天然藥物的研究與開發(fā)第一講

天然藥物的研究開發(fā)第一講天然藥物化學(xué)學(xué)科：謝揚(yáng)（教授）（一）天然藥物：是從植物、動(dòng)物、微生物及礦物質(zhì)等天然資源中開發(fā)出來(lái)的藥物。1、天然產(chǎn)物：指生物新陳代謝過(guò)程中所產(chǎn)生和積累的物質(zhì)。2、植物代謝產(chǎn)物（1）植物初生代謝產(chǎn)物：植物在獲取能量過(guò)程中產(chǎn)生，有糖、蛋白質(zhì)、脂類、核酸和激素等.一、天然藥物（2）植物次生代謝產(chǎn)物：植物在釋放能量過(guò)程中所產(chǎn)生，受基因與次生代謝調(diào)控?！参锎紊x產(chǎn)物：包括生物堿、萜類、黃酮、醌、木質(zhì)素及樹膠（雜多糖）等?！紊x產(chǎn)物的主要生物合成途經(jīng)：乙酸-丙二酸途經(jīng)、甲戊二羥酸途經(jīng)、桂皮酸途經(jīng)、莽草酸途經(jīng)、氨基酸途經(jīng)及混合途經(jīng)等?！参锎紊x產(chǎn)物的特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)富于變化，其中不少具有明顯的生理活性。（3）植物異常次生代謝產(chǎn)物：指植物遭受某些刺激(物理的、化學(xué)的、生物的）而產(chǎn)生的物質(zhì)?！饕休祁悺ⅫS酮、酚類、香豆素及炔類等。※特點(diǎn)：其在植物體內(nèi)原本很少或沒有，經(jīng)刺激后迅速大量產(chǎn)生，是一種應(yīng)激產(chǎn)物，且有保護(hù)作用(被稱為植物保衛(wèi)素).3、藥用植物：開發(fā)新藥的重要來(lái)源（1）1983-1994年間，全球被批準(zhǔn)新藥有520種，其中39%是天然藥物或以天然藥物作為前體開發(fā)而成的藥物。（2）在抗生素及抗癌藥物領(lǐng)域，有近60-80%的藥物來(lái)自天然藥物。（3）現(xiàn)今，世界上有近60%的人口還完全依靠植物藥來(lái)防治疾病。4、中藥：在中醫(yī)理論指導(dǎo)下的用藥（屬于經(jīng)方）。（1）分為單方(如當(dāng)歸、黃芪)與復(fù)方(如烏雞白鳳丸、桂枝茯苓丸等)《本草綱目》記載中藥1892種，《本草綱目拾遺》補(bǔ)充1021種，目前中藥達(dá)8000多種.5、植物藥：即來(lái)源于植物的天然藥物。也稱中草藥，包括中藥與草藥。人參甘草枸杞6.民族用藥：屬中藥范疇，包括藏藥、傣藥、壯藥、苗藥、蒙藥、朝藥等（達(dá)3000多種）。龍血樹（傣藥）藏藥（二）天然藥物的化學(xué)成分1、共有成分:是一般高等植物普遍共有的成分。如糖類、油脂、蛋白質(zhì)、色素、樹脂及無(wú)機(jī)鹽等。2、特殊成分:存在于某些植物的某些器官中。如生物堿、黃酮類、皂苷類、強(qiáng)心苷、蒽醌類、揮發(fā)油等（大多具有顯著生理活性）。（三）天然藥物的化學(xué)成分分類1、有效成分:指一種混合物中對(duì)生物體代謝或者化學(xué)反應(yīng)起作用的成分。2、中藥有效成分：通常是指有一定生物活性、具治療作用，可以用分子式和結(jié)構(gòu)式表示，并且具有一定物理常數(shù)的單體化合物。(1)中藥特殊化學(xué)成分屬于有效成分(2)中藥有效成分含量往往很低。元胡（總生物堿含量約1%,其中含二十多種生物堿)長(zhǎng)春花（總生物堿約1%,共分60多種，抗癌藥長(zhǎng)春新堿含量?jī)H3ppm)3、無(wú)效成分:是相對(duì)有效成分而言，或者說(shuō)是到目前為止還沒有發(fā)現(xiàn)它具有顯著生物活性的化學(xué)成分.(1)中藥共有成分屬于無(wú)效成分例如：氨基酸、蛋白質(zhì)與多糖類物質(zhì)在多數(shù)情況下被認(rèn)為是無(wú)效成分。(2)有效成分與無(wú)效成分的概念是相對(duì)的！鷓鴣菜氨基酸—驅(qū)除蛔蟲天花粉蛋白—起引產(chǎn)作用豬苓多糖—具抗腫瘤作用二、天然藥物的入藥方式1、原生藥入藥（1）原生藥：要求藥材原生、工藝原生、藥品生產(chǎn)環(huán)境從外到內(nèi)無(wú)污染。