapproachtousingrecombinanterythropoietinforneuroprotectioninverypreterminfants[J].Pediatrics，122(2)：375-382.德國的一項長期回憶性研究證實，EPO能改善極低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒的神經(jīng)發(fā)育，在學(xué)齡期進行的整體發(fā)育評估和心理發(fā)育測評中均顯示，EPO干預(yù)的極低體質(zhì)量早產(chǎn)兒優(yōu)于非EPO干預(yù)組，而且發(fā)現(xiàn)EPO對顱內(nèi)出血的極低體質(zhì)量早產(chǎn)兒具有神經(jīng)保護作用，提示EPO對高危早產(chǎn)兒腦病有防治作用。AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologists.ACOGpracticebulletinno.127：Managementofpretermlabor[J].ObstetGynecol，2021，119(6)：1308-1317.

生后48h給予EPO(400U/kg，每周3次，至糾正胎齡34周)能夠顯著改善早產(chǎn)兒糾正胎齡18~22月齡時的認知功能。LeuchterRH，GuiL，PoncetA，etal.Associationbetweenearlyadministrationofhigh-doseerythropoietininpreterminfantsandbrainMRIabnormalityatterm-equivalentage[J].JAMA，2021，312(8)：817-824.OhlsRK，Kamath-RayneBD，ChristensenRD，etal.Cognitiveoutcomesofpreterminfantsrandomizedtodarbepoetin，rythropoietin，orplacebo[J].Pediatrics，2021，133(6)：1023-1030.瑞典的一項以大劑量EPO(3000U/kg，共3次)預(yù)防早產(chǎn)兒腦損傷RCT研究中期結(jié)果顯示，EPO治療組早產(chǎn)兒MRI腦白質(zhì)損傷評分降低、腦室周圍白質(zhì)損傷和灰質(zhì)損傷減輕，提供了EPO腦保護的影像學(xué)證據(jù)。早產(chǎn)兒大劑量應(yīng)用EPO時應(yīng)監(jiān)測：

血壓、紅細胞和血紅蛋白、血粘度等EPO促進血管增生ROP？目前仍然沒有明確的結(jié)論。因此用EPO防治早產(chǎn)兒腦病尤其是應(yīng)用大劑量EPO時要特別注意眼底的檢查EPO可引起紅細胞增生、高血壓、血液粘滯度增加有用EPO導(dǎo)致新生兒高血壓的個案報道。由于EPO存在潛在不良反響，因此開發(fā)無造血功能但具有明確神經(jīng)保護成效的EPO衍生物制劑。目前已在新生大鼠缺氧缺血腦損傷模型以及新生小鼠腦白質(zhì)損傷模型中證明，兩種EPO衍生物，去唾液酸EPO和氨甲?；鵈PO，對腦損傷具有神經(jīng)保護作用，且長期大劑量應(yīng)用不會引起紅細胞的增殖與分化。EPO衍生物對新生兒腦病的臨床療效正在評估中，目前尚無臨床對照研究評價EPO衍生物對新生兒腦病療效的報道。PatelNS，NandraKK，ThiemermannC.Bench-to-bedsidereview：erythropoietinanditsderivativesastherapiesincriticalcare[J].CritCare，2021，16(4)：229.3

EPO衍生物的神經(jīng)保護作用4果糖二磷酸鈉反饋機制激活磷酸果糖酶和丙酮酸激酶活性，促進糖酵解及旁路代謝使細胞內(nèi)三磷酸腺苷和磷酸肌酸濃度增加促進鉀離子內(nèi)流，增強心肌收縮力，增加心輸出量同時可抑制氧自由基釋放，減輕心肌損害，促進血液循環(huán)，從而促進腦功能的恢復(fù)5苯巴比妥鈉苯巴比妥鈉5～10mg/(kg·d)避免或減輕IVH的發(fā)生降低腦細胞代謝率終止血壓的突然升高鎮(zhèn)靜和抗痙攣降低細胞內(nèi)外水腫增加葡萄糖的轉(zhuǎn)運減少兒茶酚胺的釋放降低顱內(nèi)壓大樣本的臨床研究顯示：早產(chǎn)兒出生后6小時內(nèi)給予苯巴比妥治療,其IVH發(fā)生率為15.6%;6～12小時或>12小時給藥,IVH發(fā)生率那么分別增至32.8%和44.9%

