傳染病數(shù)學(xué)模型-

傳染病數(shù)學(xué)模型的應(yīng)用中國疾病預(yù)防控制中心性病艾滋病預(yù)防控制中心汪寧1概述

20世紀以來，傳染病的防制工作取得重大進展，但理解和控制傳染病的傳播仍是公共衛(wèi)生的重要問題。目前，傳染病研究面臨的挑戰(zhàn)包括：（1）如何評估傳染病在人群中的流行；（2）如何理解疾病感染和傳播的機制；（3）如何評價干預(yù)措施的效果。運用數(shù)學(xué)模型的方法，準確評價和預(yù)測傳染病的流行動態(tài)有利于衛(wèi)生保健部門提前作出正確的決策，合理分配資源，有效地預(yù)防和控制疾病的傳播，同時也可以警示某傳染病的嚴重程度，引起公眾對疾病危險性的認識。2一、流行動態(tài)的估計和預(yù)測:反向計算法

反向計算法（back-calculation）是一種利用某傳染病感染與發(fā)病間潛伏期的信息、通過觀察得到的疾病發(fā)病率、估計繼往感染率的方法。理論上它可以用于任何傳染病，但最早由Brookmeyer和Gail提出用于AIDS流行病學(xué)研究，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于此領(lǐng)域。3其基本思想是運用由t時刻的期望累積病例數(shù)A(t)、s時刻的感染率g(s)和潛伏期分布函數(shù)F(t)構(gòu)成的卷積方程，即如果病例數(shù)A(t)已知（可從疾病報告獲得），且潛伏期分布F(t)可經(jīng)流行病學(xué)研究估計而得，那么，通過對方程(1)反卷積可估計感染率g(s)；如果已知感染率g(s)和潛伏期分布F(t)，那么病例數(shù)A(t)可用卷積方程(1)估計或預(yù)測。參數(shù)：每年AIDS報告人數(shù)或AIDS死亡報告人數(shù)；每年HIV感染到AIDS或AIDS死亡的潛伏期。4反向計算法中有許多不確定性來源：首先是潛伏期分布中的不確定性，潛伏期分布的估計受流行病學(xué)研究中的誤差和不確定性的影響，常用靈敏度分析來評價這些不確定性。另一問題是報告的疾病發(fā)病資料，不同的國家有不同的傳染病報告系統(tǒng)，其中有些可能不可靠，報告滯后或不完整時有發(fā)生。還要注意到在上述預(yù)測模型中沒有考慮從一個社區(qū)（國家）到另一個社區(qū)（國家）的移民（移入或移出）所產(chǎn)生的影響?？傊?，反向計算法僅提供疾病發(fā)病和感染流行的粗略（偏低）估計和預(yù)測。5二、自然史模型

疾病自然史指在沒有干預(yù)的情況下疾病的演變過程。自然史研究的終點變量可以是二值結(jié)果（如是否死亡、是否復(fù)發(fā)或HIV感染后是否患AIDS等）、事件發(fā)生所需時間、或可重復(fù)測量的生物標記物（如AIDS病人的CD4+細胞計數(shù)或HIVRNA計數(shù)）。可用標準的統(tǒng)計方法研究這些終點變量與預(yù)測因子間的關(guān)系，如Logistic回歸或樹狀結(jié)構(gòu)回歸法、Kaplan-Meier曲線或乘積極限估計法（壽命表）、比例風(fēng)險模型或Cox回歸。由于HIV感染時間和AIDS發(fā)病時間都不能準確觀察到，此時應(yīng)考慮雙重刪失或區(qū)間刪失數(shù)據(jù)。6

在早期，CD4細胞計數(shù)是最重要的研究HIV感染自然史和評價治療效果的生物標記物，近來HIV病毒負荷成為研究中新的焦點，但經(jīng)過小的修正后，CD4T細胞計數(shù)的建模方法學(xué)即可應(yīng)用于病毒負荷的建模。一種考慮變量誤差的線性混合效應(yīng)模型來擬合CD4細胞軌跡，即i=1,…,n,其中，矩陣Xi和Zi由于依賴各時間觀察測量值而受測量誤差的影響，

