四環(huán)素類抗生素研究現(xiàn)狀及進展

四環(huán)素類抗生素研究現(xiàn)狀及進展摘要：四環(huán)素類抗生素被廣泛用于動物疾病的治療，并長期以亞治療劑量添加于動物飼料中用于動物疾病的預(yù)防和促進動物生長。由于四環(huán)素類抗生素大量使用使其在環(huán)境中普遍存在，并導(dǎo)致了細菌耐藥性。研究表明某些四環(huán)素類抗生素在環(huán)境中具有一定的持久性，因此其在環(huán)境中行為引起了眾多學(xué)者的關(guān)注。論文回顧了四環(huán)素類抗生素在環(huán)境中殘留、遷移轉(zhuǎn)化等方面的研究進展，重點闡述近年來有關(guān)四環(huán)素類抗生素環(huán)境行為方面的研究新成果。關(guān)鍵詞：四環(huán)素類抗生素；環(huán)境行為TetracyclineantibioticsresearchstatusandprogressAbstract：Studieshaveshownthattheamountofheatshockprotein′ssynthesisincreasesinanimaltoavoidtheirreversibledamagethatcausedbyheatstresstotheanimal.Theheatshockproteinisageneralclassofcelluarchaperoneproteinthatcanbeproducedbyalllivingcellsafterstimulatedbythestressor,whichcanparticipateintheproteinfolding,assembly,andtransportandotheracitivitiesincells′lifeprocesses,andalsoplaysanimportantroleintheregulationofcellgrowth,survivalanddifferentiation.Therefore,themechanism,resultsandprotectionofheatshockproteinintheheatstressisdescribedfromtheparticipationintheheatstress.Astheresultsofprevioudstudiesissummarized,scientificanddetailedoutlooktotheresearchprogressoftheheatshockproteinmaybeappearedinsomeimpartantofbiomedicalarea.Keywords：tetracylines;environmentalbehavior近年來，由于抗生素在醫(yī)療和畜禽養(yǎng)殖業(yè)的大量使用所導(dǎo)致的環(huán)境污染問題日趨嚴重，已成為國內(nèi)外研究的熱點之一.進入環(huán)境中的抗生素除了會造成化學(xué)污染外，還可能會誘導(dǎo)環(huán)境中抗性微生物和抗性基因的產(chǎn)生，并加速抗生素抗性的傳播和擴散.這些抗性微生物可能會通過直接或者間接接觸（如食物鏈）等途徑進入人體，增加人體的耐藥性，從而給人類公共健康帶來威脅.目前致病菌耐藥性的增加和擴散已經(jīng)成為全球疾病治療所面臨的一個巨大問題.據(jù)報告，美國每年有超過兩百萬人受到抗性病原體感染，14000人最終死亡（Prudenetal.,2006）.而越來越多的證據(jù)顯示，致病菌耐藥性的擴散與環(huán)境抗性微生物和抗性基因緊密相關(guān)（Zhangetal.,2009c），因此盡快開展環(huán)境中微生物抗性的研究工作是十分必要的.