來氟米特治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的mea分析

來氟米特治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的mea分析

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（ra）是一種慢性全身疾病，主要影響周圍關(guān)節(jié)，包括漿膜、肺、皮膚、眼睛和血管等組織的廣泛炎癥。臨床表現(xiàn)為受累關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、晨僵、功能下降,最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能障礙、殘疾。病變呈持續(xù)、反復(fù)發(fā)作過程。目前,臨床上治療RA的藥物有限且副反應(yīng)較多,因此尋找高效低毒的藥物一直是人們努力的方向。來氟米特(leflunomide,LEF)是一種具有抗增殖活性的異唑類免疫調(diào)節(jié)劑,口服后經(jīng)肝臟和腸壁細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)和微粒體迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物A771726(M1),在體內(nèi)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。其作用機(jī)制包括:(1)抑制嘧啶的從頭合成途徑,從而影響DNA和RNA的合成,使活化的細(xì)胞休眠在細(xì)胞周期的G/S期交界處或S期;(2)抑制酪氨酸激酶的活性和細(xì)胞的黏附,LEF可以抑制中性粒細(xì)胞的趨化和表達(dá),減緩粒細(xì)胞進(jìn)入關(guān)節(jié)和減少局部巨噬細(xì)胞的數(shù)量,而不影響人粒細(xì)胞的吞噬作用;(3)抑制抗體的產(chǎn)生和分泌,M1呈濃度依賴性抑制B淋巴細(xì)胞的增殖,還可直接抑制抗體的分泌;(4)體內(nèi)外試驗(yàn)表明A771726增加靜止外周血淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)蛋白的產(chǎn)生,抑制炎癥前IL-2水平、細(xì)胞表面IL-2受體和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的表達(dá),具有抑制免疫性炎癥反應(yīng),防止骨破壞,改善患者的生活質(zhì)量。本研究對(duì)國內(nèi)外有關(guān)LEF治療RA的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomizedcontrolledtrials,RCT)進(jìn)行了Meta分析,以期為LEF應(yīng)用于RA提供證據(jù)。1數(shù)據(jù)和方法1.1標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的包含1.1.1研究設(shè)計(jì)1.1.2分類標(biāo)準(zhǔn)和天敵充分體系受試對(duì)象均符合美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(AmericanCollegeofRheumatology,ACR)修訂的分類標(biāo)準(zhǔn)(1987)和活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的標(biāo)準(zhǔn)。1.1.4療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)療效方面:治療3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月及24個(gè)月的有效率;安全方面:不良反應(yīng)發(fā)生率?？傮w療效:采用有效性評(píng)估:分別計(jì)算兩種藥物治療后關(guān)節(jié)壓痛計(jì)數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹計(jì)數(shù)、患者總體評(píng)價(jià)、醫(yī)生總體評(píng)價(jià)、患者功能殘疾自我評(píng)價(jià)、血沉、C反應(yīng)蛋白和晨僵時(shí)間8項(xiàng)指標(biāo)改善程度的加權(quán)均數(shù)差。治療后總體有效性的標(biāo)準(zhǔn)采用美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)的ACR20%標(biāo)準(zhǔn):關(guān)節(jié)壓痛計(jì)數(shù)改善≥20%,關(guān)節(jié)腫脹計(jì)數(shù)改善≥20%,和患者疼痛的評(píng)價(jià)、患者總體評(píng)價(jià)、醫(yī)生總體評(píng)價(jià)、患者功能殘疾自我評(píng)價(jià)和血沉或C-反應(yīng)蛋白5項(xiàng)指標(biāo)中有3項(xiàng)改善≥20%被認(rèn)為治療有效或者計(jì)算各指標(biāo)的改善百分率:(治療前值-治療后值)/治療前值×100%相加后求其平均改善百分率進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。療效分明顯進(jìn)步、進(jìn)步、改善、無效,相應(yīng)定義為改善百分率≥75%、≥50%~<75%、≥30%~<50%、<30%。