《抗栓治療及血栓預(yù)防指南》第9版解讀

《抗栓治療及血栓預(yù)防指南》第9版解讀

靜脈血栓形成（vt）包括深靜脈血栓形成（dvt）和雙旋胃（pe）。近日,美國胸科醫(yī)師協(xié)會(AmericanCollegeofChestPhysicians,ACCP)在Chest雜志上公布了第9版《抗栓治療及血栓預(yù)防指南》(ACCP-9)。此版指南在第8版基礎(chǔ)上,結(jié)合最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù),對抗栓治療進(jìn)行了全面細(xì)致的推薦。本文將結(jié)合ACCP-9對VTE的最新進(jìn)展進(jìn)行闡述。1靜脈血栓形成因素Virchow于1856年提出了導(dǎo)致靜脈血栓形成的三因素假說:靜脈血流淤滯、血管損傷和高凝狀態(tài)。經(jīng)過大量試驗證實,該假說目前已得到了公認(rèn)。許多參與上述過程的臨床情況均可誘發(fā)靜脈血栓形成,主要包括:(1)肢體制動:各種疾病導(dǎo)致的長時間臥床或肢體制動,如急性心肌梗死、主要臟器功能衰竭、腦卒中、大型手術(shù)后等;(2)靜脈受壓:如股動脈或靜脈穿刺術(shù)后壓迫止血導(dǎo)致下肢靜脈回流受阻,妊娠、腹腔巨大腫瘤或大量腹水導(dǎo)致盆腔靜脈或下腔靜脈回流受阻等;(3)靜脈曲張:主要是指深靜脈曲張,淺靜脈曲張一般不會導(dǎo)致血栓形成;(4)靜脈損傷:如外傷或手術(shù)累及靜脈、靜脈穿刺、靜脈炎等;(5)高凝狀態(tài):各種遺傳性或獲得性血栓形成傾向,如抗凝因子缺乏(抗凝血酶Ⅲ、C蛋白或S蛋白最常見)、彌漫性血管內(nèi)凝血(disseminatedintravascularcoagulation,DIC)、抗磷脂綜合征、腎病綜合征、惡性腫瘤、大量嘔吐或腹瀉導(dǎo)致的脫水、藥物因素(長期口服避孕藥、激素或抗腫瘤藥物)等;(6)其他:如高齡、吸煙、肥胖等。2靜脈血栓形成的影響以上因素往往不是孤立的,而是多種因素同時存在,相互影響,有時很難明確始動因素,但靜脈損傷通常是導(dǎo)致血栓形成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。內(nèi)膜損傷以后迅速激活內(nèi)源性和(或)外源性凝血途徑,在損傷部位形成血栓(thrombosis)。血栓的起始部(即頭部)主要由血小板及少量纖維蛋白構(gòu)成,稱為白血栓(palethrombus);血栓頭部形成以后,下游血流緩慢和出現(xiàn)渦流,此時除血小板聚集以外,還有大量紅細(xì)胞填充在纖維蛋白形成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)內(nèi),稱為混合血栓(mixedthrombus);當(dāng)混合血栓阻塞管腔以后,遠(yuǎn)端血流完全停止,血液凝固,此時血栓主要由纖維蛋白和紅細(xì)胞構(gòu)成,稱為紅血栓(redthrombus)。白血栓與血管壁結(jié)合緊密,不易脫落;而紅血栓與血管壁黏附力差,容易脫落,形成栓塞(embolism)。血液中存在凝血系統(tǒng)與抗凝血系統(tǒng),凝血系統(tǒng)激活的同時抗凝血系統(tǒng)也被激活。因此在早期,血栓形成與溶解是一個動態(tài)過程,這一階段血栓也最容易脫落而導(dǎo)致栓塞。如果促凝因素持續(xù)存在或血栓溶解不完全,未脫落的血栓可發(fā)生機化,血栓被肉芽組織取代。較大的血栓約2周可以完全機化,此時,血栓與血管壁緊密結(jié)合不易脫落,栓塞危險顯著降低。部分血栓機化過程中有新生血管長入,使被阻塞的遠(yuǎn)端部分血流重建。