第3章毒代病理毒理學(xué)課件

藥物毒理學(xué)佳木斯大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室劉明遠(yuǎn)1第三章藥物毒代謝動(dòng)力學(xué)藥物毒代動(dòng)力學(xué)的概念和由來(lái)3藥物毒代動(dòng)力學(xué)：研究產(chǎn)生毒性作用劑量（大于治

療劑量）的藥物，在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄等過(guò)程隨時(shí)間的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，以更好地指導(dǎo)臨床合理用藥，增加動(dòng)物實(shí)驗(yàn)安全性評(píng)價(jià)結(jié)果外推的可靠性。吃了多少藥&體內(nèi)有多少藥的關(guān)系即劑量根據(jù)ADME的變化預(yù)測(cè)不良反應(yīng)的發(fā)生藥物毒代動(dòng)力學(xué)藥物毒代動(dòng)力學(xué)（drug

toxicokinetics）

是運(yùn)用藥代動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics，PK）方法和原理，結(jié)合毒理學(xué)試驗(yàn)定量研究毒性劑量下藥物體內(nèi)ADME的過(guò)程和特點(diǎn)，探討藥物毒性發(fā)生和發(fā)展規(guī)律的科學(xué)。4藥（毒）效動(dòng)力學(xué)過(guò)程（活性、毒性）藥物 機(jī)體藥（毒）代動(dòng)力學(xué)過(guò)程（ADME）5圖3-1

藥物與機(jī)體相互作用的兩個(gè)基本過(guò)程藥物作用于機(jī)體引起機(jī)體生理生化功能改變從而產(chǎn)生藥效/毒效，但當(dāng)藥物給予機(jī)體后，機(jī)體將反作用于藥物，表現(xiàn)為：吸收（absorption）、分布

(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(excretion),即所謂的ADME，此稱(chēng)藥物體內(nèi)處置（drugdisposition）或藥代動(dòng)力學(xué)/毒代動(dòng)力學(xué)過(guò)程（pharmacokinetic/toxico-kinetic

events）毒物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)組織器官Free

Bound體循環(huán)吸收代謝(生物轉(zhuǎn)化)排泄游離型結(jié)合型代謝物分布6第1節(jié) 藥物的體內(nèi)處置7（drug

disposition）一、藥物的吸收、分布、代謝和排泄藥物毒性作用的產(chǎn)生及強(qiáng)弱通常取決于藥物在靶器官或靶組織的濃度；影響血液及組織濃度的因素：吸收：分布：代謝：（生物轉(zhuǎn)化)：不同濃度轉(zhuǎn)化速率可能不同；形成毒性更大或更小的代謝產(chǎn)物；排泄：排泄越快，靶器官的濃度越低，毒性作用弱。1、經(jīng)消化道吸收消化道是藥物和毒物吸收最重要的部位之一，治療服用、誤用或者自殺。如安眠藥、有機(jī)磷等。動(dòng)物試驗(yàn)也大多采用經(jīng)口給藥途徑。影響消化道對(duì)毒物吸收速度的因素：毒物的理化性質(zhì)（脂溶性、解離度）；腸道的運(yùn)動(dòng)情況：運(yùn)動(dòng)增加，吸收減少。藥物過(guò)度稀釋?zhuān)捍龠M(jìn)排空，在十二指腸增加吸收。8（一）吸收（absorption）首關(guān)效應(yīng)（first-pass

effect）9指某些藥物口服后經(jīng)腸壁或肝臟代謝轉(zhuǎn)化使其進(jìn)入體循環(huán)的

藥量減少，這種現(xiàn)象稱(chēng)為首關(guān)效應(yīng)，又稱(chēng)體循環(huán)前消除（pre-systemic

elimination。首關(guān)效應(yīng)解釋了某些藥物為什么不采用胃腸給藥，如硝酸甘油、異丙腎上腺素采用舌下給藥，利多卡因，鎮(zhèn)痛藥嗎啡均

