傳染病數(shù)學(xué)模型-

傳染病數(shù)學(xué)模型的應(yīng)用中國(guó)疾病預(yù)防控制中心性病艾滋病預(yù)防控制中心汪寧1概述

20世紀(jì)以來(lái)，傳染病的防制工作取得重大進(jìn)展，但理解和控制傳染病的傳播仍是公共衛(wèi)生的重要問(wèn)題。目前，傳染病研究面臨的挑戰(zhàn)包括：（1）如何評(píng)估傳染病在人群中的流行；（2）如何理解疾病感染和傳播的機(jī)制；（3）如何評(píng)價(jià)干預(yù)措施的效果。運(yùn)用數(shù)學(xué)模型的方法，準(zhǔn)確評(píng)價(jià)和預(yù)測(cè)傳染病的流行動(dòng)態(tài)有利于衛(wèi)生保健部門(mén)提前作出正確的決策，合理分配資源，有效地預(yù)防和控制疾病的傳播，同時(shí)也可以警示某傳染病的嚴(yán)重程度，引起公眾對(duì)疾病危險(xiǎn)性的認(rèn)識(shí)。2一、流行動(dòng)態(tài)的估計(jì)和預(yù)測(cè):反向計(jì)算法

反向計(jì)算法（back-calculation）是一種利用某傳染病感染與發(fā)病間潛伏期的信息、通過(guò)觀察得到的疾病發(fā)病率、估計(jì)繼往感染率的方法。理論上它可以用于任何傳染病，但最早由Brookmeyer和Gail提出用于AIDS流行病學(xué)研究，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于此領(lǐng)域。3其基本思想是運(yùn)用由t時(shí)刻的期望累積病例數(shù)A(t)、s時(shí)刻的感染率g(s)和潛伏期分布函數(shù)F(t)構(gòu)成的卷積方程，即如果病例數(shù)A(t)已知（可從疾病報(bào)告獲得），且潛伏期分布F(t)可經(jīng)流行病學(xué)研究估計(jì)而得，那么，通過(guò)對(duì)方程(1)反卷積可估計(jì)感染率g(s)；如果已知感染率g(s)和潛伏期分布F(t)，那么病例數(shù)A(t)可用卷積方程(1)估計(jì)或預(yù)測(cè)。參數(shù)：每年AIDS報(bào)告人數(shù)或AIDS死亡報(bào)告人數(shù)；每年HIV感染到AIDS或AIDS死亡的潛伏期。4反向計(jì)算法中有許多不確定性來(lái)源：首先是潛伏期分布中的不確定性，潛伏期分布的估計(jì)受流行病學(xué)研究中的誤差和不確定性的影響，常用靈敏度分析來(lái)評(píng)價(jià)這些不確定性。另一問(wèn)題是報(bào)告的疾病發(fā)病資料，不同的國(guó)家有不同的傳染病報(bào)告系統(tǒng)，其中有些可能不可靠，報(bào)告滯后或不完整時(shí)有發(fā)生。還要注意到在上述預(yù)測(cè)模型中沒(méi)有考慮從一個(gè)社區(qū)（國(guó)家）到另一個(gè)社區(qū)（國(guó)家）的移民（移入或移出）所產(chǎn)生的影響?？傊?，反向計(jì)算法僅提供疾病發(fā)病和感染流行的粗略（偏低）估計(jì)和預(yù)測(cè)。5二、自然史模型

疾病自然史指在沒(méi)有干預(yù)的情況下疾病的演變過(guò)程。自然史研究的終點(diǎn)變量可以是二值結(jié)果（如是否死亡、是否復(fù)發(fā)或HIV感染后是否患AIDS等）、事件發(fā)生所需時(shí)間、或可重復(fù)測(cè)量的生物標(biāo)記物（如AIDS病人的CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)或HIVRNA計(jì)數(shù)）?？捎脴?biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)計(jì)方法研究這些終點(diǎn)變量與預(yù)測(cè)因子間的關(guān)系，如Logistic回歸或樹(shù)狀結(jié)構(gòu)回歸法、Kaplan-Meier曲線(xiàn)或乘積極限估計(jì)法（壽命表）、比例風(fēng)險(xiǎn)模型或Cox回歸。由于HIV感染時(shí)間和AIDS發(fā)病時(shí)間都不能準(zhǔn)確觀察到，此時(shí)應(yīng)考慮雙重刪失或區(qū)間刪失數(shù)據(jù)。6

在早期，CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)是最重要的研究HIV感染自然史和評(píng)價(jià)治療效果的生物標(biāo)記物，近來(lái)HIV病毒負(fù)荷成為研究中新的焦點(diǎn)，但經(jīng)過(guò)小的修正后，CD4T細(xì)胞計(jì)數(shù)的建模方法學(xué)即可應(yīng)用于病毒負(fù)荷的建模。一種考慮變量誤差的線(xiàn)性混合效應(yīng)模型來(lái)擬合CD4細(xì)胞軌跡，即i=1,…,n,其中，矩陣Xi和Zi由于依賴(lài)各時(shí)間觀察測(cè)量值而受測(cè)量誤差的影響，