靜脈血栓形成以后,若未能形成新生血管或建立有效的側(cè)支循環(huán),可引起局部淤血、水腫、出血,甚至壞死。血栓脫落可造成栓塞臟器缺血或壞死。3vte的發(fā)生率和死亡率臨床癥狀和體征都不具有特異性,因此很難明確普通人群中DVT的患病率(prevalence)。美國2001年的調(diào)查顯示,VTE每年的發(fā)病率為71/100000,歐洲的資料與美國相似。約1/3的患者同時合并DVT和PE,其余2/3的患者系單純DVT。超過1/3的VTE患者會復(fù)發(fā),美國每年至少50000例患者死于VTE,而由于缺乏尸檢資料,實際的死亡率可能遠(yuǎn)高于這一數(shù)字。我國目前尚缺乏關(guān)于VTE發(fā)病率和死亡率的大規(guī)模調(diào)查。DVT多見于下肢,也可見于盆腔和腹腔,上肢少見,但隨著鎖骨下靜脈穿刺和置管操作的增多,近年來又有升高的趨勢。4深靜脈血栓形成證DVT典型的局部癥狀和體征包括:肢體(多為單側(cè))可凹性水腫,皮溫升高,沿靜脈走行區(qū)域可有局部壓痛,淺靜脈顯露(側(cè)支循環(huán),而非淺靜脈曲張)。有些病例皮膚呈紫藍(lán)色,系靜脈內(nèi)淤積的還原型血紅蛋白所致,稱為藍(lán)色炎性疼痛癥(phlegmasiaceruleadolens)或股藍(lán)腫;若下肢水腫組織內(nèi)壓超過微血管灌注壓而導(dǎo)致局部皮膚發(fā)白,稱為白色炎性疼痛癥(phlegmasiaalbadolens)或股白腫。小腿深靜脈血栓形成因側(cè)支循環(huán)豐富可無臨床癥狀,偶有腓腸肌疼痛或壓痛、發(fā)熱及腫脹。必須注意,DVT是PE的高危因素,有些DVT患者以PE為首發(fā)表現(xiàn),而局部癥狀和體征不明顯。膝以上部位(近段)DVT容易導(dǎo)致PE,而膝以下部位(遠(yuǎn)段)DVT較少導(dǎo)致PE。5輔助檢查5.1d-二聚體的檢測D-二聚體是纖維蛋白降解產(chǎn)物,它是血栓形成的非特異性標(biāo)志,見于幾乎所有的血栓形成和溶解過程。因此,D-二聚體主要用于VTE的排除診斷。所有懷疑DVT的患者均應(yīng)進(jìn)行D-二聚體檢測,常用檢測方法包括兩種:乳膠凝集法和ELISA法,而ELISA法測量的結(jié)果特異度更高。D-二聚體<500ng/ml(ELISA法)的陰性預(yù)測值達(dá)95%。5.2dvt的特征性表現(xiàn)包括B型超聲和彩色多普勒超聲兩種,腔內(nèi)探測到低回聲影、靜脈不可壓陷、遠(yuǎn)端靜脈擴張及血流緩慢或淤滯為DVT的特征性表現(xiàn)(圖1)。超聲檢查受操作者的主觀影響較大,限制了其臨床應(yīng)用。5.3腔內(nèi)造影劑缺損或局部中斷目前依然是診斷DVT的金標(biāo)準(zhǔn),但不推薦作為首選檢查。腔內(nèi)造影劑充盈缺損或突然中斷是DVT的特征性表現(xiàn)(圖2)。造影劑從足部淺靜脈注入,近心端使用止血帶壓迫以使造影劑進(jìn)入深靜脈。5.4核磁共振靜脈造模評估如阻抗容積描記法、靜脈血流描記法、放射性核素(125I纖維蛋白原)檢查等目前已不常用,磁共振靜脈成像(magneticresonancevenography)具有與靜脈造影類似的敏感度和特異度,但費用較高。6診斷和識別診斷6.1下肢dvt風(fēng)險評估低?；颊?并在其測定ACCP-9認(rèn)為,單憑臨床評估做出DVT的診斷不太可靠,萬一誤診會帶來嚴(yán)重的后果。對于疑診DVT的患者,建議根據(jù)風(fēng)險評估分層來指導(dǎo)診斷過程,而不是所有患者均做套餐式檢查(證據(jù)2B)。