1.2排除標(biāo)準(zhǔn)(1)終點(diǎn)觀察指標(biāo)不用效率為指標(biāo)的RCT文獻(xiàn);(2)無法獲得全文且無詳細(xì)摘要的文獻(xiàn);(3)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)等級(jí)不高。1.3篩選相關(guān)文獻(xiàn)計(jì)算機(jī)檢索CBM、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、Cochrane圖書館臨床對(duì)照試驗(yàn)資料庫、MEDLINE和EMbase。篩選相關(guān)中、英文文獻(xiàn)及其參考文獻(xiàn)。檢索時(shí)限為1989.1~2011.1。英文檢索式:中文檢索式:#1“來氟米特”或“妥舒”或“愛若華”#2“甲氨蝶呤”#3“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”#4“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”或“隨機(jī)”或“對(duì)照”或“試驗(yàn)”#5#1和#2和#3和#41.4質(zhì)量分值法納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用修訂的Jadad質(zhì)量計(jì)分法(1~3分視為低質(zhì)量,4~7分視為高質(zhì)量)。評(píng)價(jià)內(nèi)容:(1)隨機(jī)序列的產(chǎn)生;(3)隨機(jī)隱藏;(3)盲法;(4)退出/失訪。1.5數(shù)據(jù)分析方法統(tǒng)計(jì)分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.0版軟件。分析臨床異質(zhì)性,根據(jù)可能原因劃分亞組。如亞組內(nèi)各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≥0.1),采用固定效應(yīng)模型分析;反之,如存在異質(zhì)性(P<0.1),應(yīng)先分析異質(zhì)性來源,若無明顯臨床異質(zhì)性且無法找到確定的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性來源時(shí),可采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析;如果存在明顯的臨床或方法學(xué)異質(zhì)性或提供的數(shù)據(jù)不全,不能進(jìn)行Meta分析時(shí),則進(jìn)行描述性分析。對(duì)連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)及其95%CI表示,對(duì)分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%CI表示。如因納入研究的方法學(xué)質(zhì)量不一而導(dǎo)致存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí),可去除低質(zhì)量研究進(jìn)行敏感性分析。Meta分析結(jié)果采用森林圖表示。1.6文獻(xiàn)研究方法與終點(diǎn)觀察指標(biāo)(1)通過計(jì)算機(jī)檢索和文獻(xiàn)追溯等有關(guān)渠道收集相關(guān)文獻(xiàn),由3位研究者參與文獻(xiàn)的納入和排除,分別對(duì)文獻(xiàn)的研究方法和終點(diǎn)觀察指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià),以期減少偏倚。(2)對(duì)于所納入文獻(xiàn)的發(fā)表是否存在偏倚及偏倚大小,采用漏斗圖分析。2結(jié)果2.1納入不同文獻(xiàn)的情況初檢出266篇文獻(xiàn),初篩納入23篇文獻(xiàn),進(jìn)一步閱讀全文排除3篇聯(lián)合治療,2篇特殊人群治療,2篇同一試驗(yàn)發(fā)表的不同文獻(xiàn)后,最終納入16篇文獻(xiàn)[7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22]。文獻(xiàn)篩選流程和結(jié)果見圖1,納入研究特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表1、2。2.2不對(duì)稱研究對(duì)納入的16個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行“漏斗圖”分析,結(jié)果顯示漏斗圖不對(duì)稱(圖2),表明可能存在發(fā)表偏倚,陰性結(jié)果的試驗(yàn)可能未發(fā)表;也可能與試驗(yàn)組及對(duì)照組觀察的藥物療程不同、小部分RCT存在因隨訪時(shí)間過長出現(xiàn)的較多失訪,及部分試驗(yàn)樣本量偏小等有關(guān)。2.3主導(dǎo)性分析結(jié)果16個(gè)納入研究均報(bào)道了總體療效,共計(jì)3247例患者,其中來氟米特組1711例,甲氨蝶呤組1536例。各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=63%,P=0.0004),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組總體療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.03,95%CI(0.96,1.11),P=0.39](圖3)。