德谷胰島素的PKPD歷程課件

德谷胰島素的PK/PD歷程

德谷胰島素的PK/PD歷程

德谷胰島素注射入皮下組織德谷胰島素吸收入血德谷胰島素到達(dá)靶組織德谷胰島素的降解和清除內(nèi)容德谷胰島素注射入皮下組織內(nèi)容德谷胰島素注射入皮下組織延長作用機(jī)制半衰期德谷胰島素吸收入血德谷胰島素到達(dá)靶組織德谷胰島素的降解和清除內(nèi)容德谷胰島素注射入皮下組織內(nèi)容Insulindegludec

ModeofprotractionInsulindegludec

isadministeredwithapendeviceintothesubcutaneoustissueJonassenetal.PharmRes

2012;29:2104–14德谷胰島素通過注射裝置注入皮下組織[

苯酚;鋅離子]Insulindegludec

Modeofprot脂肪酸側(cè)鏈單體[

苯酚;鋅離子]在胰島素制劑中，存在苯酚和鋅時(shí)德谷胰島素以雙六聚體形式存在Jonassen

etal.PharmRes

2012;29:2104–14脂肪酸側(cè)鏈單體[苯酚;鋅離子]在胰島素制注射后，苯酚快速彌散，德谷胰島素構(gòu)象改變，雙六聚體末端開放，可以結(jié)合另外一個(gè)雙六聚體Jonassen

etal.PharmRes

2012;29:2104–14[

苯酚;鋅離子]注射后，苯酚快速彌散，德谷胰島素構(gòu)象改變，雙六聚體末端開放，注射后，苯酚快速彌散，德谷胰島素構(gòu)象改變，雙六聚體末端開放，可以結(jié)合另外一個(gè)雙六聚體Jonassen

etal.PharmRes

2012;29:2104–14[

苯酚;鋅離子]注射后，苯酚快速彌散，德谷胰島素構(gòu)象改變，雙六聚體末端開放，Y多個(gè)雙六聚體通過側(cè)鏈相互結(jié)合，形成多六聚體長鏈，這是其主要的延長作用機(jī)制[鋅離子]Jonassen

etal.PharmRes

2012;29:2104–14Kurtzhalsetal.IDF2011與白蛋白結(jié)合，是德谷胰島素次要的延長作用機(jī)制，占全部延長作用機(jī)制的20%。Y多個(gè)雙六聚體通過側(cè)鏈相互結(jié)合，形成多六聚體長鏈，這是其主要1.Seestedetal.Diabetes2012;61(Suppl.1):A250;2.Europeanpatentapplication/publicationDetails/originalDocument?CC=EP&NR=2387989A2&KC=A2&date=&FT=D&locale=en_EP;

3.Kurtzhalsetal.Diabetes2011;60(Suppl.1):LB12可溶的德谷胰島素多六聚體長鏈3甘精胰島素微沉淀2NPH結(jié)晶1透射電鏡顯示：在體外無苯酚或者皮下注射后，德谷胰島素形成多六聚體長鏈1.Seestedetal.Diabetes201Jonassen

etal.PharmRes

2012;29:2104–14[鋅離子]隨著鋅離子緩慢彌散，從多六聚體長鏈的末端釋放出德谷胰島素單體，并吸收入血Jonassen

etal.PharmRes

2012;29:2104–14Jonassenetal.PharmRes2012德谷胰島素的半衰期約25小時(shí)，是甘精胰島素的2倍Heise

T,etal.ExpertOpin

DrugMetab

Toxicol

2015;11:1193–201Heise

T,etal.DiabetesObes

Metab

2012;14:944–50T1DM德谷胰島素甘精胰島素0.4U/kg0.6U/kg0.8U/kg0.4U/kg0.6U/kg0.8U/kg半衰期(小時(shí))25.927.023.611.512.911.9平均半衰期25.412.1T2DM德谷胰島0.4U/kg0.6U/kg0.8U/kg半衰期(小時(shí))24.624.426.8平均半衰期25.1一項(xiàng)入組66例T1DM患者的隨機(jī)、雙盲、2階段交叉對照研究，對比了德谷胰島素和甘精胰島素的藥代/藥效學(xué)特點(diǎn)。每天一次給藥0.4，0.6或0.8U/kg，分別注射8天。一項(xiàng)入組49例T2DM患者的隨機(jī)、雙盲、2階段交叉對照研究，為期共12天。研究德谷胰島素在穩(wěn)態(tài)時(shí)的藥代/藥效學(xué)特點(diǎn)。德谷胰島素的半衰期約25小時(shí)，是甘精胰島素的2倍Heise德谷胰島素注射入皮下組織注射入皮膚后，隨著苯酚快速彌散，形成多六聚體長鏈，這是其主要延長作用機(jī)制其半衰期約25小時(shí)，是甘精胰島素的2倍隨著鋅離子緩慢彌散，德谷胰島素單體從末端釋放，吸收入血德谷胰島素吸收入血德谷胰島素到達(dá)靶組織德谷胰島素的降解和清除小結(jié)德谷胰島素注射入皮下組織小結(jié)德谷胰島素注射入皮下組織德谷胰島素吸收入血穩(wěn)態(tài)濃度穩(wěn)態(tài)時(shí)波峰/波谷波動(dòng)德谷胰島素到達(dá)靶組織德谷胰島素的降解和清除內(nèi)容德谷胰島素注射入皮下組織內(nèi)容多次連續(xù)給藥時(shí)，給藥速率與消除速率相等時(shí)，機(jī)體內(nèi)藥物濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平穩(wěn)態(tài)水平:

給藥速率=清除速率給藥速率清除速率劉建平等，生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)，第5版，2016年2月劉曉東等，藥物代謝動(dòng)力學(xué)，第一版，2015年8月Rowland&Tozer:ClinicalPharmacokineticsandPharmacodynamics–ConceptsandApplications(2011,4thEd.)Heiseetal.EndocrPract2014;20:75–83多次連續(xù)給藥時(shí)，給藥速率與消除速率相等時(shí)，機(jī)體內(nèi)藥物濃度達(dá)到HeiseT,etal.JDiabetes.2016Jan;8(1):132-8在臨床試驗(yàn)中，一天一次德谷胰島素2~3天達(dá)到臨床穩(wěn)態(tài)：此前，其濃度逐步累積到所需濃度，此后，濃度基本維持不變IDeg,德谷胰島素HeiseT,etal.JDiabetes.205U第1天10U~9U7.5U5U7.5U~9U10U10U15U17.5U19U20U10U10U第5天第4天第3天第2天10U5050%5050%5050%5050%5050%10U10U10U10UHeiseT,etal.EndocrPract.2014;20:75–83每天注射胰島素量上次注射遺留胰島素量(t1/2~24h)吸收入血胰島素量儲(chǔ)庫胰島素循環(huán)中胰島素注射胰島素24小時(shí)內(nèi)胰島素最大量達(dá)到穩(wěn)態(tài)前，德谷胰島素的累積是發(fā)揮作用所必須的，達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，儲(chǔ)庫劑量改變，而循環(huán)內(nèi)劑量穩(wěn)定5U第1天10U~9U7.5U5U7.5U~9不同劑量的德谷胰島素達(dá)到不同濃度的穩(wěn)態(tài)，濃度隨劑量的增加等比例上升HeiseT,etal.ExpertOpinDrugMetabToxicol2015;11:1193–201德谷胰島素血清濃度注射時(shí)間（小時(shí)）德谷胰島素0.8U/kg德谷胰島素0.6U/kg德谷胰島素0.4U/kg不同劑量的德谷胰島素達(dá)到不同濃度的穩(wěn)態(tài)，濃度隨劑量的增加等比同樣給藥間隔，半衰期長的藥物波峰/波谷波動(dòng)小半衰期為12.5h和25小時(shí)藥物同樣一天一次給藥，多天藥物濃度變化示意圖：由圖可見，半衰期25小時(shí)藥物一天一次波峰/波谷波動(dòng)較小。半衰期12.5小時(shí)半衰期25小時(shí)血清藥物濃度（%最大值）注射天數(shù)注射天數(shù)HeiseT,etal.EndocrPract.2014;20:75–83同樣給藥間隔，半衰期長的藥物波峰/波谷波動(dòng)小半衰期為12.5德谷胰島素注射位點(diǎn)不良反應(yīng)發(fā)生率低在德谷胰島素的臨床研究中，輕微注射位點(diǎn)反應(yīng)發(fā)生率低，無嚴(yán)重注射位點(diǎn)反應(yīng)發(fā)生德谷胰島素(n=3589)對照藥物?

