GOLD-糖皮質激素在慢阻肺急性加重中的循證之路

從GOLD變遷看

糖皮質激素在慢阻肺急性加重中的循證之路僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考審批編號：

458.815,022有效期：2017.4.12-2018.4.11此次講演僅代表專家個人意見；若涉及阿斯利康產品普米克令舒，不作為阿斯利康的推薦；普米克令舒的使用請參閱產品說明書。GOLD的變遷激素與慢阻肺急性加重CONTENTS全身激素可用于慢阻肺急性加重的治療全身激素5天治療效果與14天療效相當霧化吸入布地奈德是口服激素的可行性替代選擇GOLD簡介GOLD是與美國國家衛(wèi)生研究院和世界衛(wèi)生組織合作、于1997年發(fā)起成立的一個機構組織，中文譯為“慢性阻塞性肺病全球倡議”。2001年起GOLD出爐了有關慢阻肺

診斷、管理的策略，使其成為了指導全球多個地區(qū)有關慢阻肺

診療的依據。GOLD文件每年都會更新，并根據最新的研究結果和專家共識對GOLD治療策略進行修訂。從2001年迄今，GOLD經歷的多次重大更新代表循證醫(yī)學的不斷深入探索20012011200620172011GOLD對慢阻肺評估方式和管理的模式有了較大的更新，并涵蓋了2個新的章節(jié)：COPD急性加重期和合并癥。2001年第一版GOLD發(fā)布，為慢阻肺的規(guī)范化診治提供了指導。GOLD2017對多個章節(jié)進行了更新，主要涉及慢阻肺定義、綜合評估工具、治療方案等方面。為慢阻肺的個體化治療提出更多的治療選擇。2006GOLD對慢阻肺的定義、肺功能評估、發(fā)病機制、治療策略等方面進行了更新。2011REPORT2001REPORTGOLD2001,2006,2011,2017GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPDGOLD2011:

急性加重風險成為慢阻肺評估分級的重要因素GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofChronicObstructivePulmonaryDisease(2011).SummaryHandout.GOLD指南（2011）

慢阻肺的評估應基于患者的癥狀、急性加重風險、氣流受限程度及合并癥對癥狀和急性加重風險的個體化評估應被納入穩(wěn)定期慢阻肺的管理策略基于FEV1為主要評估指標的慢阻肺管理策略更新ACDB風險（GOLD氣流受限分類）4321≥210mMRC<2mMRC≥2CAT<10CAT≥10風險（急性加重史）癥狀（mMRC或CAT評分）

2011年的GOLD指南較前幾版的指南最主要的變化：2011年的修訂版延用原報告形式，增加了急性加重和并發(fā)癥兩個章節(jié)強調了慢阻肺治療的目標既要快速緩解和減輕癥狀，也要注意降低未來不良健康事件的發(fā)生風險，也就是強調了醫(yī)生對于慢阻肺給患者造成的短期和長期影響都必須重視。同時一個重要的變化是在對患者疾病嚴重程度的評估中，不再僅依據單一的肺功能進行評價，而是結合了肺功能、癥狀評分及急性加重風險進行綜合評估。GOLD2011：

慢阻肺急性加重首次得到高度重視GOLD2011.GOLD2017：慢阻肺定義的更新充分體現對

呼吸道癥狀的重視度增加GOLD2016慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)是一種常見的以持續(xù)氣流受限為特征的可以預防和治療的疾病，其氣流受限呈進行性發(fā)展，與氣道和肺對有毒顆?；驓怏w的慢性炎性反應增強有關。急性加重和并發(fā)癥影響著疾病的嚴重程度。GOLD2017慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種常見的以持續(xù)的呼吸道癥狀和氣流受限為特征的可以預防和治療的疾病，呼吸道癥狀和氣流受限是由有毒顆?；驓怏w導致的氣道和/或肺泡異常引起的。首次將“持續(xù)的呼吸道癥狀”寫入定義。以“氣道和/或肺泡異?！钡牟±斫Y果取代舊定義中的“慢性炎癥反應的增加”病理機制，炎癥反應增加帶來的結果更為直觀展現?！俺掷m(xù)的呼吸道癥狀”更貼近臨床實踐，給臨床醫(yī)生一個清晰提示，需要重視伴有慢性呼吸道癥狀（咳嗽、咳痰、呼吸困難）的患者。GOLD2017GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPDGOLD2017:

肺部及全身性炎癥是慢阻肺的重要病理機制GOLD2017GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD病因學吸煙和污染物宿主因素病理生理學肺生長受損肺功能加速下降肺損傷肺部&全身性炎癥病理學小氣道紊亂或異常肺氣腫全身性癥狀氣流受限持續(xù)性氣流受限臨床表現癥狀急性加重并發(fā)癥慢性炎癥導致肺結構性變化，小氣道狹窄和肺實質破壞，最終導致肺泡與小氣道的附著受到破壞，降低肺彈性回縮力。診斷CDABmMRC0-1CAT<10mMRC≥2CAT≥10≥2次急性加重或≥1次因急性加重住院0或1次

(且未因急性加重住院)急性加重病史FEV1/FVC<0.7氣流受限評估癥狀和急性加重風險評估分級FEV1(%pred.)1≥80250≤FEV1<80330≤FEV1<504<30GOLD2017GOLD2017對慢阻肺急性加重的重視增加：ABCD評估僅基于急性加重風險和癥狀慢阻肺穩(wěn)定期的治療應主要基于患者癥狀的個體化評估及未來急性加重的風險。GOLD2017吸煙、有害氣體等慢性刺激因子刺激呼吸道產生的炎癥反應是慢阻肺的核心病理改變GOLD的變遷體現循證醫(yī)學對慢阻肺病理的認知慢阻肺的氣流受限是其主要病理生理塌陷肺泡氣道狹窄黏液分泌氣道炎癥脹大的肺泡氣體限閉塌陷的支氣管臨床特征咳嗽、咳痰小氣道病變，氣道阻力增加支氣管炎臨床特征過度充氣、喘息肺泡附著喪失，彈性回縮力下降肺氣腫GOLD2017慢支若出現氣流阻塞則具有COPD風險多種炎癥細胞參與慢阻肺的病理GOLD2017淋巴細胞，如Tc1，Th1，Th17，ILC3等研究顯示，在與穩(wěn)定期相比，急性加重期痰中嗜酸性粒細胞的絕對值和相對值﹟均明顯增加，與穩(wěn)定期相比P＜0.05FujimotoK,etal.EurRespirJ2005;25:640–646.慢阻肺肺部炎癥急性加重期水平較穩(wěn)定期增高穩(wěn)定期急性加重穩(wěn)定期急性加重嗜酸性粒細胞×105cell·g-1相對嗜酸性粒細胞（%）在日本的一項對68例COPD患者隨訪2-3年的研究顯示，隨訪期間發(fā)生急性加重的30例患者分別在穩(wěn)定期和急性加重期進行痰炎癥細胞的分析：GOLD2017：慢阻肺炎癥涉及肺部和全身慢阻肺急性加重期全身炎癥水平也隨之升高HurstJR,PereraWR,WilkinsonTM,etal..AmJRespirCritCareMed2006;173:71-78GOLD2017：慢阻肺炎癥涉及肺部和全身一項觀察性研究，納入41例慢阻肺急性加重患者，終點為評估其上下氣道、血炎癥因子的改變，結果顯示，慢阻肺急性加重期氣道炎癥加劇。糖皮質激素是目前最有效的抗炎藥物PayneDNR.&AdcockIM,Molecularmechanismsofcorticosteroidactions.PAEDIATRICRESPIRATORYREVIEWS.2001;2:145–150結構細胞炎癥細胞上皮細胞細胞因子介質內皮細胞滲漏氣道平滑肌Β2-受體腺體腺體分泌嗜酸性粒細胞T淋巴細胞肥大細胞巨噬細胞樹突狀細胞數量（凋亡）細胞因子數量細胞因子數量糖皮質激素霧化吸入布地奈德治療急性加重較傳統(tǒng)治療

更好改善全身炎癥因子XiongG,XuL,WeiL,etal.CellMolImmunol2008;5:287-291靜脈血嗜酸粒細胞X109/L較傳統(tǒng)治療，靜脈血嗜酸粒細胞水平霧化治療后下降更多較傳統(tǒng)治療P＜0.0540例II級和III級的AECOPD患者，隨機分成兩組，一組使用傳統(tǒng)治療（抗生素，多索茶堿，止咳藥，化痰藥），另一組在傳統(tǒng)治療的基礎上添加霧化吸入布地奈德0.25mg和霧化特布他林2mg，BID，主要終點，評估霧化治療對AHR的改善。較傳統(tǒng)治療P＜0.05CRP水平（mg/L）較傳統(tǒng)治療，血清CRP水平治療后霧化治療后下降更多GOLD的變遷激素與慢阻肺急性加重CONTENTS全身激素可用于慢阻肺急性加重的治療全身激素5天治療效果與14天療效相當霧化吸入布地奈德是口服激素的可行性替代選擇定義：慢阻肺是一種常見的可以預防和可以治療的疾病，其特征是持續(xù)存在的氣流受限。氣流受限呈進行性發(fā)展，伴有氣道和肺對有害顆?；驓怏w所致慢性炎癥反應的增加。急性加重和合并癥影響患者整體疾病的嚴重程度。GOLD2011