由于國內(nèi)外對(duì)類風(fēng)濕治療療效的判定標(biāo)準(zhǔn)有所不同,且國內(nèi)學(xué)者提出不同的療效判定標(biāo)準(zhǔn)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果有影響,故對(duì)國內(nèi)外研究進(jìn)行亞組分析,以明確不同療效判定標(biāo)準(zhǔn)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果有無影響。結(jié)果顯示國內(nèi)亞組[RR=1.04,95%CI(0.94,1.14),P=0.43]和國外亞組[RR=1.02,95%CI(0.91,1.15),P=0.68]兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖4)。2.4生成相關(guān)分析方法共納入8個(gè)研究,共計(jì)762例患者,其中來氟米特組441例,甲氨蝶呤組321例。各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=65%,P=0.005),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組3個(gè)月療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.04,95%CI(0.94,1.14),P=0.43](圖5)。2.5氟米治療類麻黃的臨床療效共納入3個(gè)研究,共計(jì)451例患者,其中來氟米特組238例,甲氨蝶呤組213例。各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=80%,P=0.007),且因納入文獻(xiàn)僅3篇,故僅進(jìn)行描述性分析。結(jié)果顯示:有兩個(gè)研究顯示來氟米特治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的6個(gè)月療效和甲氨蝶呤相當(dāng)[RR=1.03,95%CI(0.91,1.16);RR=1.08,95%CI(0.90,1.29)],另1個(gè)研究顯示其6個(gè)月療效優(yōu)于甲氨蝶呤[RR=0.66,95%CI(0.50,0.88)]。2.6固定效應(yīng)模型共納入3個(gè)研究,共計(jì)906例患者,其中來氟米特組455例,甲氨蝶呤組451例。各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=2%,P=0.36),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組治療1年后療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.04,95%CI(0.90,1.20),P=0.59](圖6)。2.7描述性分析結(jié)果共納入2個(gè)研究,共計(jì)980例患者,其中來氟米特組476例,甲氨蝶呤組504例。各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=84%,P=0.01),因納入文獻(xiàn)過少,故僅進(jìn)行描述性分析,結(jié)果顯示:其中1個(gè)研究顯示來氟米特與甲氨蝶呤兩年療效相當(dāng)[RR=1.13,95%CI(0.92,1.38)];而另1個(gè)研究顯示來氟米特治療兩年后療效優(yōu)于甲氨蝶呤[RR=0.84,95%CI(0.76,0.94)]。2.8數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分析納入研究中僅2篇因隨訪時(shí)間長出現(xiàn)較高的失訪率(約15%),且文章未對(duì)副反應(yīng)發(fā)生情況作出具體分析,故將其排除。剩余14個(gè)研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=81%,P<0.00001),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.67,95%CI(0.49,0.94),P=0.02],來氟米特組副反應(yīng)發(fā)生率比甲氨蝶呤組少(圖7)。2.9敏感性分析本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的16個(gè)研究中,有4篇失訪人數(shù)>20%,故剔除該4篇文獻(xiàn)后進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果顯示效應(yīng)量發(fā)生改變,提示本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果不穩(wěn)定(表3)。3納入與排除標(biāo)準(zhǔn)本Meta分析結(jié)果顯示,LEF在治療RA上療效與MTX相當(dāng),與Cohen等報(bào)道的結(jié)果相吻合。后者報(bào)告1個(gè)納入402例患者的RCT研究,根據(jù)美國風(fēng)濕協(xié)會(huì)的20%療效標(biāo)準(zhǔn),每天服用20mgLEF能明顯改善RA的臨床癥狀,與MTX7.5~15mg/周療效相當(dāng)。對(duì)比發(fā)表于國內(nèi)期刊的關(guān)于LEF治療RA的Meta分析,本次研究不僅納入國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn),而且對(duì)國外相關(guān)文獻(xiàn)也納入分析。