2,3,5三甲基吡啶n氧化物的合成

2,3,5三甲基吡啶n氧化物的合成

2-氯甲基-4-甲基-3，5-甲基吡啶鹽酸鹽是一個(gè)重要的藥物提取物，主要用于制備質(zhì)子泵的添加劑。質(zhì)子泵抑制劑是一類新型的抑制胃酸分泌的藥物。國內(nèi)外對(duì)質(zhì)子泵抑制劑進(jìn)行了廣泛的研究,歐美一些國家把質(zhì)子泵抑制劑藥物作為治療消化性潰瘍的首選藥,這類藥品服用后,不僅吸收迅速而且生物利用度高,藥物在體內(nèi)蓄積少,治愈率高,得到了迅速發(fā)展。其中間體的研制也受到廣泛重視,正成為制藥業(yè)的熱點(diǎn)之一。2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶鹽酸鹽的合成可以有以下6種方法。方法1、2、3是以2,3,5-三甲基吡啶為起始原料,經(jīng)氧化、硝化得到4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物,再分別經(jīng)甲氧基化、酯化、水解(方法1),或先氯代,再甲氧基化、酯化、水解(方法2),或先氯代、酯化、水解再甲氧基化(方法3),得2-羥甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶,最后將羥甲基變?yōu)槁燃谆?-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶鹽酸鹽。方法4是以3,5-二甲基吡啶為起始原料,經(jīng)氧化、甲氧基化、取代、水解、還原及氯代,得2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶鹽酸鹽。方法5,6是由4,6-二氯-2,3,5-三甲基吡啶為起始原料,還原、氧化得4-氯-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物,再經(jīng)酯化、水解、甲氧基化及氯代(方法5)或甲氧基化、酯化、水解及氯代(方法6)得2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶鹽酸鹽。方法1與方法2、3、4相比較,成本低,反應(yīng)步數(shù)少。方法2、3用到的三氯氧磷,腐蝕性強(qiáng),遇水分解并放出大量的熱和HCl,不僅成本增加,對(duì)設(shè)備的抗腐蝕性、密封性等都有更高的要求;方法4中用到劇毒藥品氰化鈉及危險(xiǎn)品LiAlH4,易著火,價(jià)格貴,且原料3,5-二甲基吡啶不易買到;方法5、6與方法1比較,反應(yīng)步數(shù)相同,但用價(jià)格較貴的Pd-C高壓催化加氫,對(duì)設(shè)備要求高,投資大,而且原料2,4-二氯-3,5,6-三甲基吡啶需制備。綜合分析6種合成方法后,本研究采用路線1合成2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶鹽酸鹽。其中,由吡啶化合物氧化成相應(yīng)的吡啶-N-氧化物,文獻(xiàn)多采用間氯過氧苯甲酸氧化的方法,作者探討用過氧化氫/冰醋酸氧化的方法,產(chǎn)品純度高,并可降低成本。2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的硝化,可選用發(fā)煙硝酸或混酸的方法,發(fā)現(xiàn)用發(fā)煙硝酸/濃硫酸硝化效果較好。2-乙?；跫谆?4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶的合成中,文獻(xiàn)在反應(yīng)完后減壓蒸餾至殘留少量乙酸酐,然后邊減壓蒸餾邊加入3倍量的無水乙醇將乙酸酐置換,直至徹底除去乙酸酐。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)很難將乙酸酐除盡,并耗用大量乙醇。作者用Na2CO3溶液中和殘留的乙酸酐后再處理,可將乙酸酐徹底除去。2-羥甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶的合成,文獻(xiàn)用鹽酸水解的方法,作者用氫氧化鈉水解的方法,在堿性條件下水解,簡化了后處理,減少了產(chǎn)品在操作中不必要的損失。合成路線如下:1實(shí)驗(yàn)1.1u3000試驗(yàn)設(shè)備所用試劑均為市售CP或AR試劑。X-4型顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀;SHZ-3型水循環(huán)真空泵;JJ-1型電動(dòng)攪拌器;78-1型磁力加熱攪拌器;LT電子天平;RE-52型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀;ZF-I型三用紫外分析儀;Avatar370型傅里葉紅外光譜儀;ARX-400型核磁共振儀。