這些抗性基因廣泛分布在各個環(huán)境介質(zhì)中，如土壤、表層水環(huán)境、沉積物、畜禽養(yǎng)殖場的污水池、畜禽糞便、污水處理廠、地下水及飲用水中，并可通過基因橫向轉(zhuǎn)移（HGT）等機制在各環(huán)境介質(zhì)中的微生物之間傳播，而環(huán)境中擁有HGT這種內(nèi)在機制的微生物成為一個巨大的抗性基因儲存庫.更重要的是，這些媒介生物體一旦獲得抗性基因，很可能以超過親代菌株的效率來擴散這種抗生素抗性.隨著集約化養(yǎng)殖的發(fā)展,大量動物聚集在狹小的空間使得傳染性疾病在動物群體中快速傳播成為可能,為了防止疾病的大規(guī)模暴發(fā),保證養(yǎng)殖企業(yè)的利潤,藥用與飼用抗生素被大量應(yīng)用于養(yǎng)殖生產(chǎn)實踐。美國農(nóng)業(yè)部的一項調(diào)查表明,約93%的豬在生長過程中從日常進食中攝入了抗生素。。四環(huán)素類抗生素由于其低廉的價格使得四環(huán)素類抗生素在世界各國特別是發(fā)展中國家大量使用。在美國,四環(huán)素類抗生素在整個抗生素市場占據(jù)了15.8%的市場份額,我國是世界上四環(huán)素類抗生素的生產(chǎn)、使用和銷售大國,2008年四環(huán)素類藥物僅出口量就達1.34
107kg。
許多用于畜牧業(yè)生產(chǎn)的抗生素難以被動物腸胃吸收,約30%~90%以母體化合物的形態(tài)排出,獸用抗生素可通過地表徑流的沖刷、滲濾以及非飽和水帶的遷移、畜禽糞尿的土地利用、水產(chǎn)養(yǎng)殖直接投藥等途徑進入環(huán)境中。雖然抗生素可能通過各種來源進入到環(huán)境中,然而其是否對人類、陸地和水生生態(tài)系統(tǒng)具有負面影響還不得而知。目前,獸用抗生素的污染已引起眾多學(xué)者的關(guān)注,成為當(dāng)前環(huán)境研究的熱點問題之一。四環(huán)素類抗生素作為應(yīng)用最為廣泛的一類抗生素,其使用后的殘留及環(huán)境行為也受到了關(guān)注。本文試圖對四環(huán)素類抗生素的在環(huán)境中的殘留及環(huán)境行為等方面的相關(guān)研究進行綜述,以期深入了解四環(huán)素類抗生素的環(huán)境行為。1
四環(huán)素類抗生素簡介四環(huán)素類抗生素是由放線菌屬產(chǎn)生的或半合成的一類廣譜抗生素,由放線菌屬直接產(chǎn)生的有四環(huán)素、土霉素、金霉素。半合成制取的甲烯土霉素、強力霉素、米諾環(huán)素等,具有十二氫化并四苯基結(jié)構(gòu)。該類藥物有共同的A、B、C、D4個環(huán)的母核,僅在5、6、7位上有不同的取代基。四環(huán)素類是抗生素中最為便宜的一類,低廉的價格使得四環(huán)素類抗生素在發(fā)展中國家大受歡迎,不僅作為藥物廣泛用于人類與動物疾病的治療,同時也作為添加劑大量使用,用于提高飼料利用效率,促進動物生長。2
環(huán)境中四環(huán)素類抗生素的殘留許多研究已經(jīng)證實了抗生素廣泛存在土壤、地表水、地下水、沉積物、城市污水以及動物排泄物氧化塘中。四環(huán)素類抗生素由于其低廉的價格,在許疾病的預(yù)防與促進動物的生長,提高畜禽生產(chǎn)效率,獸用抗生素的使用在促進養(yǎng)殖業(yè)快速發(fā)展,改善人多國家大量使用,同時由于四環(huán)素類抗生素相對穩(wěn)定,具有一定的持久性,造成環(huán)境中四環(huán)素類抗生素的殘留,目前在土壤、地表水以及地下水中均檢測到四環(huán)素類抗生素的存在。2.1
