變應(yīng)性鼻炎與哮喘關(guān)系

變應(yīng)性鼻炎及其對(duì)哮喘的影響

(allergicrhinitisanditsimpactonasthma，ARIA)孫敬武安徽省立醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科2008年版解讀2001年37位學(xué)者完成的初版ARIA(全文188頁，其中正文124頁，文末引用文獻(xiàn)2776篇)2008年61位學(xué)者完成的新版ARIA(全文153頁，其中正文83頁，文末引用文獻(xiàn)2241篇)Allergicrhinitisanditsimpactonasthma(ARIA)2008update(incollaborationwiththeWorldHealthOrganization)Allergy,2008,63(Suppl86):8-160．Allergicrhinitisanditsimpactonasthma.JAllergyClinImmunol.2001,108(Suppl5):147-334．前言變應(yīng)性鼻炎(AR)目前保守估計(jì)全球患者超過5億。除花粉外，室內(nèi)和室外變應(yīng)原，以及職業(yè)性因素是導(dǎo)致AR及其他變應(yīng)性疾病的致病危險(xiǎn)因素。1999年負(fù)責(zé)編寫初版ARIA的專家組提出了針對(duì)AR的新分型系統(tǒng)，強(qiáng)調(diào)AR與哮喘的聯(lián)系。新版ARIA的主要目的在于回顧初版問世7年來學(xué)界的研究進(jìn)展、提供更多符合循證醫(yī)學(xué)要求的研究數(shù)據(jù)、彌補(bǔ)初版中的缺漏AR的定義AR是變應(yīng)原誘發(fā)的、由IgE介導(dǎo)的鼻黏膜炎癥引起的癥狀性疾病，其癥狀包括：向前或向后的流涕、鼻塞、鼻癢和噴嚏。在至少連續(xù)2d內(nèi)，每天癥狀持續(xù)1h以上。

AR是非感染性鼻炎中最常見的類型。許多非變應(yīng)性因素也可誘發(fā)與AR類似的鼻部癥狀，包括：藥物(阿司匹林和部分非激素類抗炎藥物)、職業(yè)性因素、食物、物理因素、情緒因素、化學(xué)因素和病毒感染等。兒童AR卻常被誤診或漏診主訴和臨床癥狀往往由家長代述主觀感受常不能準(zhǔn)確描述含有多種介質(zhì)的鼻分泌物向后流向咽部，咳嗽可成為兒童AR的主要臨床癥狀而致使患兒首先到兒科就診。兒童AR在未經(jīng)治療的病人中對(duì)生活質(zhì)量無明顯影響（睡眠、日?；顒?dòng)、工作、學(xué)習(xí)）無令人煩惱的癥狀對(duì)生活質(zhì)量有顯著影響（下列一項(xiàng)或多項(xiàng)）不能正常睡眠、日常活動(dòng)受影響不能正常工作、學(xué)習(xí)有令人煩惱的癥狀癥狀發(fā)生的天數(shù)<4天/周or

病程<4周癥狀發(fā)生的天數(shù)>4天/周and

病程>4周AR分型間歇性ARIntermittentallergicrhinitis,IAR持續(xù)性ARpersistentallergicrhinitis,PER輕度中-重度致病危險(xiǎn)因素AR是基因和環(huán)境因素相互作用而誘發(fā)的多因素疾病導(dǎo)致其發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素包括：①遺傳和家庭因素：AR和哮喘等變應(yīng)性疾病與變應(yīng)性體質(zhì)密切相關(guān)，但最近AR患病率的升高并不是遺傳學(xué)背景的改變所導(dǎo)致的。HLA系統(tǒng)中多種抗原與季節(jié)性AR有關(guān)。②發(fā)育早期危險(xiǎn)因素：目前尚無定論。③種族：種族的差異可能影響AR的發(fā)生，但西方發(fā)達(dá)國家生活方式和環(huán)境因素影響可能比種族因素更為重要。④變應(yīng)原暴露：主要是蛋白或糖蛋白，AR主要由室外(花粉和霉菌)和室內(nèi)(螨蟲、動(dòng)物皮毛和霉菌)吸人性變應(yīng)原引發(fā)，食物變應(yīng)原很少單獨(dú)引發(fā)鼻部癥狀。⑤職業(yè)性因素：通過變應(yīng)性和非變應(yīng)性途徑誘發(fā)鼻部癥狀。⑥室內(nèi)外空氣污染因素和社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素對(duì)AR的重要作用有待進(jìn)一步闡明?？赡苡绊懨庖呦到y(tǒng)功能的因素導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)性疾病增加的可能原因環(huán)境因素遺傳因素誘發(fā)因素病毒感染接觸大量過敏原吸煙，空氣污染變應(yīng)性炎癥反應(yīng)臨床癥狀