1.2合成中1.2.1催化硫酸鈉h2的合成在裝有回流裝置的三口燒瓶中加入5.0g2,3,5-三甲基吡啶(41.3mmol)、36mL冰醋酸、4.7mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%的H2O2(41.3mmol),升溫,于95℃攪拌4h后,補(bǔ)加5.6mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%的H2O2(49.6mmol),再攪拌14h。冷至室溫,減壓濃縮,回收乙酸。減壓蒸餾,收集5.15g沸程為95～98℃/1.33Pa的餾分,收率91%。TLC分析,展開劑為V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=8∶1,產(chǎn)品Rf約為0.2,原料2,3,5-三甲基吡啶Rf約為0.7。1.2.2下步反應(yīng)法-乙酸乙酯法于反應(yīng)瓶中加入8mL濃硫酸,攪拌下緩慢滴加5.0g2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物(36.5mmol),慢慢滴加8mL發(fā)煙硝酸(0.18mol),控制溫度在40℃以內(nèi),滴加完后,40℃攪拌18h。冷至室溫,攪拌下慢慢倒入裝有碎冰的燒杯中,用w(NaOH)=30%的水溶液中和至pH=8。乙酸乙酯萃取3次,合并油相,無水硫酸干燥。過濾,旋蒸除溶劑,得紅黃色固體(可直接用于下步反應(yīng))。經(jīng)柱色譜分離(洗脫劑為乙酸乙酯)得5.34g黃色固體,收率80.4%,熔點(diǎn)76～78℃。TLC分析,展開劑為V(氯仿)∶V(甲醇)=25∶1,產(chǎn)品Rf約為0.6,2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物Rf約為0.3。1.2.3甲基吡啶-n-氧化物法反應(yīng)瓶中取15mL新制的無水甲醇,投入0.8g金屬鈉(35mmol)小片,至鈉完全溶解。用少量無水甲醇溶解5.3g4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物(29.1mmol),緩慢滴加到反應(yīng)瓶中,反應(yīng)液由無色逐漸變?yōu)樯罴t色。升溫至65℃,攪拌18h。冷至室溫,旋蒸除甲醇,加少量水,用乙酸乙酯萃取,油相加無水硫酸鎂干燥。過濾,蒸干溶劑,得深紅色黏稠液體(可直接用于下步反應(yīng))。柱色譜分離,洗脫劑為V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=6∶1,得4.4g產(chǎn)品,收率91%。TLC分析,展開劑為乙酸乙酯,產(chǎn)物Rf約為0.5,4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物Rf約為0.4。1.2.4-二乙酸酐三甲基合成-4-甲基苯磺酸酯3a3.2.3苯甲酰胺3.2%苯磺酸酯3.3.3.3.3.3%l-5-甲基苯磺酸酯-5-吡啶3.2%苯磺酸酯類色譜法在干燥的反應(yīng)瓶中加入4.4g4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物(26.3mmol),33mL乙酸酐,升溫至90℃,攪拌反應(yīng)1.5h,冷至室溫,減壓濃縮除去過量的乙酸酐,加w(Na2CO3)=5%的水溶液中和至pH=8,用氯仿萃取,無水硫酸鎂干燥,過濾、蒸除溶劑后得3.6g棕色油狀液體,收率66.6%。TLC分析,展開劑為乙酸乙酯,產(chǎn)品Rf約為0.6。1.2.5mol/nahs-溶液法反應(yīng)瓶中加3.6g2-乙酰基氧甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶(約17.2mmol)及20mLw(NaOH)=2mol/L的水溶液,80℃攪拌2h。冷至室溫,用乙酸乙酯萃取,合并有機(jī)相,無水硫酸鎂干燥,加少許活性碳脫色。過濾,旋蒸除溶劑,得2.7g棕色油狀液體,收率93%。TLC分析,展開劑為乙酸乙酯,產(chǎn)品Rf約為0.5。1.2.6-氯化亞的合成反應(yīng)瓶中加2.7g2-羥甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶(16.2mmol),12mL無水三氯甲烷,冷卻至-10℃,攪拌下,緩慢滴加3.4mL氯化亞砜(47mmol),室溫?cái)嚢?h。減蒸至干,用異丙醇重結(jié)晶,得3.2g白色晶體,收率90.6%,熔點(diǎn)122～124℃。IR,νmax/cm-1:2625,2460(N+—H),1611,1552,1475(吡啶環(huán)CC),1302,1104(Ar—O—CH3),725(CH2Cl)。1HNMR譜解析見表1。TLC分析,展開劑為乙酸乙酯,Rf約為0.7。2合成工藝的優(yōu)化探索了以2,3,5-三甲基吡啶為起始原料,經(jīng)過氧化、硝化、甲氧基化、酯化、水