萬珂TM 聯(lián)合方案治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究課件

萬珂TM聯(lián)合方案治療

多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究萬珂TM聯(lián)合方案治療

多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究萬珂聯(lián)合方案治療MM臨床前研究顯示，萬珂與多種化療藥物有協(xié)同或疊加的抗瘤作用臨床研究中聯(lián)合方案取得了更高的緩解率臨床研究顯示，萬珂與多種化療藥物聯(lián)合毒性可耐受需要進一步研究的問題:最佳聯(lián)合方案劑量水平和給藥方案萬珂聯(lián)合方案治療MM臨床前研究顯示，萬珂與多種化療藥物有協(xié)同聯(lián)合方案資料匯總

(復(fù)發(fā)難治性MM病人)研究者例數(shù)方案CR/nCRCR+PR其他說明Orlowski22萬珂+Doxil36%73%無毒性疊加Berenson30萬珂

+馬法蘭7%50%主要為血液毒性ZangariAbstract85萬珂+沙立度胺,未達PR以上者加Dex16%55%PN可控制,9%3級Chanan-Khan13萬珂+Doxil+沙立度胺15%54%耐受良好，無任何顯著3/4級非血液學(xué)毒性Hollmig20萬珂+阿霉素+沙立度胺+地塞米松24%55%60%3級血小板減少聯(lián)合方案資料匯總

(復(fù)發(fā)難治性MM病人)研究者例數(shù)方案萬珂聯(lián)合方案治療R/RMM：I期劑量研究藥物聯(lián)合研究者推薦劑量方案＃PtsORRVel+DoxilOrlowski萬珂1.3mg/m2d1,4,8,11Doxil30mg/m2d421天一周期2273%Vel+MelphalanBerenson萬珂1.0mg/m2d1,4,8,11馬法蘭0.10mg/kgPOD1-428天一周期3070%Vel+ThalidomideZangari萬珂1.3mg/m2d1,4,8,11沙立度胺150mg21天一周期8555％(16%nCR）萬珂聯(lián)合方案治療R/RMM：I期劑量研究藥物聯(lián)合研究者萬珂聯(lián)合方案臨床研究資料分享Velcade+/-類固醇方案Velcade+Melphalan+Dex+Thali(V-MDT)Velcade+Melphalan+Prednisone+Thali(V-MPT)Velcade+Thalidomide＋Dex(V-TD)Velcade+ADM+Thali+Dex(VATD)Velcade+Melphalan＋Prednisone（V-MP）萬珂聯(lián)合方案臨床研究資料分享Velcade+/-類固醇萬珂+/-類固醇聯(lián)合的研究結(jié)果萬珂+/-地塞米松：CREST試驗中的亞組數(shù)據(jù)萬珂+/-地塞米松：一線治療研究1萬珂+/-甲基強的松龍：每周給藥方案1JagannathS,etal.ASH2005,abstract#783萬珂+/-類固醇聯(lián)合的研究結(jié)果萬珂+/-地塞米松：II期研究顯示，聯(lián)合方案療效更高萬珂單藥（1.3mg/m2）(n=26)萬珂＋地塞米松（1.3mg/m2）(n=26:12combo)

ORRa

(CR+PR+MR)50%62%CRIF-4%4%CRIF+--PR35%46%MR12%12%SD19%12%a1ptwithnonsecretorymyelomainevaluableforresponse.b2(7%)and2(8%)werenotIRCevaluablein1.0and1.3dosegroups,respectively;numbersroundedtothenearestintegerCREST試驗中萬珂+/-地塞米松的療效復(fù)發(fā)或難治性II期研究顯示，聯(lián)合方案療效更高萬珂單藥萬珂＋地塞米松OR萬珂+/-地塞米松：初治MM劑量和給藥方式萬珂1.3mg/m2,d1,4,8,11；21天一周期，最多6個周期在2個周期<PR或4個周期<CR者加用地塞米松：Dex40mg,在萬珂用藥的當日及次日給藥緩解率（N=48可評價）生存期：中位PFS=15個月；1年生存率93%安全性：耐受良好。3級PN12％，中性粒細胞減少8％，腹瀉6％JagannathS,etal.ASH2005,abstract#783SLIDE8初治MM萬珂單藥（2周期時）(n=26)萬珂＋地塞米松(n=48)