糞肥中四環(huán)素類抗生素殘留抗生素使用后不能被完全吸收代謝,約有30%~90%以母體化合物的形態(tài)隨尿液或者糞便排出殘留于有機糞肥中,并且在施用糞肥的土壤中長期存留。張樹清等分析了從我國北京、山東、浙江等6省市規(guī)?；B(yǎng)殖場采集的32個豬糞與23個雞糞樣品中四環(huán)素類抗生素的殘留,四環(huán)素平均含量為2.63mg/kg,其范圍在0mg/kg~14.56mg/kg之間。張慧敏等在浙北地區(qū)采集了93個畜禽糞便樣品,檢測結(jié)果表明,土霉素、金霉素、四環(huán)素的檢出率分別達到42%、67%和48%,殘留量分別在檢測限以下至29.6、16.75、11.63mg/kg。CarballoEM等測定了從澳大利亞采集的30個豬糞、20個雞糞與30個土壤樣品中四環(huán)素類抗生素的含量,檢測到豬糞中四環(huán)素的最大含量為23mg/kg.2.2
土壤中四環(huán)素類抗生素殘留畜禽糞便作為有機肥應(yīng)用于土壤為土壤提供養(yǎng)分是世界通用做法,糞便中殘留的抗生素類物質(zhì)也隨著畜禽糞便的利用而進入土壤,并在長期使用糞肥的土壤中累積。Hamscher等從2001年至2003年連續(xù)進行了野外調(diào)查,發(fā)現(xiàn)四環(huán)素類抗生素在反復(fù)使用糞肥的砂壤中具有一定的持久性,其濃度保持在150
g/kg,從2000年至2002年,每公頃土壤中(0~30cm)通過糞肥輸入約330g四環(huán)素與7g金霉素。HamscherG等研究發(fā)現(xiàn),土壤中四環(huán)素的平均濃度為86.2g/kg(0cm~10cm)、198.7
g/kg(10cm~20cm)、171.7g/kg(20cm~30cm),在深度為30cm~90cm土層及地下水中均未檢測到四環(huán)素類抗生素,表明四環(huán)素類抗生素可被土壤強烈吸附,移動性較差。德國北部地區(qū)的一項調(diào)查表明,在施用糞肥的沙壤土中檢測到四環(huán)素類抗生素,四環(huán)素443g/kg。張慧敏等調(diào)查了浙北地區(qū)使用糞肥農(nóng)田土壤中土霉素、金霉素與四環(huán)素的殘留量,平均濃度分別為0.350.107、0.119mg/kg。以上研究說明這類世界廣泛使用的抗生素在野外條件下降解十分緩慢,并且可能在多次使用集約化養(yǎng)殖場糞肥的土壤中累積。1999年和2000年,在美國139條江河中檢測到包括四環(huán)素類、大內(nèi)酯類、磺胺類和氟喹諾酮類等31種抗菌藥。劉虹研究了貴陽市城市污水、河流及養(yǎng)魚水域中氯霉素、土霉素、四環(huán)素、金霉素的殘留特征,在研究水體中均可檢測到上述抗生素的存在,其中排污口水中四環(huán)素的濃度達到10g/L,啊哈湖湖水中四環(huán)素最高濃度為1.1g/L。魏瑞成等監(jiān)測了江蘇省35個養(yǎng)殖場排水口及周圍水體中抗生素的殘留,四環(huán)素在水體樣品中的檢出率為34.0%,污染量0.08~3.67g/L之間。JiadeA采用液質(zhì)聯(lián)用于四環(huán)素類藥物的廣泛使用與其在土壤環(huán)境中具有一定的持久性,地下水中也檢測到四環(huán)素類藥物的存在。MackieRI等檢測了長期施用糞肥土壤地下水中的四環(huán)素類及其分解產(chǎn)物,各物質(zhì)濃度均小于0.5mg/L。另一研究發(fā)現(xiàn),所有四環(huán)素類及其降解產(chǎn)物在地下水中的濃度低于0.5
g/L,兩項研究結(jié)果的差異可能是由于兩地四環(huán)素類藥物使用水平不同造成。3
四環(huán)素類藥物在環(huán)境中的吸附、遷移、降解與植物吸收抗生素一旦通過各種途徑進入到環(huán)境中,便會在各種環(huán)境介質(zhì)(土壤、水、沉積物、植物)中發(fā)生吸附、遷移、降解與植物累積等過程,深入了解四環(huán)素類抗生素的遷移轉(zhuǎn)化以及植物吸收累積等特性,將有助于對全面解析該類藥物的環(huán)境行為,為有效去除四環(huán)素類藥物的污染風(fēng)險提供幫助。3.1