發(fā)病機(jī)制抗原→致敏個(gè)體→特異性IgE

→肥大細(xì)胞→脫顆粒釋放炎性介質(zhì)：組胺、類胰蛋白酶、糜蛋白酶、緩激肽、前列腺素、白三烯等炎性介質(zhì)→直接作用于鼻粘膜的腺體和血管；或間接作用于三叉神經(jīng)末梢的膽堿能受體→鼻癢、眼癢、水樣涕、噴嚏和不同程度的鼻堵等癥狀；變態(tài)反應(yīng)過程兩個(gè)階段(2001ARIA)①速發(fā)相反應(yīng)：發(fā)生于數(shù)分鐘內(nèi)、肥大細(xì)胞介導(dǎo)②遲發(fā)相反應(yīng)發(fā)生于數(shù)小時(shí)后炎性介質(zhì)作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞→產(chǎn)生血管細(xì)胞粘附分子→白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附，在趨化因子的協(xié)同作用下→嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等浸潤鼻粘膜組織和釋放細(xì)胞因子→鼻粘膜炎性反應(yīng)→鼻堵的癥狀。發(fā)病機(jī)制2008參與AR炎癥反應(yīng)的細(xì)胞、介質(zhì)、細(xì)胞因子、趨化因子、神經(jīng)肽和黏附分子組成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致特定的鼻部癥狀和非特異性鼻高反應(yīng)性。

1.IgE依賴性機(jī)制：變態(tài)反應(yīng)本質(zhì)是變應(yīng)原刺激機(jī)體產(chǎn)生過量IgE。

IgE在血清總抗體中所占的比例很少，IgE與受體結(jié)合產(chǎn)生強(qiáng)大的生物學(xué)效應(yīng)。在IL-4、IL-13和IL-18以及一系列細(xì)胞表面分子和黏附分子調(diào)節(jié)的T細(xì)胞和B細(xì)胞作用下，B細(xì)胞、T細(xì)胞、肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞間的復(fù)雜反應(yīng)，生成lgE

。Th2細(xì)胞和Th1細(xì)胞下調(diào)，誘導(dǎo)IgE的合成，以及嗜酸粒細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞等輔助細(xì)胞的聚集、成熟、存活和功能調(diào)節(jié)。1．IgE依賴性機(jī)制④變應(yīng)原刺激機(jī)體合成特異性IgE→肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞膜表而的FceεRl連接→炎癥介質(zhì)生成→變應(yīng)性癥狀。⑤速發(fā)反應(yīng)癥狀取決于變應(yīng)原作用的靶器官，鼻部出現(xiàn)鼻癢、噴嚏、流涕和鼻堵，肺部支氣管平滑肌收縮和哮嗚。2.非IgE依賴性機(jī)制：變應(yīng)原具備酶蛋白水解活性→活化上皮細(xì)胞產(chǎn)生Th2免疫反應(yīng)→釋放細(xì)胞因子和趨化子→非IgE依賴性氣道炎癥。此外，塵螨改變上皮細(xì)胞問的緊密連接→增力皮細(xì)胞的通透性發(fā)病機(jī)制2008

AmIAllergic?

變應(yīng)性鼻炎的診斷①典型癥狀包括流涕、噴嚏、鼻塞和鼻癢；②眼部癥狀常見，特別是對(duì)室外變應(yīng)原敏感的患者；③吸入性變應(yīng)原皮膚試驗(yàn)和血清特異性IgE測(cè)定----一線免疫診斷方法；

④許多沒有癥狀的個(gè)體可出現(xiàn)皮膚試驗(yàn)陽性，血清中出現(xiàn)特異性IgE；⑤許多患者的陽性檢測(cè)結(jié)果不具備臨床意義；⑥PER患者和中重度患者應(yīng)去醫(yī)院就診；⑦PER患者和中重度患者應(yīng)接受詳細(xì)的變態(tài)反應(yīng)檢查。AR診斷要點(diǎn)典型病史聯(lián)合體內(nèi)和體外的診斷試驗(yàn)結(jié)果皮膚試驗(yàn)試驗(yàn)：包括劃痕法、點(diǎn)刺試驗(yàn)、皮內(nèi)試驗(yàn)、斑貼試驗(yàn)等每次皮膚試驗(yàn)均應(yīng)進(jìn)行陽性和陰性對(duì)照影響皮膚試驗(yàn)的因素包括：變應(yīng)原提取物的質(zhì)量、患者年齡、季節(jié)變換、藥物，特別是H1抗組胺藥物的影響。皮膚病患者不宜進(jìn)行皮膚試驗(yàn)。評(píng)估皮膚試驗(yàn)結(jié)果時(shí)需考慮假陽性和假陰性的可能性，單獨(dú)皮膚試驗(yàn)陽性并不能確診，仍需結(jié)合病史和體檢結(jié)果。皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)