首次將急性加重寫入慢阻肺的定義Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Revised2011.P2CDABmMRC0-1CAT<10mMRC≥2CAT≥10≥2次急性加重或≥1次因急性加重住院0或1次

(且未因急性加重住院)急性加重病史GOLD2017從GOLD2011到2017：急性加重風險在ABCD評估中重要性增加2017版中慢阻肺穩(wěn)定期的治療應主要基于患者癥狀的個體化評估及未來急性加重的風險。ACDB風險（GOLD氣流受限分類）4321≥210

mMRC<2mMRC≥2CAT<10CAT≥10風險（急性加重史）GOLD2011GOLD2017炎癥驅動疾病進展，導致一系列的臨床表現肺功能下降

呼吸困難

急性加重

運動耐量下降健康狀況惡化死亡氣流受限粘液纖毛功能障礙結構改變氣道炎癥全身效應Agusti.AGRespirMed.2005Jun;99(6):670-82.AgustiAGetal.EurRespirJ.2003Feb;21(2):347-60Bernardetal.AmJRespirCritCareMed.1998Aug;158(2):629-34.不斷加劇的氣道炎癥導致急性加重1,21.WedzichaJA,etal.Lancet.2007;370:786-796.2.AntonioAnzueto.ProcAmThoracSoc.2007;4:554-564.3PapiA,BellettatoCM,BraccioniF,etal.AmJRespirCritCareMed2006;173:1114–1121慢性阻塞性肺疾病急性加重機制：慢性炎癥基礎上發(fā)生的急性炎癥加重病毒（約23%3）和細菌（約30%3）感染或細菌病毒混合感染（約25%3），空氣污染等全身激素可用于慢阻肺急性加重的治療全身激素5天治療效果與14天療效相當霧化吸入布地奈德可能是口服激素的可行性替代選擇結論：糖皮質激素用于治療慢阻肺急性加重療效較安慰劑好研究1DaviesLetal.Lancet.1999Aug7;354(9177):456-60.口服激素組：30mgoncedaily(n=29)安慰劑(n=27)前瞻性、隨機雙盲、安慰劑對照研究首要終點：治療失敗非酸中毒慢阻肺急性加重患者目的：評估糖皮質激素對于慢阻肺急性加重患者的療效DaviesLetal.Lancet.1999Aug7;354(9177):456-60.糖皮質激素對于慢阻肺急性加重的療效慢阻肺急性加重應用糖皮質激素：改善肺功能、低氧血癥、減少早期復發(fā)，縮短住院時間12345評估的時間點（天）使用支擴劑后FEV1較基線改變（%）使用激素安慰劑一項前瞻性、隨機雙盲、安慰劑對照研究，納入非酸中毒慢阻肺急性加重患者，隨機分為口服糖皮質激素組（N=29，30mg，qd），和安慰劑組（N=27），首要終點為治療失敗。結論：全身激素可用于慢阻肺急性加重的治療DaviesLetal.Lancet.1999Aug7;354(9177):456-60.使用糖皮質激素用于治療慢阻肺急性加重具有獲益性（證據A）。改善肺功能和血氧，縮短恢復和住院時間（EvidenceA）推薦：潑尼松40mg/d，使用5天從2001到2017，GOLD始終推薦糖皮質激素在慢阻肺急性加重中的應用GOLD2001GOLD2017全身激素可用于慢阻肺急性加重的治療全身激素5天治療效果與14天療效相當霧化吸入布地奈德可能是口服激素的可行性替代選擇全身激素應用帶來的副作用食欲亢進上腹痛神經精神疾病失眠近端肌肉無力肌肉痙攣手震顫踝部腫脹皮膚病變脂肪代謝障礙月經不調Fardetetal.BritishJournalofDermatology.2007;157(1):142-8患者比例(%)一項納入接受長期（>3個月）、高劑量（20mg/天）強的松治療的88例患者的隊列研究，在治療3個月后通過與基線狀態(tài)相比，進行糖皮質激素的主要臨床不良事件的評估。如何平衡糖皮質激素的作用價值與潛在隱患？BADGOOD慢性阻塞性肺病急性加重應用糖皮質激素1：改善肺功能、低氧血癥、減少早期復發(fā)，縮短住院時間糖皮質激素可能的副作用2：紫癜、庫欣綜合癥、面部腫脹、痤瘡、脫發(fā)、抑郁、焦慮、緊張、睡眠障礙、潮熱、視力下降、骨質疏松、關節(jié)僵硬、肌肉痙攣、胃部不適、惡心、嘔吐、腹瀉、血糖升高等1.GOLD20152.GuidryJA,etal.EurJHaematol.2009Sep;83(3):175-82Day1甲強龍40mgivDay2~14潑尼松(