例如，廣東陽(yáng)春—砂仁；內(nèi)蒙—黃芪；云南—茯苓；甘肅—當(dāng)歸。（2）特點(diǎn)：質(zhì)量難以保證，流通不暢2、粗提物或浸膏（水浸膏與醇浸膏）入藥（1）特點(diǎn)：是在吸取傳統(tǒng)加工經(jīng)驗(yàn)，或在搞清有效部位的基礎(chǔ)上，以粗提物或浸膏制劑形式作為新藥進(jìn)入市場(chǎng)流通。（2）優(yōu)點(diǎn)：用藥質(zhì)量有一定保證。（3）缺點(diǎn)：藥中各成分組成及其含量難以準(zhǔn)確確定。3、有效成分或活性成分單體入藥（1）特點(diǎn)：是在搞清楚有效成分或活性成分的基礎(chǔ)上，提取分離出有效化合物單體，或進(jìn)行人工合成，再做成適當(dāng)劑型入藥。（2）優(yōu)點(diǎn):克服了前兩種入藥方式的一些缺陷.（3）缺點(diǎn)：研究周期較長(zhǎng)、費(fèi)用較高。三、天然藥物的研究方法1、按照西藥的思路與方法通過(guò)藥物篩選組成小方（實(shí)驗(yàn)方），提取有效成分，研究其毒性、藥效或作用機(jī)制，最后進(jìn)行導(dǎo)向性臨床試驗(yàn)。（1）從實(shí)驗(yàn)室到臨床。（2）多以單味藥為主。2、按照中藥的思路與方法來(lái)源于臨床的處方，經(jīng)修定后做成制劑，再進(jìn)行毒理、藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)。爾后根據(jù)原來(lái)的經(jīng)驗(yàn)重復(fù)臨床試驗(yàn)。（1）從臨床到實(shí)驗(yàn)室，再回到臨床。（2）特點(diǎn)：臨床基礎(chǔ)好，且以復(fù)方為主。四、從天然藥物中研究開發(fā)新藥的六種形式1、經(jīng)過(guò)研究文獻(xiàn)資料或調(diào)研民間用藥或通過(guò)現(xiàn)代藥理學(xué)的篩選研究（含體內(nèi)、體外等研究），發(fā)現(xiàn)某種動(dòng)物、植物、礦物或微生物中具有藥用價(jià)值的物質(zhì)，將其開發(fā)成新藥。2、已知某種成分或某類成分具有藥用價(jià)值或已經(jīng)成為新藥，根據(jù)動(dòng)植物的親緣關(guān)系，尋找含有這種或這類成分的動(dòng)植物，進(jìn)而將其開發(fā)成新藥。例如，黃連/黃柏具抗菌消炎作用—黃連素※黃連/黃柏為貴重藥材，資源有限?！w針內(nèi)含黃連素，將三顆針開發(fā)成新藥。3、在不明確有效成分的基礎(chǔ)上，將臨床療效明確的經(jīng)方、驗(yàn)方或經(jīng)藥效學(xué)研究具有開發(fā)價(jià)值的復(fù)方中藥開發(fā)成新藥。（1）缺點(diǎn)：藥物有效成分不明確，藥品的質(zhì)量控制難度較大。（2）優(yōu)點(diǎn)：生產(chǎn)工藝不太復(fù)雜、成本較低、比較符合我國(guó)國(guó)情等特點(diǎn)。4、對(duì)現(xiàn)有劑型進(jìn)行改造（目前最多）（1）劑型發(fā)展過(guò)程：常規(guī)→長(zhǎng)效和腸溶制劑→控釋制劑（或透皮治療系統(tǒng)）→靶向制劑。（2）藥物新劑型※滴丸※緩釋控釋制劑※微囊※靶向制劑（熱點(diǎn)）

5、在基本上搞清楚了有效部位和有效成分的基礎(chǔ)上，將有效部位開發(fā)成新藥.例1：地奧心血康，系從黃山藥根莖中提取的甾體總皂苷，主要含有8種甾體皂苷，用于預(yù)防和治療冠心病、心絞痛等癥。例2：銀杏葉制劑，主要含黃酮苷、銀杏內(nèi)酯和白果內(nèi)酯等萜烯，是心腦血管系統(tǒng)植物藥的領(lǐng)先品種。6、通過(guò)對(duì)天然藥物有效成分或生物活性成分的研究，從中發(fā)現(xiàn)有藥用價(jià)值的活性單體或潛在藥用價(jià)值的活性單體（先導(dǎo)化合物）。