CR+nCR+PR50%90%CR+nCR10%19%萬珂+/-地塞米松：初治MM劑量和給藥方式Jaganna每周給藥萬珂+/-類固醇治療試驗?zāi)康暮筒∪?評估每周治療方案的療效和耐受性患者:30例RRMM(28例可進行評估)，以前接受過多種治療方案(13例已是

3次復(fù)發(fā))劑量和方案:萬珂1.3mg/m2

+甲強龍500-2000mgIV，d1,8,15，28天為一周期26例接受萬珂+甲強龍治療，4例接受萬珂單藥中位療程數(shù)=5(2-12)治療有效的患者，至獲得最佳療效的中位療程數(shù)=3(1-8)復(fù)發(fā)或難治性SuvannasankhaA,etal.ASH2005,abstract#2562每周給藥萬珂+/-類固醇治療試驗?zāi)康暮筒∪?評估每周治每周給藥萬珂+/-類固醇治療有效率:總有效率-18例(60%)

CR-1例(3%)

nCR-1例(3%)

PR-16例(53%)

SD-5例(17%)

PD-5例(17%)療效中位TTP=195天中位總生存期=334天毒性:周圍神經(jīng)病變(2例3級),胃腸道反應(yīng)(1例3級),充血性心力衰竭(1例3級),無4級毒性反應(yīng)結(jié)論:‘每周給藥萬珂

類固醇’對于RRMM是方便、有效的治療方案復(fù)發(fā)或難治性SuvannasankhaA,etal.ASH2005,abstract#2562每周給藥萬珂+/-類固醇治療有效率:總有效率-18萬珂+馬法蘭+地塞米松+間歇性沙利度胺的聯(lián)合治療(V-MDT)CombinationofBortezomib+Melphalan+Dex+IntermittentThalidomide(V-MDT)TerposE,etal.ASH2005,abstract#363萬珂+馬法蘭+地塞米松+間歇性沙利度胺萬珂+馬法蘭+地塞米松+間歇性沙利度胺

的聯(lián)合治療(V-MDT)

試驗設(shè)計:評估V-MDT方案的療效/安全性、血管生成以及骨重建的II期試驗患者:36例之前接受過治療的患者

治療:8個療程，28天為一療程萬珂: 1.0mg/m2IV,d1、4、8、11馬法蘭: 0.15mg/kgPO，d1-4沙利度胺: 100mgQDPO，d1-4、17-20地塞米松: 12mg/m2PO，d1-4、17-20TerposE,etal.ASH2005,abstract#363復(fù)發(fā)或難治性萬珂+馬法蘭+地塞米松+間歇性沙利度胺

的聯(lián)合治萬珂+馬法蘭+地塞米松+間歇性沙利度胺

的聯(lián)合治療(V-MDT)TerposE,etal.ASH2005,abstract#363復(fù)發(fā)或難治性V-MDT的療效

36例患者可進行療效評估 21例(58%)獲得完全緩解+部分緩解[完全緩解11%,部分緩解47%]05101520253035%患者完全緩解部分緩解疾病穩(wěn)定死亡療效58%41162643萬珂+馬法蘭+地塞米松+間歇性沙利度胺

的聯(lián)合治萬珂+馬法蘭+地塞米松+間歇性沙利度胺

的聯(lián)合治療(V-MDT)TerposE,etal.ASH2005,abstract#363復(fù)發(fā)或難治性0246810121416從開始V-MTD治療的時間（月）0,00,10,20,30,40,50,60,70,80,91,0疾病無進展生存患者的比例無疾病進展生存期中位隨訪時間：7個月(范圍:2-14)中位PFS9.6個月11/36例患者的疾病出現(xiàn)了進展萬珂+馬法蘭+地塞米松+間歇性沙利度胺

的聯(lián)合治毒性:

3級和4級不良事件包括:萬珂+馬法蘭+地塞米松+間歇性沙利度胺

的聯(lián)合治療(V-MDT)TerposE,etal.ASH2005,abstract#363復(fù)發(fā)或難治性沒有患者形成深靜脈血栓(DVT)感染(47%)4例患者感染帶狀皰疹病毒，3例患者死于敗血癥中性粒細胞減少淋巴細胞減少貧血血小板減少發(fā)熱神經(jīng)病變疲乏低血壓低鈉血癥0204060801001-2級3級4級33%64%17%22%44%58%17%17%67%%毒性毒性:3級和4級不良事件包括:萬珂+馬法蘭+地塞米萬珂+馬法蘭+地塞米松+間歇性沙利度胺