吸附與遷移吸附對抗生素的遷移、活性和生物有效性具有重要影響,其很大程度上取決于抗生素和土壤的特性。SassmanSA等研究了不同pH、黏土含量、不同類型、不同陽離子交換容量、陰離子交換容量及不同有機碳含量對土壤吸附四環(huán)素、金霉素及土霉素影響,3種四環(huán)素均被強烈吸附,特別是酸性與高黏性的土壤對3種抗生素具有較強的吸附能力。PilsJR等研究了四環(huán)素與金霉素在K、Ca飽和黏土、腐植質(zhì)以及黏土-腐植質(zhì)混合體系中的吸附情況,多于96%的添加抗生素被土壤吸附,其中吸附最強烈的是黏土,其次是腐植質(zhì)與黏土-腐植質(zhì)體系,Ca飽和土壤比K飽和土壤吸附能力更強。ChengGU等研究發(fā)現(xiàn),腐植質(zhì)類物質(zhì)減弱四環(huán)素在土壤中的吸附,在有機質(zhì)含量高的土壤中更易流失。DrorA等發(fā)現(xiàn)蒙脫石在pH6.5~7環(huán)境中對四環(huán)素與土霉素具有較強的吸附能力。DavisJG等采用人工模擬降雨研究了幾種不同類型抗生素隨徑流流失的情況,其中四環(huán)素類藥物四環(huán)素與金霉素在徑流水中的濃度均較低,流失較少,證實了四環(huán)素類藥物在土壤中具有較強的吸附能力。張慧敏等采集了41個使用過糞肥的土壤樣品,其中40個亞表層土壤(20cm~40cm)檢測出土霉素、四環(huán)素或金霉素,檢出率達到98%,其中土霉素的最大殘留分別為1.232、0.128、0.174mg/kg,說明四環(huán)素類抗生素在農(nóng)田土壤中可能發(fā)生向下遷移。3.2
降解四環(huán)素類抗生素因其所處環(huán)境的不同而表現(xiàn)出不同的降解性能,其半衰期從幾天至上百天。VermaB等研究了四環(huán)素在蒸餾水、河水以及濕地水體中的降解情況,在光照條件下,四環(huán)素在經(jīng)滅菌處理的蒸餾水、河水及濕地水中的半衰期分別為32、2、3d,在黑暗條件下的半衰期分別為83、18、13d。在非無菌水中,四環(huán)素的半衰期分別為9.1、1、1d(光照條件下)和18、11、7d(黑暗條件下)。在太陽光下,當(dāng)有紫外光存在時,四環(huán)素在3種水體中的半衰期分別為26、17、18min,當(dāng)濾除紫外光時,四環(huán)素在3種水體中的半衰期分別39、28、32min。試驗結(jié)果表明,基質(zhì)、光及紫外輻射對水體中四環(huán)素的去除發(fā)揮了重要的催化作用,在深層水域太陽光較弱的體系中,光對四環(huán)素降解的影響相當(dāng)顯著。K
hneM等研究了四環(huán)素在水與液體有機肥中的降解,在8d時間內(nèi),進行通風(fēng)處理比不通風(fēng)處理四環(huán)素降解速率顯著加快,表明四環(huán)素可能經(jīng)歷了氧化降解過程。上述研究表明進入環(huán)境中四環(huán)素類抗生素可能經(jīng)歷了光催化降解、氧化降解與微生物降解等降解過程,同時pH、溫度、基質(zhì)等因素均對四環(huán)素類抗生素的降解產(chǎn)生明顯影響。3.3
植物吸收土壤中殘留累積的抗生素可能通過作物種植進入到植物體內(nèi),從而對人體健康造成不可預(yù)知的影響,因此抗生素在土壤-水-蔬菜體系的遷移分布引起了人們的關(guān)注,成為藥物環(huán)境行為研究的重要研究領(lǐng)域。近年來,相繼有學(xué)者對不同植物從土壤吸收抗生素進行了研究,并在所研究的作物中均可檢測到抗生素的存在,并且某些藥物在作物組織內(nèi)的殘留達到1.200mg/kg干物質(zhì)。四環(huán)素類藥物普遍存在于畜禽糞便與土壤中,且其中一些品種土壤與糞便中的含量較高,存在向植物體遷移的風(fēng)險。KumaK等研究了玉米、洋蔥與卷心菜從施用糞肥的土壤中吸收金霉素與泰樂菌素的情況,3種作物均可從土壤中吸收金霉素而不吸收泰樂菌素。王瑾等在種植于長期施用豬糞土壤上的韭菜根中檢測到土霉素與金霉素,其中金霉素的含量達0.139mg/kg,土霉素含量為0.036mg/kg。上述研究證實了糞肥、土壤中抗生素向作物遷移的可能,從而對人體健康造成潛在的危害。4