采用注射給藥而不采用口服給藥。首關(guān)效應(yīng)是劑量依賴(lài)性的，具飽和性，因此，增加劑量是克服首關(guān)效應(yīng)的有效方法之一，但這僅適用于高治療指數(shù)的藥物，增加劑量常可導(dǎo)致毒性反應(yīng)的發(fā)生。胃腸道血液2、經(jīng)鼻黏膜和肺吸收氣體、揮發(fā)性溶劑或顆粒可經(jīng)由肺部吸收，如吸入給藥(吸入麻醉)、噴霧給藥 ( 噴霧劑 ) ，因此藥物可通過(guò)肺泡壁吸收產(chǎn)生毒性作用。呼道表面積30～100M2，毛細(xì)血管網(wǎng)的總長(zhǎng)度約2000km（3/4秒）鼻咽支氣管肺泡毒物快！1、氣體：非離子型2、肺泡上皮薄3、血流速度快10顆粒：1

μM，肺纖維化3．透皮吸收透皮吸收可避免腸道和肝臟的首關(guān)效應(yīng)，并可提供較好的傳輸控制和維持藥物治療水平于較長(zhǎng)時(shí)間。表皮最上層的角質(zhì)層構(gòu)成了藥物經(jīng)皮吸收的限制屏障，藥物通過(guò)角質(zhì)層的轉(zhuǎn)運(yùn)成為透皮吸收的關(guān)鍵因素，由于皮膚角質(zhì)層具有類(lèi)脂膜性質(zhì)，因而脂溶性較大的

藥物易于透皮吸收，如硝酸甘油、硝苯地平、可樂(lè)寧、東莨菪堿、氨茶堿等，它們能穿透皮膚進(jìn)入體循環(huán)，

其透皮吸收量足以發(fā)揮全身作用。來(lái)自工業(yè)和環(huán)境污染的外源性化學(xué)異物（xenobiotics）的透皮吸收具有毒理學(xué)意義。例如神經(jīng)毒氣沙林易于通過(guò)完整的皮膚吸收；四氯化碳透皮吸收量足以引起肝臟損傷；有機(jī)磷農(nóng)藥噴灑時(shí)足以透過(guò)完整皮膚吸收中毒，甚至死亡。11（二）分布121．影響藥物分布的因素藥物的脂溶性：通常脂溶性的藥物易于通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。典型的例子是中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥物，他們具有較強(qiáng)的脂溶性，從而克服血腦屏障進(jìn)入腦組織。高脂溶性藥物往往易于在脂肪組織儲(chǔ)存，當(dāng)血藥濃度降

低時(shí)又自動(dòng)釋放入血，例如催眠藥地西泮脂溶性強(qiáng)，靜

注后很快被腦吸收，隨后大量再分布至脂肪，當(dāng)血藥濃

度測(cè)不出時(shí)尿中仍可以測(cè)出地西泮。體液pH：由于細(xì)胞內(nèi)液pH（pH7.0）低于細(xì)胞外液pH（pH 7.4），有利于有機(jī)堿從細(xì)胞外進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)液，而不利于有機(jī)弱酸從胞外向胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)，因而有機(jī)堿類(lèi)藥物的表觀分布容積大，作用強(qiáng)；有機(jī)弱酸類(lèi)藥物表觀分布容積小，作用弱。二、分布distribution體內(nèi)毒物總量和血漿藥物濃度之比，Vd非體內(nèi)生理空間，因此也叫表觀分布容積(Apparent

volume

ofdistribution)A：體內(nèi)藥物總量

C：平衡時(shí)血藥濃度13（3）藥物與血漿蛋白的結(jié)合：結(jié)合所形成的藥物蛋白結(jié)合物由于分子量加大，難以跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)而暫時(shí)喪失藥理活性；但由于這種結(jié)合是可逆的，當(dāng)游離藥物濃度降低時(shí)，結(jié)合型藥物將釋放出游離型藥物，從而保持動(dòng)態(tài)平衡。從這個(gè)意義上講，藥物血漿蛋白結(jié)合將作為一個(gè)藥物儲(chǔ)存庫(kù)而對(duì)藥物作用和血藥濃度起到緩沖作用。這種結(jié)合使藥物不易透過(guò)血腦屏障以及限制了藥物自腎小球的濾過(guò)，但這種結(jié)合不影響藥物通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制消除的藥物的消除。與血漿蛋白有高度結(jié)合的藥物往往半衰期較長(zhǎng)，從而延長(zhǎng)了藥物的作用時(shí)間。另外這種結(jié)合往往成為藥物-藥物相互作用以及藥物-內(nèi)源性化合物相互作用的基礎(chǔ)。特別是對(duì)白蛋白有高度親和力的藥物，當(dāng)他們同時(shí)使用時(shí)，由于競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，其中一個(gè)藥物將可能使另一個(gè)藥物從結(jié)合部位被解離出來(lái)，致后者游離藥物濃度明顯升高，而易引發(fā)不良反應(yīng)。14早產(chǎn)兒細(xì)菌感染：青霉素-硫胺類(lèi)聯(lián)合→高死亡率； 硫胺類(lèi)置換出大量與清蛋白結(jié)合的膽紅素，致腦組織損傷，稱(chēng)核黃疸。（磺胺類(lèi)抗菌素，丙磺舒）藥物與血漿蛋白結(jié)合具有廣泛性，血漿蛋白可與