(1)對于下肢DVT風(fēng)險評估低危的患者,推薦D-二聚體檢測或靜脈超聲檢查,優(yōu)于不做診斷檢查(證據(jù)1B)、血管造影(證據(jù)1B)以及全腿超聲檢查(證據(jù)2B)。(2)對于下肢DVT風(fēng)險評估中危的患者,推薦行高敏感D-二聚體水平檢測、近端加壓超聲檢查或全腿超聲檢查,優(yōu)于不做診斷檢查(證據(jù)1B)或血管造影(證據(jù)1B)。(3)對于下肢DVT風(fēng)險評估高危的患者,推薦行近端加壓超聲檢查或全腿超聲檢查,優(yōu)于不做診斷檢查(證據(jù)1B)或血管造影(證據(jù)1B)。6.2病料及藥源性的檢查(1)其他原因?qū)е碌南轮[:如心力衰竭、腎功能衰竭、肝功能衰竭、黏液性水腫、靜脈功能不全、淋巴回流障礙及藥源性(如鈣拮抗劑),通過病史及相應(yīng)的輔助檢查不難鑒別。(2)下肢動脈疾病:癥狀輕微者可表現(xiàn)為單側(cè)下肢疼痛、感覺障礙等,與DVT類似。但下肢動脈疾病患者皮膚顏色多蒼白,皮溫降低,下肢脈搏減弱或消失,一般無水腫,踝臂指數(shù)(anklebrachialindex,ABI)或下肢血管超聲檢查可以鑒別。7治療7.1急性時期的治療7.1.1振動源7.1.2治療前評估b級一旦確定診斷應(yīng)立即開始抗凝治療,如果臨床高度可疑而診斷性檢查延擱,在等待結(jié)果時就應(yīng)開始治療,診斷明確后繼續(xù)治療。(1)對于急性DVT或PE的患者,推薦腸外抗凝劑(1B級)或利伐沙班作為初始抗凝治療;建議低分子量肝素(lowmolecularweightheparin,LMWH)或磺達(dá)肝癸鈉治療,優(yōu)于靜脈(2C級)或皮下注射(2B級)普通肝素治療;對于伴有低血壓的PE患者,建議溶栓治療(2C級)。(2)對于近端DVT或PE患者,推薦抗凝治療時間持續(xù)3個月,優(yōu)于較短時間(1B級)。(3)對于由手術(shù)或一過性非手術(shù)危險因素所引起的首次近端DVT或PE患者,推薦持續(xù)3個月的抗凝治療(1B級;對于由非手術(shù)危險因素引起且出血風(fēng)險為低度或中度時,推薦級別降為2B級)。(4)對于無誘因的首次發(fā)生近端DVT或PE患者,如果伴有低度或中度出血風(fēng)險,建議長期抗凝治療(2B級);如果伴有高度出血風(fēng)險,推薦持續(xù)3個月抗凝治療(1B級)。(5)對于合并癌癥的首次發(fā)生近端DVT或PE患者,推薦長期抗凝治療(1B級;如果伴有高度出血風(fēng)險,推薦級別降為2B級)。建議低分子量肝素治療,優(yōu)于維生素K拮抗劑(2B級)。建議維生素K拮抗劑或低分子量肝素治療,優(yōu)于對達(dá)比加群或利伐沙班(2B級)。建議使用彈力襪來預(yù)防下肢深靜脈血栓形成后綜合征(PTS)(2B級)。(6)對于廣泛淺靜脈血栓形成的患者,建議使用預(yù)防性劑量的磺達(dá)肝癸鈉或低分子量肝素,優(yōu)于無抗凝治療(2B級),并建議磺達(dá)肝癸鈉優(yōu)于低分子量肝素(2C級)。普通肝素是由分子量大小不等的葡萄糖胺聚糖構(gòu)成的混合物,通過其特定的戊糖序列與抗凝血酶結(jié)合(使其酶活性增加數(shù)百至數(shù)千倍),進(jìn)而催化凝血酶、凝血因子Ⅹa以及其他凝血酶(絲氨酸蛋白酶類)的失活。除了與抗凝血酶結(jié)合外,肝素也可與細(xì)胞和血漿蛋白結(jié)合,引起不可預(yù)知的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特性,并引發(fā)非出血性不良反應(yīng),如肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥和骨質(zhì)疏松癥。