為總體參數(shù)，βi為服從獨立同正態(tài)分布的個體隨機效應(yīng)，它與同樣服從獨立同正態(tài)分布的

i相互獨立。其基本思想是將總體CD4細胞曲線分解成兩部分：總體效應(yīng)和個體隨機效應(yīng)。由于治療可在很大程度上影響生物標記物的改變和疾病進程，因此如何建立處于有效治療之下傳染病的自然史或臨床病程模型是一個巨大的挑戰(zhàn)。7三、流行傳播的確定性模型

標準的流行傳播確定性模型為房室模型(compartmentmodel)。以乙型肝炎病毒（HBV）在人群中的感染和傳播為實例，建立動態(tài)模型。按照乙型肝炎感染傳播的特征可以把人群劃分為五個部分：(1)易感者，S(a,t)；(2)潛隱者（從感染發(fā)展為傳染的時期），L(a,t)；(3)HBV短期攜帶者，T(a,t)；(4)慢性HBV攜帶者，C(a,t)；(5)免疫者，I(a,t)。這里，“a”代表年齡，“t”代表隨訪觀察的年數(shù)。8模型參數(shù)定義如下：λ(a,t)為感染力；

為從潛隱期到短期HBV病毒血癥的轉(zhuǎn)變率；β(a)為從病毒血癥轉(zhuǎn)變成HBV慢性攜帶的風(fēng)險度；ε為從短期HBV病毒血癥到免疫者的單位時間轉(zhuǎn)變率；υ(a)為HBV慢性攜帶者的HBV清除率；τ(a)為HBV相關(guān)疾病的死亡率；μ(a)為與HBV無關(guān)疾病的年齡別死亡率；Vc(a,t)為乙型肝炎疫苗免疫效果。按年齡構(gòu)建的HBV房室模型可寫為：9通過流行病學(xué)調(diào)查資料估計出模型中的各個參數(shù)之后，對上述微分方程積分可以求得在年齡a、時間t時各個變量S(a,t)、L(a,t)、T(a,t)、C(a,t)和I(a,t)的函數(shù)值。這些數(shù)值既可描述疫苗接種前人群中HBV的動態(tài)傳播過程，也可以預(yù)測不同接種覆蓋率VC(a,t)時免疫后人群HBV的變化趨勢，從而評價乙肝疫苗免疫的遠期效果。10

大規(guī)模免疫接種人群中HBV攜帶率動態(tài)變化圖11

不同接種覆蓋率的急性乙型肝炎發(fā)病比動態(tài)變化圖

接種覆蓋率(%）2040608010012不同接種覆蓋率的慢性乙肝發(fā)病比動態(tài)變化圖

接種覆蓋率(%)2040608010013四、我國吸毒人群HIV/AIDS流行趨勢分析

離散型HIV/AIDS傳播動力學(xué)模型14變量和參數(shù)的含義15參數(shù)及初始值的確定

161718數(shù)值模擬結(jié)果

數(shù)值模擬初始時間選為1998年，終止時間選為2010年。并且采取下面3種數(shù)值模擬方案：

192021模型的補充說明

在上述的3種方案中我們認為方案2的結(jié)果是比較合適的。這樣認為是基于以下的2點理由。第一，按照方案2模擬時，1998年累計和現(xiàn)有感染人數(shù)分別取為27.0和20.7萬。而據(jù)我國專家估計1998年我國累計感染人數(shù)為40萬，其中靜脈吸毒者所占的比例為69.4％，因此可得出累計靜脈吸毒人數(shù)約為28萬，進而可得出現(xiàn)有靜脈吸毒人數(shù)約為21.5萬。第二，專家估計2002年我國累計感染人數(shù)為100萬，其中靜脈吸毒者所占比例約為60％，也就是說靜脈吸毒感染者累計約60萬，與我們預(yù)測的56.2萬雖有一定差距，但還是比較接近；另外，有關(guān)專家測算我國現(xiàn)有感染者約為84萬，其中靜脈吸毒者所占比例約為44％，即靜脈吸毒感染者約有37萬，與我們預(yù)測的39.4萬比較接近。22