而國內(nèi)已發(fā)表的兩篇Meta分析均以國內(nèi)LEF治療RA的RCT作為研究對(duì)象,而將國外相關(guān)文獻(xiàn)排除在外,存在明顯的發(fā)表偏倚,其研究結(jié)果的臨床推廣價(jià)值及實(shí)用性存在明顯的局限性。因此,本研究結(jié)果對(duì)臨床實(shí)踐具有明顯的實(shí)用性。本次研究對(duì)LEF治療RA的療效判定不同標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行亞組分析,根據(jù)治療觀察時(shí)限進(jìn)行短期及長期觀察,以期明確LEF治療RA短期及長期療效的優(yōu)劣。結(jié)果顯示:LEF在短期內(nèi)(3個(gè)月、6個(gè)月)治療RA療效與MTX相當(dāng),1年及兩年觀察期內(nèi)的療效結(jié)果也顯示LEF治療RA的療效與MTX相當(dāng),差異均無明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。LEF組的副反應(yīng)發(fā)生率與MTX組存在明顯差異,LEF在副反應(yīng)上少于MTX。研究結(jié)果顯示效果越好(陽性結(jié)果)的文章越容易發(fā)表、效果較差或陰性結(jié)果的文章不易發(fā)表,這已成為不爭(zhēng)的事實(shí)。另外,很多醫(yī)藥開發(fā)公司不同意研究者將陰性結(jié)果的研究公開發(fā)表,這一點(diǎn)已引起世界各大著名雜志的注意和重視,故在收集文獻(xiàn)時(shí)應(yīng)同時(shí)收集已發(fā)表和未發(fā)表的研究。本次研究因種種原因,收錄的僅為已發(fā)表文獻(xiàn),未對(duì)有關(guān)灰色文獻(xiàn)進(jìn)行檢索分析。本次Meta分析采用漏斗圖分析存在發(fā)表偏倚,結(jié)果顯示不對(duì)稱分布,提示可能存在發(fā)表偏倚,陰性結(jié)果的試驗(yàn)可能未發(fā)表,也可能與試驗(yàn)組及對(duì)照組觀察的藥物療程不同、小部分RCT存在因隨訪時(shí)間過長出現(xiàn)的較多失訪,及部分試驗(yàn)樣本量偏小等有關(guān)。因此,本研究結(jié)論的推廣受到一定程度限制,尚需更多高質(zhì)量的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)加以證實(shí)。LEF治療RA療效的研究中,一般均采用晨僵時(shí)間、休息痛、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)指數(shù)、疼痛關(guān)節(jié)數(shù)、疼痛關(guān)節(jié)指數(shù)、握力、醫(yī)生評(píng)價(jià)、病人評(píng)價(jià)、日常生活能力、ESR、CRF、RF等指標(biāo)作為觀察指標(biāo)。我國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)以指標(biāo)改善的百分率(有效率)為療效判斷指標(biāo)。但國際上通常采用ACR20%(ACR20%指與治療前相比,治療后腫脹關(guān)節(jié)數(shù)和壓痛關(guān)節(jié)數(shù)改善≥20%,同時(shí)有下列5項(xiàng)指標(biāo):疼痛程度、患者對(duì)病情的自我評(píng)估、醫(yī)生對(duì)病情的評(píng)估、生活能力及C-反應(yīng)蛋白的水平變化中3項(xiàng)或3項(xiàng)以上改善各≥20%)為療效判斷指標(biāo)。國內(nèi)普遍采用前者,少部分采用ACR20%,而國外多采用后者。國內(nèi)有學(xué)者認(rèn)為,不同療效判斷標(biāo)準(zhǔn)會(huì)影響結(jié)果。故國內(nèi)研究者將國外RCT排除在外,而只納入國內(nèi)有關(guān)LEF治療RA的RCT進(jìn)行研究。我們認(rèn)為,僅僅研究國內(nèi)相關(guān)RCT而將國外相關(guān)文獻(xiàn)排除在外,其Meta分析結(jié)果存在不穩(wěn)定性和較大的偏倚,此種做法不恰當(dāng)。本研究將國外相關(guān)文獻(xiàn)納入本次Meta分析,且根據(jù)不同的療效判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行亞組分析(即國內(nèi)組和國外組),結(jié)果顯示:不同的療效判定標(biāo)準(zhǔn)對(duì)LEF治療RA的療效無明顯影響。本次Meta分析的局限性:(1)納入研究質(zhì)量均不高,尤其是國內(nèi)研究,在納入的13個(gè)研究中,均沒有具體描述隨機(jī)化方法,所有試驗(yàn)也沒有隨機(jī)分配方案的隱藏,這些均可導(dǎo)致試驗(yàn)的選擇性偏倚。(2)納入研究樣本量較大,16個(gè)試驗(yàn)共納入3693例患者,但其中有兩篇文獻(xiàn)因隨訪時(shí)間長、藥物缺乏有效性及副反應(yīng),出現(xiàn)試驗(yàn)結(jié)束時(shí)失訪率較高。雖經(jīng)過敏感性分析,得出本次研究結(jié)果較穩(wěn)定,但本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的推廣價(jià)值難免會(huì)受到一定限制。(3)所納入進(jìn)行統(tǒng)計(jì)的緩解率、副反應(yīng)發(fā)生率指標(biāo)均存在異質(zhì)性。我們對(duì)臨床問題進(jìn)行了分析,未能找到異質(zhì)性的原因,推測(cè)與臨床措施具體實(shí)施有關(guān),但鑒于試驗(yàn)