(n=1578)患者數(shù)13659患者比例(%)3.83.7注射位點(diǎn)反應(yīng)發(fā)生數(shù)19186注射位點(diǎn)反應(yīng)發(fā)生率?7.68.4?每100患者年發(fā)生數(shù)，?甘精和地特胰島素DatafromISSasofJanuary312011德谷胰島素注射位點(diǎn)不良反應(yīng)發(fā)生率低在德谷胰島素的臨床研究中，德谷胰島素注射入皮下組織德谷胰島素吸收入血一天一次德谷胰島素2-3天達(dá)到臨床穩(wěn)態(tài)不同劑量的德谷胰島素可以達(dá)到不同濃度的穩(wěn)態(tài)，并且濃度隨著劑量的增加等比例上升同樣給藥間隔，半衰期長的藥物的波峰/波谷波動(dòng)小德谷胰島素到達(dá)靶組織德谷胰島素的降解和清除小結(jié)德谷胰島素注射入皮下組織小結(jié)德谷胰島素注射入皮下組織德谷胰島素吸收入血德谷胰島素到達(dá)靶組織日內(nèi)降糖效果的分布日間降糖效果的變異性低血糖的恢復(fù)德谷胰島素的降解和清除內(nèi)容德谷胰島素注射入皮下組織內(nèi)容葡萄糖輸注率在鉗夾試驗(yàn)中常用來評估胰島素降糖效果AUC,曲線下面積;GIR,葡萄糖輸注率，AUCGIR,,某一時(shí)間段內(nèi)葡萄糖輸注率曲線下面積Heiseetal.ExpertOpinDrugMetabToxicol2015;11:1193–201以下指標(biāo)常用來評估胰島素日內(nèi)降糖效果的平穩(wěn)性：葡萄糖輸注率（GIR）曲線形態(tài)50：50分布：前12小時(shí)GIR曲線下面積/24小時(shí)GIR曲線下面積25：25：25：25分布：每6小時(shí)GIR曲線下面積/24小時(shí)GIR曲線下面積葡萄糖輸注率在鉗夾試驗(yàn)中常用來評估胰島素降糖效果AUC,曲HeiseT,etal.ExpertOpinDrugMetabToxicol2015;11:1193–201HeiseT,etal.DiabetesObesMetab2012;14:944–50在T1DM和T2DM患者中，德谷胰島素時(shí)間-作用曲線平坦穩(wěn)定024681012141618202224注射后時(shí)間(小時(shí))0123456GIR(mg/kg/min)T1DM患者10.8U/kg0.6U/kg0.4U/kgT2DM患者2一項(xiàng)入組66例T1DM患者的隨機(jī)、雙盲、2階段交叉對照研究，對比了德谷胰島素和甘精胰島素的藥代/藥效學(xué)特點(diǎn),德谷胰島素劑量0.4U/kg;一項(xiàng)入組49例T2DM患者的隨機(jī)、雙盲、2階段交叉對照研究，研究德谷胰島素在穩(wěn)態(tài)時(shí)的藥代/藥效學(xué)特點(diǎn)。GIR,葡萄糖輸注率23HeiseT,etal.ExpertOpinDT1DM和T2DM患者，德谷胰島素在一天內(nèi)的降糖效果分布更為平均(50：50分布)AUCGIR,0-12h,SS/AUCGIR,τ,SS

(%)T1DMT2DM劑量德谷胰島素甘精胰島素德谷胰島素0.4U/kg516048.90.6U/kg515953.00.8U/kg495850.4AUC,曲線下面積;GIR,葡萄糖輸注率;ss，穩(wěn)態(tài)；AUCGIR,τ,SS穩(wěn)態(tài)時(shí)24小時(shí)給藥間隔葡萄糖輸注率的曲線下面積HeiseT,etal.ExpertOpinDrugMetabToxicol2015;11:1193–201HeiseT,etal.DiabetesObesMetab2012;14:944–5024T1DM和T2DM患者，德谷胰島素在一天內(nèi)的降糖效果分布更為T1DM患者，德谷胰島素在一天內(nèi)的降糖效果分布更為平均

(25：25：25：25分布)AUC,曲線下面積;GIR,葡萄糖輸注率德谷胰島素0.4U/kg甘精胰島素0.4U/kg占全天AUCGIR的比例(%)占全天AUCGIR的比例(%)HeiseT,etal.ExpertOpinDrugMetabToxicol2015;11:1193–20125T1DM患者，德谷胰島素在一天內(nèi)的降糖效果分布更為平均

(20-66-1212-1818-240-66-1212-1818-240-66-1212-1818-24占全天AUCGIR的比例(%)T2DM患者，德谷胰島素在一天內(nèi)的降糖效果分布更為平均

(25：25：25：25分布)德谷胰島素0.4U/kg德谷胰島素0.6U/kg德谷胰島素0.8U/kgHeiseT,etal.DiabetesObesMetab2012;14:944–50時(shí)間間隔（小時(shí)）時(shí)間間隔（小時(shí)）時(shí)間間隔（小時(shí)）260-66-1212-1818-240-66-日間血糖變異性反應(yīng)糖尿病治療效果的可預(yù)測性可預(yù)測性ImageadaptedfromPenckofer

etal.Diab

TechTher

2012;14:303–10血糖mg/dL120408001602002402803203604000123456789101112131415161718192021232422時(shí)間（小時(shí)）日間血糖變異性反應(yīng)糖尿病治療效果的可預(yù)測性可預(yù)測性Image低血糖區(qū)域目標(biāo)范圍平均空腹血糖142365871091114121316151817201921242223262528273029日5490361814410812616218019821672FPG(mmol/L)FPG(mg/dL)3.05.02.01.08.04.06.07.09.010.011.012.0血糖變異性可以預(yù)測低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)Kovatchev