(skinpricktest，SPT)SPT靈敏度高，結(jié)果與癥狀間有明顯相關(guān)性訓(xùn)練有素的檢查者完成的SPT有良好的可重復(fù)性采用標(biāo)準(zhǔn)化的變應(yīng)原提取液SPT可取代皮內(nèi)試驗(yàn)SPT不應(yīng)該有最小年齡限制，但基于對(duì)檢查的依從性，SPT適合4歲以上兒童?？菇M胺藥對(duì)速發(fā)型超敏反應(yīng)有抑制效應(yīng)停用抗組胺藥2周后進(jìn)行皮膚試驗(yàn)，以減少假陰性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化變應(yīng)原的SPT結(jié)果與AR病史相符，可不再進(jìn)行體外試驗(yàn)。體外試驗(yàn)血清總lgE出生時(shí)約為0～1kU／l，青春期升高，20～30歲時(shí)降至平臺(tái)值。成人超過100～

50kU/L則可視為異常。血清總lgE受變態(tài)反應(yīng)、寄生蟲感染等多種因素影響，不能作為篩查或確診變應(yīng)性疾病的手段。血清特異性lgE性的指標(biāo)是>0.35kU／L下列情況需要血清特異性IgE定量測(cè)定：采用變應(yīng)原特異性免疫治療SPT難以得到患兒的配合或出于安全性方面的考慮SPT結(jié)果與病史不一致鼻激發(fā)試驗(yàn)臨床不常用、多用于研究中，其適應(yīng)證包括：①病史和檢查結(jié)果相矛盾；②確診職業(yè)性AR；③AR患者接受免疫治療前；④診斷阿司林不耐受的研究，以鼻賴氨酸一阿司匹林試驗(yàn)代替經(jīng)口激發(fā)，當(dāng)鼻激發(fā)陰性時(shí)，再經(jīng)口服激發(fā)；⑤以組胺、乙酰膽堿、冷空氣、激肽和辣椒辣素等：非特異性刺激進(jìn)行鼻激發(fā)試驗(yàn)，診斷非特異性鼻高反應(yīng)性，變應(yīng)性鼻炎診斷流程變應(yīng)性鼻炎的治療治療體系：患者教育、藥物治療和變應(yīng)原特異性免疫治療三部分構(gòu)成。手術(shù)治療對(duì)部分患者可作為輔助治療手段環(huán)境控制的意義仍存爭議。1．要點(diǎn)：①多數(shù)針對(duì)單一室內(nèi)變應(yīng)原的防控手段，未對(duì)哮喘和AR產(chǎn)生臨床療效；②針對(duì)哮喘和AR進(jìn)行的室內(nèi)變應(yīng)原三級(jí)預(yù)防基本流程，尚未達(dá)到公共健康推薦的水平③接觸動(dòng)物皮毛即產(chǎn)生癥狀的過敏患者應(yīng)避免接觸變應(yīng)原④污染物以及變應(yīng)原濃度較高的低收入單位，多方面的干預(yù)手段可能有效⑤對(duì)致敏患者應(yīng)進(jìn)行全面的職業(yè)防護(hù)⑥當(dāng)無法完成全面職業(yè)防護(hù)時(shí)，控制職業(yè)性致病因素能有效。環(huán)境控制2預(yù)防水平一級(jí)預(yù)防：保護(hù)個(gè)體和全社會(huì)免受疾病擾的措施，如保持良好的營養(yǎng)條件、健身、情緒調(diào)節(jié)、針感染性疾病的免疫措施和環(huán)境安全。一預(yù)防指當(dāng)尚未出現(xiàn)針對(duì)變應(yīng)原的致敏反應(yīng)時(shí)，針對(duì)有致敏能性的高危人群采取相應(yīng)措施。二級(jí)預(yù)防：指早期發(fā)現(xiàn)并時(shí)有效干預(yù)影響個(gè)體和全社會(huì)健康的相關(guān)因素。二級(jí)預(yù)防指針對(duì)已出現(xiàn)過敏反應(yīng)，但尚無臨床表現(xiàn)的集體所采取的措施。三級(jí)預(yù)防：采取的縮短疾病的長期影響、最大程度的減少痛苦的措施。