預(yù)防早產(chǎn)兒IVH的療效與用藥時機有密切關(guān)聯(lián),出生后6小時內(nèi)使用對預(yù)防早產(chǎn)兒IVH的效果最正確。

GM1

主要位于細胞膜外層神經(jīng)酰胺唾液酸寡糖GM1是唯一能通過血腦屏障、嵌入神經(jīng)細胞膜的外源性神經(jīng)節(jié)苷脂！6神經(jīng)節(jié)苷脂〔Gangliosides〕GM1的重要生理功能

GM1除了作為細胞膜的組成成分外，還具有重要的生理功能，包括：促進神經(jīng)分化，促進突觸和軸突形成參與突觸傳遞促進腦的高級功能，如學(xué)習(xí)、記憶等活動促進神經(jīng)修復(fù)以每克組織中含有的神經(jīng)節(jié)苷脂水解后產(chǎn)生的唾液酸來衡量各種組織中的GM1含量：大腦灰質(zhì)：3000-3500nmol大腦白質(zhì)：1000-1250nmol肝臟：50-100nmol皮膚：30-35nmolRapport,M.M.,1981,in“Gangliosideinneurologicalandmeuromuscularfunction,developmentandrepair〞RavenPress,NewYork.

GM1的分布情況神經(jīng)節(jié)苷脂存在于多種動物性食物中，如肉類、魚、雞蛋和奶類，一些植物性食物，例如大豆也含有神經(jīng)節(jié)苷脂。其中，乳汁是嬰幼兒神經(jīng)節(jié)苷脂的最正確來源。乳汁中的神經(jīng)節(jié)苷脂存在于乳脂肪球膜上。出生后至2歲大腦仍然處于軸突生長、突觸及髓鞘形成的頂峰時期，而這個時期神經(jīng)節(jié)苷脂的來源主要是母乳或者配方奶粉。WANG等研究了25名死嬰大腦中神經(jīng)節(jié)苷脂的含量，其中母乳喂養(yǎng)兒大腦中神經(jīng)節(jié)苷脂及糖蛋白結(jié)合的唾液酸要顯著高于配方粉喂養(yǎng)兒(32%vs．22%，P＜0.05)，提示前者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育可能更優(yōu)于后者。很多研究也證實母乳喂養(yǎng)兒的認知功能要高于配方粉喂養(yǎng)兒，并且這種優(yōu)勢可持續(xù)到8～18歲。藥理機制神經(jīng)修復(fù)作用：促進受損神經(jīng)元對神經(jīng)營養(yǎng)因子的反應(yīng)，促進神經(jīng)元修復(fù)神經(jīng)保護作用：保護神經(jīng)元免受損傷后的繼發(fā)性損害促進神經(jīng)重塑神經(jīng)節(jié)苷脂藥代動力學(xué)給藥2h后可通過血腦屏障，4-8h后減半嵌入細胞膜改善膜功能藥物去除緩慢，主要通過腎臟排泄降低MPO〔髓過氧化物酶〕活性GM1有效對抗自由基氧化提高SOD〔超氧岐化酶〕活性GM1調(diào)控細胞凋亡基因神經(jīng)節(jié)苷脂抑制谷氨酸和蛋白激酶C誘導(dǎo)的CNS細胞損傷GM1有效拮抗神經(jīng)毒性

GM1特異性減輕腦水腫：通過恢復(fù)細胞膜上Na+-K+-ATP酶活性，減少細胞內(nèi)水分，從而減輕細胞毒性水腫維持中樞神經(jīng)細胞膜上酶的活性防止細胞內(nèi)Ca2+積聚、糾正離子失衡GM1保護中樞神經(jīng)細胞GM1促進神經(jīng)細胞再生GM1提升內(nèi)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子活性顯著增加再生神經(jīng)傳導(dǎo)速度〔動物實驗〕增強內(nèi)源性的神經(jīng)生長因子促進神經(jīng)芽再生軸突生長，恢復(fù)受損細胞膜離子泵功能受體濫用依賴拮抗作用減輕自由基的損害遏制細胞凋亡加強神經(jīng)重構(gòu)，恢復(fù)神經(jīng)功能促進神經(jīng)細胞生長保護中樞神經(jīng)細胞拮抗EAAs神經(jīng)毒性對抗自由基氧化調(diào)控細胞凋亡基因GM1