展望我國的畜禽水產(chǎn)養(yǎng)殖中也大量使用,許多研究也證實了四環(huán)素類抗生素在我國環(huán)境中的廣泛存在,面對日益嚴重的抗生素污染,非常必要深入開展以下幾個方面的研究:
四環(huán)素類抗生素在土壤
水
植物體系中遷移分布規(guī)律,評估該類藥物通過植物吸收途徑進入人體的風(fēng)險;
四環(huán)素類抗生素在食物鏈中的遷移途徑與機理研究,探討阻斷抗生素在食物鏈中遷移的措施;
典型水體、土壤中四素類抗生素的含量及分布特征;
四環(huán)素族抗生素的復(fù)合污染及其與其它污染物如農(nóng)藥、重金屬等的復(fù)合污染研究。參考文獻:[1]張樹清,張夫道,劉秀梅,等.規(guī)?；B(yǎng)殖場畜禽糞中主要有害成分測定分析研究[J].植物營養(yǎng)與肥料學(xué)報,2005,11:822
829.[2]張慧敏,章明奎,顧國平.浙北地區(qū)畜禽糞便和農(nóng)田土壤中四環(huán)素類抗生素殘留[J].生態(tài)與農(nóng)村環(huán)境學(xué)報,2008,24(3):69
73.[3]
沈穎,魏源送,郭睿,等.超高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜檢測豬糞中殘留的四環(huán)素類抗生素[J].環(huán)境化學(xué),2009(5):145
150.[4]王文華.四環(huán)素類抗生素實驗室再度評價[J].《抗生素》.1984年04期.[5]肖壯.四環(huán)素類抗生素的再研究[N].《中國醫(yī)藥報》.2002年.[6]曾志紅.四環(huán)素衍生物合成的研究進展[J].《中國新藥雜志》.2007年18期.[7]劉玉芳.四環(huán)素類抗生素在土壤中的遷移轉(zhuǎn)化模擬研究[D].《暨南大學(xué)》.2012年.[8]孫頌三.李寨.四環(huán)素類抗生素研究現(xiàn)狀及進展[J].《中國臨床藥理學(xué)雜志》.1990年04期.[9]楊芰.宋金春.蔡鴻生.四環(huán)素類抗生素不良反應(yīng).《醫(yī)藥導(dǎo)報》.1994年01期[10]陳育枝.張元元.袁希平.張曦.動物四環(huán)素類抗生素現(xiàn)狀及前景[J].《獸藥與飼料添加劑》.2006年03期[11]張其暉.彭遠義.四環(huán)素類藥物的適用癥與不良反應(yīng)[J].《畜禽業(yè)》.2009年05期[12]鮑艷宇.四環(huán)素類抗生素在土壤中的環(huán)境行為及生態(tài)毒性研究[D].《南開大學(xué)》2008年[13]李青.鄒世春.河流及養(yǎng)殖環(huán)境中四環(huán)素類抗生素抗性基因污染研究[A].《第六次全國環(huán)境化學(xué)大會暨環(huán)境科學(xué)儀器與分析儀器展覽會摘要集》[C].2011年[14]李金花.莫秋蕾.袁濤.周保學(xué).水環(huán)境中四環(huán)素污染物的吸附行為[A].《第五屆全國環(huán)境化學(xué)大會摘要集》.2009年[15]王高峰.四環(huán)素類藥物的臨床反應(yīng)及不良反應(yīng)[J]；中國民族民間醫(yī)藥.2010年09期[16]BtriuC;Rodriguez-AvialI’SanchezBAspanishGroupofTidecyclineInvitroactivitiesoftigecycline(GAR-936)againstrecentlyisolatedclinicalbacteriainSpain.2002[17]ZhanelGG;HomenuikK;NicholKThe