與普通肝素相比,低分子量肝素對抗凝血因子Ⅹa與Ⅱa的比值顯著增強,同時對細(xì)胞和血漿蛋白的結(jié)合較弱。因此,低分子量肝素制劑具有更多可預(yù)見的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特性,且半衰期較長,發(fā)生非出血性不良反應(yīng)的風(fēng)險較低。低分子量肝素可每天皮下注射1次或2次,而無需監(jiān)測凝血功能。基于其諸多優(yōu)勢,低分子量肝素在許多臨床實踐中已取代了普通肝素?；沁_(dá)肝癸鈉,一種人工合成的抗凝血酶介導(dǎo)的凝血因子Ⅹ選擇性抑制劑(催化因子Ⅹa因子的失活,而不抑制凝血酶)?；沁_(dá)肝癸鈉僅與抗凝血酶結(jié)合,因此,磺達(dá)肝癸鈉相關(guān)的血小板減少癥和骨質(zhì)疏松癥發(fā)生可能性很小?；沁_(dá)肝癸鈉皮下注射生物利用度為100%,且半衰期較低分子量肝素長,只需每日固定劑量皮下注射1次,無需監(jiān)測凝血功能。7.1.3癥狀緩解率比較與抗凝比較,溶栓能更加迅速地改善影像學(xué)和血流動力學(xué)異常,但臨床預(yù)后指標(biāo)如死亡率或癥狀緩解率無顯著差異。大多數(shù)DVT患者不推薦常規(guī)應(yīng)用靜脈溶栓治療,下列情況應(yīng)該考慮:新發(fā)生的大面積髂、股DVT患者,盡管經(jīng)足量肝素治療仍存在因靜脈閉塞繼發(fā)肢體壞疽危險的患者。早期溶栓獲益大,溶栓的時間窗為14天,隨著時間延長溶栓的療效逐漸降低。7.1.4dvt的檢查(1)導(dǎo)管溶栓治療:不推薦常規(guī)使用;對閉塞性髂、股DVT,需要挽救肢體的患者可以考慮;最常用的溶栓藥是尿激酶和tPA。(2)導(dǎo)管抽吸或破碎血栓和外科血栓切除術(shù):對絕大多數(shù)DVT患者不推薦。適應(yīng)證:某些病情危重不能接受溶栓治療或沒有充分的時間進(jìn)行靜脈溶栓的患者;創(chuàng)傷后、術(shù)后或產(chǎn)后血栓形成的近端DVT患者,并且年齡小于40歲;某些“股青腫”患者。外科血栓切除術(shù)常并發(fā)血栓復(fù)發(fā),很多患者需要二次擴張和(或)再次介入治療和長期抗凝。8預(yù)防8.1器械抗栓預(yù)防VTE是外科手術(shù)患者常見的可預(yù)防的死亡原因。ACCP-9在權(quán)衡了血栓和出血風(fēng)險后,對非骨科手術(shù)的最佳血栓預(yù)防策略做了如下推薦:(1)當(dāng)VTE發(fā)生風(fēng)險很低(發(fā)生率<0.5%)時,推薦不予特殊的藥物(1B級)或器械(2C級)抗栓預(yù)防,而不是早期下床活動。(2)當(dāng)VTE發(fā)生風(fēng)險較低(發(fā)生率為0.5%~1.5%)時,建議使用器械抗栓預(yù)防(傾向于用間歇充氣加壓裝置),優(yōu)于不做預(yù)防(2C級)。(3)當(dāng)VTE發(fā)生風(fēng)險為中度(發(fā)生率為1.5%~3%)且不伴有大出血風(fēng)險時,建議使用低分子量肝素(2B級)、低劑量普通肝素(2B級)或間歇充氣加壓裝置(2C級),優(yōu)于不做預(yù)防。(4)當(dāng)VTE發(fā)生風(fēng)險較高(發(fā)生率為3%~6%)且不伴有大出血風(fēng)險時,推薦使用藥物抗栓預(yù)防,如低分子量肝素(1B級)或低劑量普通肝素(1B級),優(yōu)于不做預(yù)防。并建議聯(lián)用器械抗栓預(yù)防,如彈力襪或間歇充氣加壓裝置(2C級)。