例如：黃花蒿→青蒿素瘧原蟲株有特效→青蒿素在水/油中不溶解→合成300多種青蒿素衍生物→蒿甲醚和蒿乙醚溶于油(抗瘧效果分別提高6倍和3倍)→新型抗瘧藥青蒿素誕生。五、我國(guó)從中藥或天然藥物活性成分開發(fā)Ⅰ類新藥的大致過(guò)程（一）臨床前研究1、選定研究對(duì)象（根據(jù)醫(yī)學(xué)典籍記載或民間經(jīng)驗(yàn)或臨床觀察或文獻(xiàn)調(diào)查）2、收集原料（采集或從市場(chǎng)購(gòu)入）3、篩選活性：有活性者存留，無(wú)活性者淘汰4、分離追蹤活性成分并確認(rèn)結(jié)構(gòu)(從活性部位中)5、動(dòng)物試驗(yàn)（1）藥效試驗(yàn)：包括急性毒性試驗(yàn)、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)、特殊毒性試驗(yàn)（致畸、致癌、致突變依賴試驗(yàn)）（2）藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)6、制劑工業(yè)化研究（1）處方及工藝研究（2）臨床及生產(chǎn)用藥品質(zhì)量研究（3）原料及制劑穩(wěn)定性研究（4）生物利用度或溶出度試驗(yàn)7、原料保障供應(yīng)研究（1）資源調(diào)查研究（2）栽培研究（3）組織培養(yǎng)（4）人工合成（二）臨床試驗(yàn)研究1、據(jù)臨床前研究成果申報(bào)臨床研究。2、Ⅰ期臨床試驗(yàn)與Ⅱ期臨床試驗(yàn)（1）Ⅰ期臨床目的是在于檢驗(yàn)新藥對(duì)正常健康人是否有毒性或其他害處。（2）Ⅱ期臨床目的在于檢驗(yàn)新藥是否有效力.3、申請(qǐng)新藥證書及生產(chǎn)批文號(hào)1、試生產(chǎn)階段：Ⅲ期臨床試驗(yàn)（安全性考察）※主要目的是檢驗(yàn)新藥的最適劑量。2、正式生產(chǎn)階段（1）IV期臨床試驗(yàn)：新藥上市后應(yīng)用研究階段。（2）目的在于考察藥物療效和不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)在普通/特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。（三）生產(chǎn)階段六、天然藥物中生物活性成分的研究方法（一）天然藥物原生生物活性成分的研究1、通過(guò)調(diào)研確定需要開發(fā)的天然藥物，然后采用體內(nèi)的方法對(duì)該藥進(jìn)行藥效學(xué)評(píng)價(jià)，以便再次確認(rèn)該藥的開發(fā)價(jià)值和在有效部位尋找中所使用的活性測(cè)試模型或指標(biāo)。2、根據(jù)原料藥中化學(xué)成分的性質(zhì)將其粗分成幾個(gè)部分，按等劑量不等強(qiáng)度的原則對(duì)每部分均進(jìn)行活性測(cè)試，確定有效部位。（1）如果每部分均有活性，但活性均不強(qiáng)，則說(shuō)明粗分失敗，需要改用其他方法進(jìn)行粗分，直到找到某一部分或幾個(gè)部分活性強(qiáng)、剩余部分無(wú)活性或活性很弱為止。（2）有效部位的確定最好采用動(dòng)物體內(nèi)方法。例如，有效部位體內(nèi)抗炎活性篩選模型：※對(duì)二甲苯誘發(fā)小鼠耳部水腫的影響※對(duì)雞蛋清致炎大鼠足跖腫脹的影響※對(duì)大鼠棉球肉芽腫增生的影響※對(duì)醋酸致小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性增高的影響※白細(xì)胞游走實(shí)驗(yàn)法：用明膠引起小鼠腹腔液中嗜中性細(xì)胞數(shù)升高，觀察藥物抗炎作用?！毙躁P(guān)節(jié)腫實(shí)驗(yàn)方法：用蛋清、右旋糖酐、酵母液、甲醛液等引起大鼠足踝關(guān)節(jié)腫脹，觀察藥物的抗炎性滲出作用?！魟┒喟l(fā)性關(guān)節(jié)炎法：用佛氏完全佐劑引起大鼠多