GM1的病變修復(fù)機理?GM1治療腦、脊髓損傷患者的專家共識〔2021年〕??中國急性缺血性腦卒中診治指南2021??中國2型糖尿病防治指南?〔2021版〕GM1相關(guān)推薦

神經(jīng)節(jié)苷脂的權(quán)威推薦?中國顱腦創(chuàng)傷臨床救治指南?〔第2版〕單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂不良反響過敏性皮疹，以及寒戰(zhàn)、發(fā)熱、嘔吐、胸悶、心悸、頭昏、四肢厥冷、意識冷淡等等病癥。神經(jīng)節(jié)苷脂類具有促進神經(jīng)修復(fù)的作用，其能引發(fā)格林-巴利綜合征已被注意?？锱喔?/p>

指出，在14000例使用神經(jīng)節(jié)苷脂類治療的患者中，至少20例出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如側(cè)索硬化癥或格林-巴利綜合征。意大利衛(wèi)生當(dāng)局

對神經(jīng)節(jié)苷脂類的臨床應(yīng)用一直嚴加監(jiān)督，只允許此藥用于治療糖尿病性神經(jīng)病變和神經(jīng)干損傷，禁止用于各種自身免疫性疾病。Landi等

報道了244例神經(jīng)節(jié)苷脂治療后發(fā)生的格林-巴利綜合征，并估計應(yīng)用神經(jīng)節(jié)苷脂組導(dǎo)致格林-巴利綜合征的危險性比不用該藥組增加近200倍。報道

稱應(yīng)用牛苷脂類，可發(fā)生急性運動性多發(fā)性神經(jīng)病，發(fā)現(xiàn)病人血中抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體水平較高。注射用鼠神經(jīng)生長因子〔nervegrowthfactor,NFG〕是一種由2條118個氨基酸肽鏈組成生物活性蛋白，是中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)分化、發(fā)育及維持功能所必需的一種類神經(jīng)營養(yǎng)因子。NGF能直接并且全面的修復(fù)受損神經(jīng)細胞，保護神經(jīng)元存活，促軸突定向再生促髓鞘生成，促進有效連接恢復(fù)感覺、運動、認知功能。7注射用鼠神經(jīng)生長因子胚胎時期，腦內(nèi)ＮＧＦ含量較多且分布較廣泛。在腦內(nèi)，海馬處含量最多，余含量依次為大腦皮質(zhì)、嗅球、根本前腦、小腦紋狀體等，可作用于多種神經(jīng)元。出生后含量逐漸下降，分布區(qū)域較前減少，成年時維持的水平相對較低。維持交感神經(jīng)和感覺神經(jīng)細胞的存活