的聯(lián)合治療(V-MDT)TerposE,etal.ASH2005,abstract#363復(fù)發(fā)或難治性對照

治療前治療后(4個月)-0,20,00,20,40,60,81,01,21,41,61,82,02,22,42,6sRANKL

(pmol/L)p<0.01p=0.03破骨細胞激活的標志物可溶性破骨細胞異化因子(sRANKL)萬珂+馬法蘭+地塞米松+間歇性沙利度胺

的聯(lián)合治萬珂+馬法蘭+地塞米松+間歇性沙利度胺

的聯(lián)合治療(V-MDT)TerposE,etal.ASH2005,abstract#363復(fù)發(fā)或難治性破骨細胞激活的標志物骨保護素(OPG)

對照治療前2345678910OPG(pmol/L)p=NS治療后（4個月）p=NSp=NS萬珂+馬法蘭+地塞米松+間歇性沙利度胺

的聯(lián)合治結(jié)論V-MDT聯(lián)合方案對于以前已接受過治療的多發(fā)性骨髓瘤患者有顯著的療效毒性反應(yīng)易于處理：很少患者出現(xiàn)嚴重的神經(jīng)毒性，沒有患者發(fā)生深部靜脈血栓調(diào)節(jié)多發(fā)性骨髓瘤和間質(zhì)細胞之間相互作用的細胞因子在治療后發(fā)生了變化萬珂+馬法蘭+地塞米松+間歇性沙利度胺

的聯(lián)合治療(V-MDT)TerposE,etal.ASH2005,abstract#363復(fù)發(fā)或難治性萬珂+馬法蘭+地塞米松+間歇性沙利度胺

的聯(lián)合治萬珂+馬法蘭+強的松+沙利度胺的聯(lián)合治療(V-MPT)Bortezomib+Melphalan+Prednisone+Thalidomide(V-MPT)PalumboA,etal.ASH2005,abstract#2553萬珂+馬法蘭+強的松+沙利度胺萬珂+馬法蘭+強的松+沙利度胺的聯(lián)合治療(V-MPT)

試驗設(shè)計:評估V-MPT作為挽救性治療方案的有效性和安全性患者:30例已接受過治療的患者治療:6個療程，每5周為一周期萬珂：d1、4、15、22給予，之后休息13天

隊列1：1.0mg/m2；隊列2：1.3mg/m2；隊列3：1.6mg/m2馬法蘭6mg/m2PO+強的松60mg/m2PO，第1-5天沙利度胺100mgQD療效(n=29)總有效率69%(20例):3例完全緩解,17例部分緩解(包括5例接近完全緩解)療程中位數(shù)為3PalumboA,etal.ASH2005,abstract#2553復(fù)發(fā)或難治性萬珂+馬法蘭+強的松+沙利度胺的聯(lián)合治療(V-毒性最常見的1-2級不良事件:便秘，感染，周圍神經(jīng)病變和疲乏3級非血液學(xué)不良事件感染，疲乏，血管炎3級血液學(xué)不良事件血小板減少，中性粒細胞減少，貧血周圍神經(jīng)病變基線時有7例患者有周圍神經(jīng)病變，其中5例病情穩(wěn)定，2例病情惡化治療過程中：5例患者新發(fā)1-2級周圍神經(jīng)病變結(jié)論V-MPT是治療晚期多發(fā)性骨髓瘤患者有效的治療方案目前正在進行研究以確定最大耐受劑量(MTD)PalumboA,etal.ASH2005,abstract#2553萬珂+馬法蘭+強的松+沙利度胺的聯(lián)合治療(V-MPT)復(fù)發(fā)或難治性毒性PalumboA,etal.ASH2005,萬珂+沙利度胺+地塞米松長期隨訪結(jié)果Bortezomib+Thalidomide+Dex

Long-TermFollow-Up:UARK2001-37ZangariM,etal.ASH,2005,abstract#2552萬珂+沙利度胺+地塞米松萬珂+沙利度胺+地塞米松長期隨訪試驗設(shè)計:確定V-TD聯(lián)合方案治療晚期難治性多發(fā)性骨髓瘤的療效和毒性特點的I/II期試驗患者:85例63例(74%)患者的細胞遺傳學(xué)異常，其中40例患者Ch13del71例(84%)患者之前已接受過自體移植73%之前接受過沙利度胺治療，沒有患者以前接受過萬珂治療ZangariM,etal.ASH,2005,abstract#2552復(fù)發(fā)或難治性萬珂+沙利度胺+地塞米松長期隨訪試驗設(shè)計:確定V-萬珂+沙利度胺+地塞米松長期隨訪治療:8個療程，21天為一療程