三級(jí)預(yù)防=AR或哮喘的治療預(yù)防策略。藥物治療一線藥物：目前在臨床應(yīng)用時(shí)間相對(duì)較長、療效肯定且對(duì)藥物副反應(yīng)認(rèn)識(shí)較深刻的藥物，包括皮質(zhì)類固醇和抗組胺藥物；二線藥物：有不同程度的臨床療效，但或者副反應(yīng)明顯，或者進(jìn)入臨床應(yīng)用時(shí)間不長，缺乏對(duì)毒副作用的全面了解，或者療效不穩(wěn)定，主要包括抗白三烯藥物、抗變態(tài)反應(yīng)藥物、細(xì)胞因子調(diào)節(jié)劑、炎性介質(zhì)拮抗劑、基因治療等。藥物治療藥物治療要點(diǎn)：①口服或鼻用第二代H1抗組胺藥物適用于成人和和結(jié)膜炎患者；②局部H1抗組胺藥物可用于治療AR和結(jié)膜炎③鼻用糖皮質(zhì)激素可用于成人和兒童，是治療AR最有效藥物；④不推薦肌肉注射激素和長期口服糖皮質(zhì)激素治療成人和兒童AR⑤局部色酮可用于治療AR和結(jié)膜炎，但療效不顯著；⑥孟魯斯特可用于治療6歲以上的季節(jié)性AR患者；⑦鼻用異丙托溴胺可用于治療與AR相關(guān)的流涕；⑧鼻用減充血?jiǎng)┛啥炭刂茋?yán)重的鼻塞癥狀口服H1抗組胺藥物與鼻用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用的療效尚無定論聯(lián)合口服Hl抗組胺藥物和白三烯拮抗劑并未超過單獨(dú)應(yīng)用H1抗組胺藥物或白三烯拈抗劑的療效，同時(shí)，療效不及鼻用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用鼻用異丙托溴銨和鼻用糖皮質(zhì)激素治療流涕的效果優(yōu)于單獨(dú)用藥聯(lián)合用藥：變應(yīng)原特異性免疫治療

免疫治療⑦變應(yīng)原特異性免疫治療可能干預(yù)變應(yīng)性疾病的自然進(jìn)程；⑧停止免疫治療后，其療效仍可維持?jǐn)?shù)年；⑨免疫治療可減少新發(fā)變應(yīng)原致敏；⑩免疫治療可減少AR發(fā)展為哮喘(哮喘二級(jí)預(yù)防)。Th2Th1AfterTh2BeforeTh1促進(jìn)Th2—Th1轉(zhuǎn)化①常規(guī)免疫治療采用皮下注射，已有局部用藥途徑；②需明確診斷IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)性疾病；③皮下注射免疫治療可有效治療成人和兒童花粉癥及螨變態(tài)反應(yīng)有效；④舌下免疫治療用于治療成人花粉癥；⑤舌下免疫治療可能用于治療螨變態(tài)反應(yīng)有；⑥鼻內(nèi)免疫治療可用于花粉癥治療；①主要由接觸變應(yīng)原誘發(fā)癥狀；②患者在花粉季節(jié)出現(xiàn)持續(xù)癥狀；③接觸變應(yīng)原的高峰期有下呼吸道癥狀的鼻炎；④經(jīng)抗組胺藥物和中等劑量的局部糖皮質(zhì)激素治療不能有效控制癥狀；⑤患者不能堅(jiān)持長期持續(xù)藥物治療；⑥患者出現(xiàn)藥物治療引發(fā)的副作用。皮下免疫治療適應(yīng)證有：部分歐洲國家，以及阿根廷、巴西、海灣國家和南非等國開展，在美國爭議較大缺乏充分的對(duì)比皮下和舌下免疫治療的研究。適應(yīng)證包括：①經(jīng)嚴(yán)格選擇的由花粉和螨蟲導(dǎo)致的AR、結(jié)膜炎和(或)哮喘患者；②常規(guī)藥物治療療效不佳的患者；③皮下免疫治療出現(xiàn)全身性反應(yīng)的患者；④患者不愿接受注射方式的免疫治療。舌下免疫治療適應(yīng)證：①藥物