etal.DiabetesCare

2006;29:2433–8低血糖區(qū)域目標(biāo)范圍平均空腹血糖142365871091114低變異性可以減少低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，更積極設(shè)定血糖目標(biāo)，使患者達(dá)到良好血糖控制Kovatchev

etal.DiabetesCare

2006;29:2433–8142365871091114121316151817201921242223262528273029日5490361814410812616218019821672FPG(mmol/L)FPG(mg/dL)3.05.02.01.08.04.06.07.09.010.011.012.0低血糖區(qū)域目標(biāo)范圍平均空腹血糖低變異性可以減少低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，更積極設(shè)定血糖目標(biāo)，使患者穩(wěn)態(tài)時(shí)，德谷胰島素日間血糖變異性更低德谷胰島素甘精胰島素P值變異系數(shù)(%)AUCGIR,0–24h2082p<0.0001AUCGIR,2–24h2292p<0.0001GIRmax1860p<0.0001Heiseetal.DiabetesObesMetab2012;14:859–6454例T1DM患者，德谷胰島素或甘精胰島素0.4U/kg每天注射一次。在使用后的第6，9和12天分別進(jìn)行鉗夾試驗(yàn)，通過三天不同時(shí)間段內(nèi)的GIR曲線下面積評估胰島素的日間變異性。穩(wěn)態(tài)時(shí)，德谷胰島素日間血糖變異性更低德谷胰島素甘精胰島素P值穩(wěn)態(tài)時(shí)，全天每個(gè)時(shí)間段德谷胰島素的日間變異性都顯著低于甘精胰島素Heiseetal.DiabetesObesMetab2012;14:859–64AUCGIR,0–2h

和AUCGIR,2–4h:p=0.004,AUCGIR,4–6h:p=0.005,AUCGIR,6–8h:p<0.001,其他時(shí)間點(diǎn)p<0.0001.德谷胰島素甘精胰島素AUCGIR日間變異性(變異系數(shù)%)

時(shí)間間隔（小時(shí))穩(wěn)態(tài)時(shí)，全天每個(gè)時(shí)間段德谷胰島素的日間變異性都顯著低于甘精胰Meta分析顯示，德谷胰島素和甘精胰島素在低血糖治療和恢復(fù)時(shí)間上不存在差異STEWARTB.HARRIS,etal.ADA2013,405-P納入1925例，未使用胰島素治療的T2DM患者，所有患者均使用基礎(chǔ)-OAD方案，以避免餐時(shí)胰島素的影響。時(shí)間（分鐘）發(fā)現(xiàn)低血糖事件所需時(shí)間治療低血糖事件所需時(shí)間低血糖事件持續(xù)時(shí)間從低血糖事件恢復(fù)所需時(shí)間德谷胰島素甘精胰島素Meta分析顯示，德谷胰島素和甘精胰島素在低血糖治療和恢復(fù)時(shí)德谷胰島素注射入皮下組織德谷胰島素吸收入血德谷胰島素到達(dá)靶組織德谷胰島素降糖曲線平坦穩(wěn)定，日內(nèi)降糖效果分布平均與甘精胰島素相比，德谷胰島素日間變異性低，多天的降糖效果可預(yù)測性高德谷胰島素和甘精胰島素在低血糖治療和恢復(fù)時(shí)間上不存在差異德谷胰島素的降解和清除小結(jié)德谷胰島素注射入皮下組織小結(jié)德谷胰島素注射入皮下組織德谷胰島素吸收入血德谷胰島素到達(dá)靶組織德谷胰島素的降解和清除德谷胰島素的降解苯酚和鋅清除內(nèi)容德谷胰島素注射入皮下組織內(nèi)容受體循環(huán)回細(xì)胞膜表面葡萄糖HumanInsulinDegludec細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)010-310-210310210110-20.11021010.10P-AKTP-ERK1/2Glut4德谷胰島素的細(xì)胞內(nèi)降解途徑與人胰島素相同NovoNordiskdataonfile德谷胰島素在細(xì)胞內(nèi)被裂解為胰島素分子和脂肪酸側(cè)鏈;胰島素分子和人胰島素相同，由溶酶體非特異性降解脂肪酸側(cè)鏈通過β氧化轉(zhuǎn)化為水和二氧化碳胰島素受體德谷胰島素受體循環(huán)回細(xì)胞膜表面葡萄糖HumanInsulinDegl老年（≥65歲）青年（18–35歲）Kissetal.ClinPharmacokinet2014;53:175–83；Kup?ová

etal.Clin

DrugInvestig

2014;34:127–33;;Korsatko

etal.DrugsAging2014;31:47–53；德谷胰島素的代謝學(xué)特點(diǎn)不受肝腎功能、年齡的影響德谷胰