酸性化合物如苯巴比妥、堿性化合物如米帕明（丙咪嗪，三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥）或中性化合物如地高辛結(jié)合，因此無(wú)論在創(chuàng)新藥物臨床前、臨床研究和臨床使用時(shí)均應(yīng)重視。15一個(gè)典型的例子是抗炎藥保太松與抗凝藥雙香豆素同用時(shí)，前者由于對(duì)白蛋白有高度親和力而置換出雙香豆素，從而出現(xiàn)危及生命的出血不良反應(yīng)。新生兒使用較大劑量的的磺胺類(lèi)、水楊酸類(lèi)藥物，可致白蛋白結(jié)合位點(diǎn)上的膽紅素被置換而游離出來(lái)，引起膽紅素性腦病。表3-2 蛋白結(jié)合置換引起的不良反應(yīng)置換藥物被置換藥物不良反應(yīng)水楊酸、保泰松、羥保泰松華法林，雙香豆素出血保泰松甲苯磺丁脲低血糖依他尼酸口服降糖藥低血糖水楊酸、磺胺甲氨蝶呤血細(xì)胞減少16（4）與組織細(xì)胞結(jié)合：組織成分有特殊的親和力所致，從而使藥物有選擇性分布。如碘經(jīng)特殊轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制在甲狀腺組織中聚集，其濃度較其他組織高1萬(wàn)倍；氯喹在肝臟中濃度為血漿濃度的700倍，故適用于治療阿米巴性肝膿腫。是藥物發(fā)揮作用的部位，但多數(shù)是儲(chǔ)存現(xiàn)象：脂溶性藥物在脂肪中儲(chǔ)存，地高辛有50%以上在骨骼肌中儲(chǔ)存。（5）器官血流量：藥物在高血流量灌注的器官如肝、藥物在高血流量灌注的器官如肝、腎、腦、肺等分布

較快，相反，在低血流量灌注的器官如肌肉、皮膚等

分布較慢。17（6）生理性屏障：血腦屏障（blood

brain

barrier，BBB）特別重要其重要性在于保障血液和腦組織之間的正常代謝產(chǎn)物的交換，阻止非必須物質(zhì)進(jìn)入，從而維持腦的正常功能。通常脂溶性高、分子量小的藥物易透過(guò)BBB；而水溶性，分子量大，解離型藥物則相反。新生兒BBB未發(fā)育完全，造成嗎啡、鉛等對(duì)新生兒毒性較成年人大的原因之一。胎盤(pán)屏障，它阻止外源性化合物由母體進(jìn)入胎兒，從而保障胎兒的正常發(fā)育。血—眼屏障，血—睪屏障等。18血腦屏障:不容易穿透 ，新生兒發(fā)育不全胎盤(pán)屏障：容易穿透19藥物發(fā)生毒性作用的靶組織或靶器官并非一定是其分布濃度最高的組織。例如鉛：90%分布在骨骼；選擇性毒性：腎、中樞神經(jīng)、外周

神經(jīng)、造血系統(tǒng)；更要關(guān)注組織細(xì)胞的親和力，和蓄積儲(chǔ)存組織如肝、脂肪、骨等。202．藥物在體內(nèi)的蓄積及其毒理學(xué)意義21機(jī)體長(zhǎng)期暴露于藥物時(shí)，如消除速度慢于吸收速度，將導(dǎo)致體內(nèi)藥物含量逐漸升高，這種現(xiàn)象稱(chēng)為藥物

體內(nèi)蓄積。當(dāng)蓄積部位為藥物靶點(diǎn)時(shí)，易發(fā)生慢性中毒；而當(dāng)藥物對(duì)蓄積部位相對(duì)無(wú)害時(shí)，這些器官組織便成為