在前面所討論的傳染性系數(shù)、共用注射器吸毒者所占比例、吸毒人群的移入率等與行為因素有關(guān)的參數(shù)中，無論是數(shù)值的確定還是變化規(guī)律的確定，都隱含著這樣一些前提條件：隨著時間的推移，影響這些參數(shù)的社會因素的變化是不大的。如果影響這些參數(shù)的社會因素在未來幾年變化較大，我們所確定的這些參數(shù)的數(shù)值或變化規(guī)律將不再適用。在參數(shù)的確定過程中，由于參考資料的缺乏，有些參數(shù)的取值與實際情況相比會存在一定的差異。今后，隨著參考資料的不斷充實和一些統(tǒng)計結(jié)果的出現(xiàn)，我們將會對一些參數(shù)做必要的調(diào)整和完善。在本模型中，我們僅僅考慮了共用注射器，而沒有考慮其他途徑（如經(jīng)性），這樣做將會使得預(yù)測的結(jié)果存在一定的偏差。23五、西昌市靜脈吸毒人群HIV/AIDS流行趨勢

連續(xù)型HIV/AIDS傳播動力學(xué)模型

2425變量和參數(shù)的含義26參數(shù)及初始值的確定27基本再生數(shù)28數(shù)值模擬結(jié)果

初始時間選為2002年，終止時間選為2010年。數(shù)值模擬結(jié)果見圖（在圖2.1中，30％或70％的干預(yù)表示傳染性系數(shù)降低30％或70％；在圖2.2中，30％或70％的干預(yù)表示共用注射器比例降低30％或70％。同時，干預(yù)的時間定為2003年底）。293031從降低傳染性系數(shù)的角度來講:

30%的干預(yù)措施，現(xiàn)有HIV感染人數(shù)與累計HIV感染人數(shù)將分別降低34%和26%；基本再生數(shù)為1.50>170%的干預(yù)措施，現(xiàn)有HIV感染人數(shù)與累計HIV感染人數(shù)將分別降低67%和52%?；驹偕鷶?shù)為0.64<1從降低共用注射器比例的角度來講:

30%的干預(yù)措施，現(xiàn)有HIV感染人數(shù)與累計HIV感染人數(shù)將分別降低25%和20%；70%的干預(yù)措施，現(xiàn)有HIV感染人數(shù)與累計HIV感染人數(shù)將分別降低58%和46%。32模型的補充說明

1）在前面所討論的傳染性系數(shù)、吸毒人群的移入率以及共用注射器吸毒者在靜脈吸毒人群中所占比例等與行為因素有關(guān)的參數(shù)，實際情況中可能會隨時間的變化而變化，但由于數(shù)據(jù)資料的限制和缺乏，這些參數(shù)在本模型中將做為常數(shù)來處理，這就會帶來某種程度的不準確。今后，隨著有關(guān)資料的不斷充實，將進一步對這些參數(shù)做必要的調(diào)整和完善。2）在本模型中，對于HIV的感染途徑來講，我們僅僅考慮了共用注射器，而沒有考慮其他途徑（如經(jīng)性），這樣做將會使得所得的結(jié)果出現(xiàn)一定的偏差。但是，由于吸毒人群中HIV的感染主要是通過共用注射器，因此，我們這樣建模得到的結(jié)果基本上能反映實際情況。33

3）由數(shù)值模擬所得到的HIV感染人數(shù)（現(xiàn)有與累計），可能會由于初始值、傳染性系數(shù)、吸毒人群的移入率以及共用注射器吸毒者在靜脈吸毒人群中所占比例取值的不準確而帶來一定的誤差。但是，針對這些參數(shù)選取不同的數(shù)值進行數(shù)值模擬后發(fā)現(xiàn)，采取相同力度的干預(yù)措施所達到的效