、分化和成熟，而且能誘導(dǎo)突起定向生長脊髓損傷和軸突切斷均能誘導(dǎo)脊髓運動神經(jīng)元重新表達NGF受體作用于自由基清除系統(tǒng)，使腦組織超氧化物歧化酶活性及抗氧化的活性增強，丙二醛的含量下降，使腦組織中自由基的蓄積降低誘導(dǎo)鈣結(jié)合蛋白的表達，調(diào)節(jié)鈣通道和鈣排出系統(tǒng)的活化，減少Ｃａ２＋的內(nèi)流，促進的Ｃａ２＋排出，使細胞內(nèi)Ｃａ２＋濃度保持相對穩(wěn)定ＮＧＦ也能一定程度上抑制神經(jīng)細胞的凋亡早期生后３～５ｄ給予神經(jīng)生長因子，用０.５ｍＬ生理鹽水稀釋，大腿外側(cè)中１／３處交替肌內(nèi)注射，１支／〔次·ｄ〕，１４ｄ為１個療程。外源性神經(jīng)生長因子作為一種大分子物質(zhì)，不能透過血腦屏障，但研究發(fā)現(xiàn)，新生動物血腦屏障發(fā)育尚不完善，ＮＧＦ可透過血腦屏障。神經(jīng)生長因子8胞二磷膽堿胞二磷膽堿為核苷衍生物能夠改善ＨＩＥ患兒的意識狀態(tài)和腦電圖在體內(nèi)參與卵磷脂的生物合成，使膽堿與甘油二酯結(jié)合，促使卵磷脂的合成，而起改變腦膜生理功能的作用能增強與意識有關(guān)的腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)功能，對錐體束起興奮作用，促使受損的運動功能得以恢復(fù)，但對錐體外系有抑制作用改變腦血管張力，增加腦血流量和耗氧量，增強細胞膜的功能，改善腦代謝，并有催醒作用。偶可引起頭痛、頭暈、痙攣、惡心、嘔吐、厭食、發(fā)熱及一過性低血壓等美國國立衛(wèi)生研究院〔ＮＩＨ〕關(guān)于ＮＯ吸入治療早產(chǎn)兒腦病的共識指出，ＮＯ吸入治療對早產(chǎn)兒的存活及神經(jīng)發(fā)育結(jié)局無益。NO在多條信號通路中起重要作用，可直接作用于腦細胞或神經(jīng)發(fā)育成熟過程，發(fā)揮其神經(jīng)保護作用。Mestan等將不同程度圍生期腦損傷早產(chǎn)兒，隨機分為NO組〔采取NO吸入治療〕和對照組〔采用撫慰劑治療〕，隨訪至２歲時進行神經(jīng)行為學(xué)評價，結(jié)果顯示，NO組患兒的Bayley評清楚顯高于對照組，病死率和認知障礙發(fā)生率均較對照組低。ColeFS,

AlleyneC,BarksJD,etal.NIHConsensStateSciStatements.NIHconsensusdevelopmentconference:Inhalednitricoxidetherapyforprematureinfants..2021Oct29;27(5):1-34.9一氧化氮〔nitricoxide，ＮＯ〕吸入治療發(fā)生腦缺氧缺血后，氧自由基大量增加，引起晚期ｐｒｅ－ＯＬ線粒體受損，激活凋亡誘導(dǎo)因子進而導(dǎo)致晚期ｐｒｅ－ＯＬ凋亡，因此運用自由基去除劑可能對大腦具有一定保護作用。10自由基去除劑Follett等的動物實驗證明，谷氨酸受體拮抗劑喹喔啉［６-nitro-7-sulfamoylbenzo-(f)quinoxaline-2,3-dione,NBQX］和托吡酯可與谷氨酸競爭靶位點，減輕興奮毒性、 Kainaate激活電流和Ca2+內(nèi)流，減輕少突膠質(zhì)細胞的興奮性毒性，阻止缺血性腦白質(zhì)損傷.11谷氨酸受體拮抗劑這些措施均僅針對早產(chǎn)兒腦病發(fā)病機制的某一方面，且多數(shù)為動物實驗，尚具有局限性藥品成分適應(yīng)癥不良反應(yīng)藥代動力學(xué)單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液（豬腦）單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉（2ml：20mg）血管性或外傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷；帕金森病。少數(shù)病人出現(xiàn)皮疹反應(yīng)，應(yīng)建議停用。GM1順利通過血腦屏障，2h在骨和脊髓達放射活性高峰，抑制病理性脂質(zhì)過氧化，減少氧自由基的生成；腦苷肌肽注射液（家兔肌肉、牛腦）多肽、多種神經(jīng)節(jié)苷脂、游離氨基酸等（2ml:6.4mg多肽+0.1mg唾液酸）中樞神經(jīng)損傷和周圍神經(jīng)損傷。個別患者靜點3-4小時出現(xiàn)發(fā)冷、體溫略有升高、頭暈、煩躁，個別可引起過敏性皮疹。未進行該項試驗且無可靠參考文獻；胞磷膽堿鈉注射液胞磷膽堿鈉急