藥物在體內(nèi)的存儲(chǔ)庫(kù)。儲(chǔ)存庫(kù)中的藥物濃度與血藥濃度保持動(dòng)態(tài)平衡，當(dāng)藥物被消除、儲(chǔ)存庫(kù)內(nèi)藥就會(huì)釋放入血予以補(bǔ)充。

從毒理學(xué)角度看，藥物體內(nèi)儲(chǔ)存有雙重意義：保護(hù)性機(jī)制和潛在的危害。藥物在機(jī)體內(nèi)的儲(chǔ)存庫(kù)主要有血漿蛋白、脂肪、骨骼和肝臟及腎臟等：（1）血漿蛋白：血漿蛋白作為藥物在機(jī)體的儲(chǔ)存庫(kù)。（2）肝和腎：這兩個(gè)器官不僅因其血流量大，而且由于這些組織的細(xì)胞具有與許多藥物結(jié)合的能力?？?/p>

通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式或受體結(jié)合方式，使藥物富集。肝腎細(xì)胞內(nèi)還含有一些特殊的結(jié)合蛋白，如金屬硫蛋白（metallothionein，MT）能與鎘、汞、鋅以及鉛牢固結(jié)合，從而造成這些金屬在肝腎中有很高的分布濃度。藥物在肝腎中的濃度往往較高，從而成為不少藥物易造成肝毒性和腎毒性的原因之一。222.藥物在肝臟和腎臟的儲(chǔ)存肝臟細(xì)胞內(nèi)的蛋白谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶藥物、毒物有機(jī)酸肝臟、腎臟中的金屬硫蛋白金屬離子肝臟和腎臟具有很強(qiáng)的與多種化學(xué)物質(zhì)結(jié)合的能力。在機(jī)體各組織中，這兩個(gè)組織可通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程或與組織結(jié)合的機(jī)制，比機(jī)體其他組織濃縮富集更多的藥物。23（3）脂肪組織：脂溶性高的藥物，易在脂肪組織蓄積儲(chǔ)存，由于脂肪在人體比重較大（占人體體重的20%～50%），故藥物在脂肪組織的蓄積的毒理學(xué)意義不容忽視。在脂肪組織儲(chǔ)存的藥物往往具有較長(zhǎng)的半衰期；如氯丙嗪半衰期為30h，在停藥后6個(gè)月仍可在尿中檢出。短期暴露的肥胖者較消瘦者對(duì)毒物具有更強(qiáng)的耐受性，但肥胖者使藥物半衰期延長(zhǎng)，當(dāng)藥物對(duì)脂肪含量較多組織有毒性作用時(shí)，就可能導(dǎo)致危害。24（4）骨骼：該組織中的某些成分與某些外源性化合物有特殊親和力，而成為某些外來(lái)異物在體內(nèi)的儲(chǔ)存庫(kù)。這類(lèi)例子在工業(yè)毒物和環(huán)境毒物中常見(jiàn)，如氟、鉛等，藥物中以四環(huán)素、喹諾酮類(lèi)藥物多見(jiàn)。骨骼攝取外來(lái)異物屬表面化學(xué)現(xiàn)象，在骨骼表面物質(zhì)（無(wú)機(jī)羥磷灰石結(jié)晶）和周?chē)后w（細(xì)胞內(nèi)液）之間發(fā)生交換，細(xì)胞內(nèi)液攜帶藥物進(jìn)入羥磷灰石框架，滲入結(jié)晶表面，由于電荷和尺寸相似，故易發(fā)生物質(zhì)交換，如F-取代HO- ，從而在骨骼中儲(chǔ)存。25藥物的再分布某些藥物經(jīng)血流迅速向全身組織輸送，首先分布至血流灌注豐富的器官，而后向血流灌注差的組織轉(zhuǎn)移，這種現(xiàn)象謂之再分布（re-distribution）。典型的例子為硫噴妥。該藥脂溶性很大，極易通過(guò)BBB先分布至血流量大的腦、心、肝腎組織，故迅即發(fā)揮全身麻醉效應(yīng)，而后向肌肉、結(jié)締組織和脂肪轉(zhuǎn)移，此即所謂再分布，當(dāng)藥物分布達(dá)平衡時(shí)（8h），60%的藥物被脂肪組織細(xì)胞攝取并儲(chǔ)存，稍后緩慢釋放，造成患者蘇醒后又轉(zhuǎn)入較長(zhǎng)時(shí)間的睡眠。臨床上對(duì)于脂肪豐富的患者若按絕對(duì)體重計(jì)算用量，則可因藥物早期在腦內(nèi)濃度過(guò)高，導(dǎo)致腦和呼吸、循環(huán)系統(tǒng)的嚴(yán)重抑制，后期由于在脂肪組織蓄積多，釋放時(shí)間長(zhǎng)，后遺作用持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)。藥物的再分布受多種因素影響，如脂溶性、血容量、體液pH、患者脂肪含量等。26藥物在機(jī)體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變過(guò)程，是藥物在體內(nèi)消除的重要途徑。由于藥物經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化改變了原來(lái)的固有作用和在體內(nèi)的滯留時(shí)間，必定會(huì)在其發(fā)生毒性效應(yīng)的靶部位發(fā)生質(zhì)和量的變化。三、生物轉(zhuǎn)化