為總體參數(shù)，βi為服從獨(dú)立同正態(tài)分布的個(gè)體隨機(jī)效應(yīng)，它與同樣服從獨(dú)立同正態(tài)分布的

i相互獨(dú)立。其基本思想是將總體CD4細(xì)胞曲線(xiàn)分解成兩部分：總體效應(yīng)和個(gè)體隨機(jī)效應(yīng)。由于治療可在很大程度上影響生物標(biāo)記物的改變和疾病進(jìn)程，因此如何建立處于有效治療之下傳染病的自然史或臨床病程模型是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。7三、流行傳播的確定性模型

標(biāo)準(zhǔn)的流行傳播確定性模型為房室模型(compartmentmodel)。以乙型肝炎病毒（HBV）在人群中的感染和傳播為實(shí)例，建立動(dòng)態(tài)模型。按照乙型肝炎感染傳播的特征可以把人群劃分為五個(gè)部分：(1)易感者，S(a,t)；(2)潛隱者（從感染發(fā)展為傳染的時(shí)期），L(a,t)；(3)HBV短期攜帶者，T(a,t)；(4)慢性HBV攜帶者，C(a,t)；(5)免疫者，I(a,t)。這里，“a”代表年齡，“t”代表隨訪(fǎng)觀察的年數(shù)。8模型參數(shù)定義如下：λ(a,t)為感染力；

為從潛隱期到短期HBV病毒血癥的轉(zhuǎn)變率；β(a)為從病毒血癥轉(zhuǎn)變成HBV慢性攜帶的風(fēng)險(xiǎn)度；ε為從短期HBV病毒血癥到免疫者的單位時(shí)間轉(zhuǎn)變率；υ(a)為HBV慢性攜帶者的HBV清除率；τ(a)為HBV相關(guān)疾病的死亡率；μ(a)為與HBV無(wú)關(guān)疾病的年齡別死亡率；Vc(a,t)為乙型肝炎疫苗免疫效果。按年齡構(gòu)建的HBV房室模型可寫(xiě)為：9通過(guò)流行病學(xué)調(diào)查資料估計(jì)出模型中的各個(gè)參數(shù)之后，對(duì)上述微分方程積分可以求得在年齡a、時(shí)間t時(shí)各個(gè)變量S(a,t)、L(a,t)、T(a,t)、C(a,t)和I(a,t)的函數(shù)值。這些數(shù)值既可描述疫苗接種前人群中HBV的動(dòng)態(tài)傳播過(guò)程，也可以預(yù)測(cè)不同接種覆蓋率VC(a,t)時(shí)免疫后人群HBV的變化趨勢(shì)，從而評(píng)價(jià)乙肝疫苗免疫的遠(yuǎn)期效果。10

大規(guī)模免疫接種人群中HBV攜帶率動(dòng)態(tài)變化圖11

不同接種覆蓋率的急性乙型肝炎發(fā)病比動(dòng)態(tài)變化圖

接種覆蓋率(%）2040608010012不同接種覆蓋率的慢性乙肝發(fā)病比動(dòng)態(tài)變化圖

接種覆蓋率(%)2040608010013四、我國(guó)吸毒人群HIV/AIDS流行趨勢(shì)分析

離散型HIV/AIDS傳播動(dòng)力學(xué)模型14變量和參數(shù)的含義15參數(shù)及初始值的確定

161718數(shù)值模擬結(jié)果

數(shù)值模擬初始時(shí)間選為1998年，終止時(shí)間選為2010年。并且采取下面3種數(shù)值模擬方案：

192021模型的補(bǔ)充說(shuō)明

在上述的3種方案中我們認(rèn)為方案2的結(jié)果是比較合適的。這樣認(rèn)為是基于以下的2點(diǎn)理由。第一，按照方案2模擬時(shí)，1998年累計(jì)和現(xiàn)有感染人數(shù)分別取為27.0和20.7萬(wàn)。而據(jù)我國(guó)專(zhuān)家估計(jì)1998年我國(guó)累計(jì)感染人數(shù)為40萬(wàn)，其中靜脈吸毒者所占的比例為69.4％，因此可得出累計(jì)靜脈吸毒人數(shù)約為28萬(wàn)，進(jìn)而可得出現(xiàn)有靜脈吸毒人數(shù)約為21.5萬(wàn)。第二，專(zhuān)家估計(jì)2002年我國(guó)累計(jì)感染人數(shù)為100萬(wàn)，其中靜脈吸毒者所占比例約為60％，也就是說(shuō)靜脈吸毒感染者累計(jì)約60萬(wàn)，與我們預(yù)測(cè)的56.2萬(wàn)雖有一定差距，但還是比較接近；另外，有關(guān)專(zhuān)家測(cè)算我國(guó)現(xiàn)有感染者約為84萬(wàn)，其中靜脈吸毒者所占比例約為44％，即靜脈吸毒感染者約有37萬(wàn)，與我們預(yù)測(cè)的39.4萬(wàn)比較接近。22