40mg/d)多中心，雙盲，隨機慢阻肺急性加重患者(N=314)Day1甲強龍40mgivDay2~5潑尼松40mg/d結果：達到主要終點的，5天組和14天組分別各有56例和57例，5天治療組療效非劣于14天組主要終點指標：到下次急性加重的時間，隨訪半年LeuppiJD，etal.JAMA,2013,309(21)：2223-31.研究2REDUCE研究：短期vs.傳統(tǒng)激素治療目的：短期使用全身激素（5天）是否非劣于傳統(tǒng)全身激素（14天），及其是否減少激素暴露REDUCE研究*——6個月內，再次急性加重的患者比例無差異36.8%35.9%HR(90%Cl):0.95(0.70-1.29)LeuppiJD,SchuetzP,BingisserR,etal.Short-termvsconventionalglucocorticoidtherapyinacuteexacerbationsofchronicobstructivepulmonarydisease:theREDUCErandomizedclinicaltrial.JAMA.2013;309:2223-2231.REDUCE研究：全身激素14天vs.5天治療慢性阻塞性肺病急性加重療效的比較一項多中心，雙盲，隨機研究，納入314例慢阻肺急性加重患者，分為傳統(tǒng)治療組（N=155，Day1甲強龍40mgiv，Day2~14潑尼松40mg/d），和短期治療組（N=156，Day1甲強龍40mgiv，Day2~5潑尼松40mg/d），主要終點為短期使用全身激素（5天）是否非劣于傳統(tǒng)全身激素（14天）及其是否減少激素暴露。5天治療組14天治療組患者生存率（%）時間（天）P＞0.05LeuppiJD,SchuetzP,BingisserR,etal.Short-termvsconventionalglucocorticoidtherapyinacuteexacerbationsofchronicobstructivepulmonarydisease:theREDUCErandomizedclinicaltrial.JAMA.2013;309:2223-2231.REDUCE研究：全身激素14天vs.5天治療慢性阻塞性肺病急性加重療效的比較一項多中心，雙盲，隨機研究，納入314例慢阻肺急性加重患者，分為傳統(tǒng)治療組（N=155，Day1甲強龍40mgiv，Day2~14潑尼松40mg/d），和短期治療組（N=156，Day1甲強龍40mgiv，Day2~5潑尼松40mg/d），主要終點為短期使用全身激素（5天）是否非劣于傳統(tǒng)全身激素（14天）及其是否減少激素暴露。REDUCE研究*——患者總體生存率無顯著差異REDUCE研究*——需要機械通氣治療的患者比例相當13.6%11.0%HR(90%Cl):0.78(0.37-1.63）LeuppiJD,SchuetzP,BingisserR,etal.Short-termvsconventionalglucocorticoidtherapyinacuteexacerbationsofchronicobstructivepulmonarydisease:theREDUCErandomizedclinicaltrial.JAMA.2013;309:2223-2231.REDUCE研究：全身激素14天vs.5天治療慢性阻塞性肺病急性加重療效的比較一項多中心，雙盲，隨機研究，納入314例慢阻肺急性加重患者，分為傳統(tǒng)治療組（N=155，Day1甲強龍40mgiv，Day2~14潑尼松40mg/d），和短期治療組（N=156，Day1甲強龍40mgiv，Day2~5潑尼松40mg/d），主要終點為短期使用全身激素（5天）是否非劣于傳統(tǒng)全身激素（14天）及其是否減少激素暴露。REDUCE研究結論1.LeuppiJD,SchuetzP,Bingi