Biotransformation1.藥物生物轉(zhuǎn)化的部位肝臟：肝外部位：腸、腎、腦等282.藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化的兩個(gè)步驟：I相反應(yīng)藥物 代謝物（氧化、水解、還原等）II相反應(yīng)結(jié)合物（結(jié)合）極性增藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后，其結(jié)局如下：

加1、滅活、毒性降低極性增加

2、產(chǎn)生毒性代謝物29專(zhuān)一性酶 如MAO非專(zhuān)一性酶（細(xì)胞色素

P450藥物代謝酶系，

CYP450）生物轉(zhuǎn)化主要在肝臟進(jìn)行，因促進(jìn)體內(nèi)藥物生物轉(zhuǎn)

化的酶主要是肝臟微粒體氧化酶系統(tǒng)（又稱(chēng)肝藥酶）

也稱(chēng)為細(xì)胞色素P-450氧化酶。其特點(diǎn)是:專(zhuān)一性低，活性有限，個(gè)體差異大和活性可受藥物影響3.生物轉(zhuǎn)化酶的特點(diǎn)及種類(lèi)：30CYP2D6家族亞家族酶311）細(xì)胞色素

P450藥物代謝酶系，CYP450是Ⅰ相反應(yīng)中促進(jìn)藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)，有許多種同工酶。藥物（毒物）RH在細(xì)胞色素P450藥物代謝酶系的作用下，進(jìn)行如下反應(yīng)RH

+O2ROH

+H2ONADPH

+

H+NADP+32常見(jiàn)的肝藥酶誘導(dǎo)劑33Phenytoin

苯妥英Phenobarbitone

苯巴比妥Carbamazepine

卡馬西平Rifampicin

利福平Griseofulvin

灰黃霉素Chronic

alcohol

intake

長(zhǎng)期飲酒Smoking

吸煙ChloramphenicolSodium

valproate34氯霉素丙戊酸鹽SulphonamidesPhenylbutazoneIsoniazidAmiodaroneOmeprazole磺胺類(lèi)藥

保泰松異煙肼胺碘酮奧美拉唑常見(jiàn)的肝藥酶抑制劑表3-4 可形成毒性代謝物的藥物對(duì)乙酰氨基酚多柔比星雙氯芬酸氟烷博來(lái)霉素呋喃妥英甲氧氟烷異煙肼丙戊酸普魯卡因胺替尼酸卡馬西平佐美酸氯仿呋塞米他克林35腸道菌群還介導(dǎo)不少中藥的毒性作用。例如，苦杏仁為中醫(yī)常用止咳祛痰藥，過(guò)量服用有毒，但注射給藥卻無(wú)毒性，這種明顯的給藥途徑依賴(lài)性毒性反應(yīng)與腸道菌群相關(guān)，其原因是苦杏仁中含有的活性成分苦杏仁苷（苯乙醇腈-β-雙糖苷）在腸道菌群的β-糖苷酶作用下生成HCN所致。腸道菌群對(duì)苦杏仁苷的代謝作用36四、排泄excretion藥物和毒物以原形或代謝產(chǎn)物形式通過(guò)排泄或分泌器官排出體外的過(guò)程排泄途徑尿液糞便肺臟汗腺乳汁（一）經(jīng)尿液排泄腎小球?yàn)V過(guò)：①絕大部分藥物經(jīng)腎臟排出體外②只有非與血漿蛋白結(jié)合的藥物（分子量小于6000的化合物）可被腎小球?yàn)V過(guò)腎小管分泌：主動(dòng)分泌 如丙磺舒，同類(lèi)藥物之間有競(jìng)爭(zhēng)性腎小管的重吸收：脂溶性藥物在排泄過(guò)程中可被腎小管再吸收（與藥物本身的pKa、血和尿的pH有關(guān)）38藥物排出飽和：腎小球?yàn)V過(guò)率正常，但藥物排出達(dá)到飽和；腎臟受損：藥物血漿清除率降低；有腎毒性的藥物代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生。39尿液pH值對(duì)藥物排泄的影響：弱酸性藥物在堿性尿液中解離多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解離少，重吸收多，排泄慢。弱堿性藥物則