在前面所討論的傳染性系數(shù)、共用注射器吸毒者所占比例、吸毒人群的移入率等與行為因素有關(guān)的參數(shù)中，無(wú)論是數(shù)值的確定還是變化規(guī)律的確定，都隱含著這樣一些前提條件：隨著時(shí)間的推移，影響這些參數(shù)的社會(huì)因素的變化是不大的。如果影響這些參數(shù)的社會(huì)因素在未來(lái)幾年變化較大，我們所確定的這些參數(shù)的數(shù)值或變化規(guī)律將不再適用。在參數(shù)的確定過(guò)程中，由于參考資料的缺乏，有些參數(shù)的取值與實(shí)際情況相比會(huì)存在一定的差異。今后，隨著參考資料的不斷充實(shí)和一些統(tǒng)計(jì)結(jié)果的出現(xiàn)，我們將會(huì)對(duì)一些參數(shù)做必要的調(diào)整和完善。在本模型中，我們僅僅考慮了共用注射器，而沒(méi)有考慮其他途徑（如經(jīng)性），這樣做將會(huì)使得預(yù)測(cè)的結(jié)果存在一定的偏差。23五、西昌市靜脈吸毒人群HIV/AIDS流行趨勢(shì)

連續(xù)型HIV/AIDS傳播動(dòng)力學(xué)模型

2425變量和參數(shù)的含義26參數(shù)及初始值的確定27基本再生數(shù)28數(shù)值模擬結(jié)果

初始時(shí)間選為2002年，終止時(shí)間選為2010年。數(shù)值模擬結(jié)果見(jiàn)圖（在圖2.1中，30％或70％的干預(yù)表示傳染性系數(shù)降低30％或70％；在圖2.2中，30％或70％的干預(yù)表示共用注射器比例降低30％或70％。同時(shí)，干預(yù)的時(shí)間定為2003年底）。293031從降低傳染性系數(shù)的角度來(lái)講:

30%的干預(yù)措施，現(xiàn)有HIV感染人數(shù)與累計(jì)HIV感染人數(shù)將分別降低34%和26%；基本再生數(shù)為1.50>170%的干預(yù)措施，現(xiàn)有HIV感染人數(shù)與累計(jì)HIV感染人數(shù)將分別降低67%和52%?；驹偕鷶?shù)為0.64<1從降低共用注射器比例的角度來(lái)講:

30%的干預(yù)措施，現(xiàn)有HIV感染人數(shù)與累計(jì)HIV感染人數(shù)將分別降低25%和20%；70%的干預(yù)措施，現(xiàn)有HIV感染人數(shù)與累計(jì)HIV感染人數(shù)將分別降低58%和46%。32模型的補(bǔ)充說(shuō)明

1）在前面所討論的傳染性系數(shù)、吸毒人群的移入率以及共用注射器吸毒者在靜脈吸毒人群中所占比例等與行為因素有關(guān)的參數(shù)，實(shí)際情況中可能會(huì)隨時(shí)間的變化而變化，但由于數(shù)據(jù)資料的限制和缺乏，這些參數(shù)在本模型中將做為常數(shù)來(lái)處理，這就會(huì)帶來(lái)某種程度的不準(zhǔn)確。今后，隨著有關(guān)資料的不斷充實(shí)，將進(jìn)一步對(duì)這些參數(shù)做必要的調(diào)整和完善。2）在本模型中，對(duì)于HIV的感染途徑來(lái)講，我們僅僅考慮了共用注射器，而沒(méi)有考慮其他途徑（如經(jīng)性），這樣做將會(huì)使得所得的結(jié)果出現(xiàn)一定的偏差。但是，由于吸毒人群中HIV的感染主要是通過(guò)共用注射器，因此，我們這樣建模得到的結(jié)果基本上能反映實(shí)際情況。33

3）由數(shù)值模擬所得到的HIV感染人數(shù)（現(xiàn)有與累計(jì)），可能會(huì)由于初始值、傳染性系數(shù)、吸毒人群的移入率以及共用注射器吸毒者在靜脈吸毒人群中所占比例取值的不準(zhǔn)確而帶來(lái)一定的誤差。但是，針對(duì)這些參數(shù)選取不同的數(shù)值進(jìn)行數(shù)值模擬后發(fā)現(xiàn)，采取相同力度的干預(yù)措施所達(dá)到的效