萬珂在第1、4、8和11天用藥在A組隊列4中，沒有

>2級周圍神經(jīng)病變的患者選入B組(硼替佐米1.3mg/m2)所有患者在第2療程時加用沙利度胺

沙利度胺劑量遞增

在3個療程后如果患者仍未獲得最佳療效則允許加用地塞米松在8個療程后獲得部分緩解或更好療效的患者接受維持治療(V-TQ3個月)ZangariM,etal.ASH,2005,abstract#2552復(fù)發(fā)或難治性A組萬珂1.0mg/m2B組萬珂1.3mg/m21組:50mgN=121組:50mgN=112組:100mgN=102組:100mgN=103組:150mgN=113組:150mgN=124組:200mgN=134組:200mgN=6萬珂+沙利度胺+地塞米松長期隨訪治療:8個療程，2最大耐受劑量(MTD)A組未達到；B組達到了沙利度胺150mg安全性最常見的3-4級不良事件:骨髓抑制(血小板減少和中性粒細胞減少)基線時周圍神經(jīng)病變>1級的患者比例:A組:41%(5個療程后增至50%),沒有沙利度胺的劑量效應(yīng)，沒有>2級的周圍神經(jīng)病變

B組:51%(5個療程后增至56%)ZangariE,etal.ASH2005,abstract#2552復(fù)發(fā)或難治性萬珂+沙利度胺+地塞米松長期隨訪最大耐受劑量(MTD)ZangariE,etal.A療效55%部分緩解，包括16%接近完全緩解；15%輕微緩解

ZangariE,etal.ASH2005,abstract#2552復(fù)發(fā)或難治性萬珂+沙利度胺+地塞米松長期隨訪在治療過程中的最佳療效療效ZangariE,etal.ASH2005,療效中位總生存期(OS)和無事件生存期(EFS)分別為22和9個月ZangariE,etal.ASH2005,abstract#2552復(fù)發(fā)或難治性萬珂+沙利度胺+地塞米松長期隨訪總生存期和無事件生存期從治療開始的時間（月）事件/N中位月數(shù)療效ZangariE,etal.ASH2005,B組(Velcade1.3):12個月的EFS(43%vs26%)和OS(80%vs57%)更佳沙利度胺的劑量對EFS或OS沒有明顯影響ZangariE,etal.ASH2005,abstract#2552復(fù)發(fā)或難治性萬珂+沙利度胺+地塞米松長期隨訪B組(Velcade1.3):12個月的EFS(43%細胞遺傳學(xué)異常的患者無事件生存期和總生存期顯著縮短ZangariE,etal.ASH2005,abstract#2552復(fù)發(fā)或難治性萬珂+沙利度胺+地塞米松長期隨訪治療時間（月）ZangariE,etal.ASH2005,ab

ZangariE,etal.ASH2005,abstract#2552復(fù)發(fā)或難治性萬珂+沙利度胺+地塞米松長期隨訪治療時間（月）即往接受過沙利度胺治療的患者EFS更短即往接受過沙利度胺治療的患者OS較低(26%vs63%,P=0.03)ZangariE,etal.ASH2005,ab萬珂+沙利度胺+地塞米松長期隨訪結(jié)論V-TD聯(lián)合方案治療多發(fā)性骨髓瘤有效

V-TD方案耐受良好，推薦劑量：萬珂1.3mg/m2+沙利度胺150mg萬珂的劑量影響EFS和OS，沙立度胺的劑量不影響EFS和OS無細胞遺傳學(xué)異?；蚣赐唇邮苓^沙利度胺治療的患者EFS/OS更佳ZangariE,etal.ASH2005,abstract#2552復(fù)發(fā)或難治性萬珂+沙利度胺+地塞米松長期隨訪結(jié)論Zangari萬珂+阿霉素+沙立度胺+地塞米松(VATD)是治療復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤的有效方案