(5)對于VTE發(fā)生風(fēng)險較高且將行腹部或盆部腫瘤手術(shù)的患者,推薦延長術(shù)后低分子量肝素抗栓預(yù)防時間(至術(shù)后4周),優(yōu)于有限的藥物預(yù)防期限(1B級)。(6)對于有中度至高度的VTE發(fā)生風(fēng)險且伴有大出血風(fēng)險或出血后果極其嚴(yán)重的患者,建議使用器械抗栓預(yù)防(傾向于使用間歇充氣加壓裝置),優(yōu)于不做預(yù)防;當(dāng)出血風(fēng)險降為較低時,藥物抗栓預(yù)防才可啟用(2C級)。(7)對于任一危險層次的患者,建議不予下腔靜脈濾網(wǎng)作為初級預(yù)防(2C級)或靜脈加壓超聲作為檢測(2C級)。8.2非手術(shù)患者的vte預(yù)防對于大型的骨科手術(shù),雖然并發(fā)深靜脈血栓形成的發(fā)生率在下降,但一旦發(fā)生后果很嚴(yán)重。ACCP-9制定了側(cè)重于骨科手術(shù)后并發(fā)PE和DVT的最優(yōu)預(yù)防策略,包括藥物治療和器械方法。(1)對于將行骨科大手術(shù)的患者,推薦使用以下任一抗栓藥物:低分子量肝素,璜達(dá)肝癸鈉,達(dá)比加群、阿哌沙班、利伐沙班(用于全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù),但不包括髖部骨折手術(shù)),低劑量肝素,調(diào)整劑量維生素K拮抗劑或阿司匹林(推薦級別均為1B級),或至少使用10~14天的間歇充氣加壓裝置(IPCD)(推薦級別:1C級),優(yōu)于不用抗栓預(yù)防治療。對于所推薦的預(yù)防性抗栓藥物,建議使用低分子量肝素,優(yōu)于其他替代藥物(推薦級別:2C/2B級)。(2)對于接受藥物預(yù)防的患者,建議住院期間加用間歇充氣加壓裝置(推薦級別:2C級)。建議延長血栓預(yù)防時間至到術(shù)后35天(推薦級別:2B級)。(3)對于出血風(fēng)險較高的患者,建議使用間歇充氣加壓裝置預(yù)防或不做預(yù)防(推薦級別:2C級)。(4)對于拒絕注射的患者,推薦使用阿哌沙班或達(dá)比加群(推薦級別均為1B級)。(5)對于藥物和器械抗栓預(yù)防均有禁忌證的患者,不建議使用下腔靜脈過濾器作為初級預(yù)防(推薦級別:2C級)。不推薦出院前使用多普勒(或二維)超聲行血栓篩查(推薦級別:1B級)。(6)對于單純性下肢外傷而需要下肢固定的患者,建議不予血栓預(yù)防治療(推薦級別:2B級)。(7)對于將行膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)且沒有VTE病史的患者,建議不予血栓預(yù)防治療(推薦級別:2B級)。8.3非手術(shù)患者的VTE預(yù)防ACCP-9為內(nèi)科住院患者、門診癌癥患者、長期活動受限者、長途旅行者以及無癥狀血栓形成者的深靜脈血栓形成的預(yù)防提供了治療推薦。(1)對于血栓形成風(fēng)險較高的急性住院患者,推薦使用低分子量肝素、低劑量普通肝素(每日2次或3次)或璜達(dá)肝癸鈉這些抗凝藥(推薦級別:1B級)進(jìn)行血栓預(yù)防,不建議在患者活動受限期過后或出院后繼續(xù)使用抗凝藥進(jìn)行血栓預(yù)防(推薦級別:2B級)。(2)對于血栓形成風(fēng)險較低的急性住院患者,不推薦使用藥物或器械進(jìn)行血栓預(yù)防(推薦級別:1B級)。(3)對于血栓形成風(fēng)險較高同時伴有出血且有大出血可能的急性住院患者,建議使用分級加壓襪(GCS)(推薦級別:2C級)或間歇充氣加壓裝置(推薦級別:2C級)進(jìn)行器械血栓預(yù)防。(3)對于重癥患者,建議使用低分子量肝素或低劑量普通肝