相反。（巴比妥類(lèi)中毒時(shí)用碳酸氫鈉解救）意義：改變尿液pH值可以改變藥物的排泄速度，用于藥物中毒的解毒或增強(qiáng)療效。毒代動(dòng)力學(xué)研究中關(guān)注的問(wèn)題：Drug40指自膽汁排進(jìn)十二指腸的結(jié)合型藥物在腸中經(jīng)水解后被再吸收的過(guò)程。Liver2.

經(jīng)其它途徑排泄胃腸道及膽汁排泄肝腸循環(huán)：經(jīng)肺排泄41揮發(fā)性高的有機(jī)溶劑如乙醇等經(jīng)唾液、汗腺排泄鉛、砷等重金屬和某些生物堿等經(jīng)乳汁、頭發(fā)排泄許多金屬、毒品、有機(jī)氯農(nóng)藥等可從乳汁排泄而影響嬰兒。某些重金屬可排泄到頭發(fā)中。藥物溶解性和穩(wěn)定性藥物吸收極限首過(guò)效應(yīng)的飽和蛋白結(jié)合飽和藥物的蓄積

代謝能力飽和代謝酶誘導(dǎo)或抑制等毒性代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生藥物排出飽和伴隨藥物毒代動(dòng)力學(xué)研究直接面臨的問(wèn)題：吸收分布代謝排泄42第2節(jié) 藥物毒代動(dòng)力學(xué)的基本概念43一、藥物毒代動(dòng)力學(xué)定義毒物代謝動(dòng)力學(xué)即毒代動(dòng)力學(xué)（toxicokinetics，TK），簡(jiǎn)稱(chēng)毒動(dòng)學(xué)。毒代動(dòng)力學(xué)可簡(jiǎn)單地定義為

對(duì)外來(lái)毒性物質(zhì)的動(dòng)力學(xué)研究。具體說(shuō)，它是研

究毒物或潛在毒性化合物體內(nèi)處置（ADME）的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，特別是要研究這些外來(lái)毒性物質(zhì)體內(nèi)暴露與毒性之間關(guān)系的一門(mén)新的動(dòng)力學(xué)邊緣學(xué)科。藥物毒代動(dòng)力學(xué)（drug

toxicokinetics）則是運(yùn)用藥代動(dòng)力學(xué)（pharmaco- kinetics，PK）方法

和原理，結(jié)合毒理學(xué)試驗(yàn)定量研究毒性劑量下藥物體內(nèi)ADME的過(guò)程和特點(diǎn)，探討藥物毒性發(fā)生和發(fā)展的規(guī)律性。44二、藥物毒代動(dòng)力學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)的比較451．藥物毒代動(dòng)力學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)的相互關(guān)

聯(lián)分析方式和手段相同、技術(shù)可以共享或相互借鑒；藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)可以為毒代研究提供參考。2．藥物毒代動(dòng)力學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)又有區(qū)別劑量、動(dòng)力學(xué)、參數(shù)變化：藥物毒代動(dòng)力學(xué)側(cè)重點(diǎn)是闡明藥物致毒機(jī)理以及

毒性發(fā)生和發(fā)展的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，而藥代動(dòng)力學(xué)側(cè)重點(diǎn)則是闡明藥物產(chǎn)生所向往的治療作用的機(jī)理以及藥效發(fā)生、發(fā)展的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。藥物毒代動(dòng)力學(xué)研究通