Bortezomib+doxorubicinhydrochloride+thalidomide+dexamethasone(VATD)isaneffectiveregimeninpatientswithrefractoryorrelapsedMMKlausHollmig,JulieStover,GiampaoloTalamo,AthanasiosFassas,Choon-KeeLee,EliasAnaissie,GuidoTricot,BartBarlogieMyelomaInstituteforResearchandTherapy,UniversityofArkansasforMedicalSciences,LittleRock,AR,USAHollmigetal.Blood2004;104:659a(abstract2399)萬珂+阿霉素+沙立度胺+地塞米松(VATD)是VATD:治療方案萬珂1.0或1.3mg/m2

d1,4,8,11阿霉素2.5~5mg/m2/天,持續(xù)輸注d1–4，9–12沙立度胺50或100mg/天d1–12地塞米松20或40mg/天d1–4，9–12Hollmigetal.Blood2004;104:659a(abstract2399)VATD:治療方案萬珂1.0或1.3mg/m2dVATD:結(jié)果20例病人可評價毒性,16例可評價療效(既往耐藥:90%對萬珂,60%對沙立度胺的聯(lián)合方案VT,VTD,DT-PACE)12%CR,12%nCR,31%PR中位隨訪11個月,13例患者生存,6例既往對VTD耐藥

（可能與蒽環(huán)類有協(xié)同作用）60%發(fā)生3級血小板減少Hollmigetal.Blood2004;104:659a(abstract2399)VATD:結(jié)果20例病人可評價毒性,16例可評價療萬珂+馬法蘭+強的松

治療老年初治MM的I/II期臨床研究

AphaseI/IIstudyofbortezomib+

melphalanandprednisoneinelderly

untreatedpatientswithMMM.V.Mateos,1J.Bladé,1J.DiazMediavilla,1J.J.Lahuerta,1

M.J.Terol,1J.Hernández,1M.J.Moro1,J.Bargay,1J.M.Ribera,1

J.DeLarubia,1A.Sureda,1D.Carrera,1F.deArriba,1L.Palomera,1

M.Hernández,1J.GarcíaLara?a,1A.Alegre,1F.Próper,1P.Rivas,1

D.L.Esseltine,2D.Schenkein,2J.F.SanMiguel11Hematology,GrupoEspa?oldeMM(GEM/PETHEMA),Spain2MillenniumPharmaceuticals,Inc.,Cambridge,MA,UnitedStatesMateosetal.Blood2004;104:943a(abstract3462)萬珂+馬法蘭+強的松

治療老年初治MM的I/IIV-MP:背景和理論基礎(chǔ)馬法蘭+強的松聯(lián)合方案

老年MM患者治療的‘金標準’緩解率:50–60%(CR極少),無進展生存(PFS):18個月,總生存(OS):3年萬珂在RRMM中，單藥顯示顯著活性1,2體外試驗顯示與細胞毒藥物聯(lián)合有協(xié)同作用，如馬法蘭3,4低劑量‘萬珂+馬法蘭’聯(lián)合方案治療RRMM顯示了臨床療效51Richardsonetal.

NEnglJMed2003;348:2609–172Jagannathetal.

BrJHematol2004;127:165–723Maetal.

ClinCancerRes2003;9:1136–44

4Mitsiadesetal.

Blood2003;101:2377–805Berensonetal.

HematolJ2004:5(Suppl2):S130V-MP:背景和理論基礎(chǔ)馬法蘭+強的松聯(lián)合方案1Ri地塞米松+PS341+馬法蘭00,10,20,30,40,50,60,70,80,91對照地塞米松馬法蘭PS341馬法蘭+PS341MTTuptake(A570)地塞米松 100nM馬法蘭 1mM萬珂

(PS341) 2nM萬珂+馬法蘭+地塞米松

地塞米松+PS341+馬法蘭00,10,20,30,40,5V-MP:病人及治療方案病人選擇共60例（I期12例，II期48例）初治MM，65歲以上（其他入組標準略）治療萬珂

1.0-1.3mg/m2

6周方案誘導(dǎo)，四個周期:d1、4、8、11；22、25、29、325周方案鞏固，五個周期:d1、8、15、22馬法蘭9mg/m2+強的松60mg/m2poqdd1-4MTD:

I期中沒摸到最大耐受劑量Mateos,M.etal.ASH2005,abstract#786V-MP:病人及治療方案病人選擇Mateos,M.e萬珂+馬法蘭+強的松(V-MP):老年初治MMII期:擴大到60例:萬珂1.3mg/m2緩解率中位5個周期后的最佳ORR:86%(N=53)CR30%(6/12或50%:CR=免疫表型緩解)nCR13%,PR43%NewlyDiagnosedMateos,M.etal.ASH2005,abstract#786*Hernandez,Br