丙酸倍氯米松福莫特羅治療哮喘的藥理學(xué)基礎(chǔ)-20140313

丙酸倍氯米松/福莫特羅

治療哮喘的優(yōu)秀藥理學(xué)基礎(chǔ)吸入性糖皮質(zhì)激素丙酸倍氯米松的優(yōu)秀藥理特性ICS與臨床相關(guān)的藥理特性TammM,etal.RespirMed2012;106(S1):S9-S19.藥理特性有效性安全性前體藥物在肺內(nèi)快速水解為活性代謝物可增強(qiáng)有效性非活性最終代謝物可增強(qiáng)安全性受體親和力高受體親和力與高抗炎活性相關(guān)生物利用度高肺部生物利用度（＞30%）使得起效藥物更多血漿蛋白結(jié)合率高血漿蛋白結(jié)合率可降低系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)半衰期肺部半衰期長(zhǎng)可延長(zhǎng)作用時(shí)間系統(tǒng)清除半衰期短與低系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)系統(tǒng)清除率新陳代謝快（~90L/h）可降低潛在的系統(tǒng)作用親脂性親脂性高可延長(zhǎng)肺部滯留時(shí)間和作用時(shí)間酯化作用延長(zhǎng)肺部滯留時(shí)間，長(zhǎng)效抗炎丙酸倍氯米松代謝為活性產(chǎn)物17-單丙酸倍氯米松丙酸倍氯米松是受體親和力低的前體藥物，95%的丙酸倍氯米松吸入后在肺內(nèi)迅速被酶水解為活性代謝物17-單丙酸倍氯米松，最終水解為無(wú)活性的倍氯米松。Daley-YatesPT,etal.BrJClinPharmacol2001;51:400-9.17,21-丙酸倍氯米松（BDP）17-單丙酸倍氯米松（17-BMP）21-單丙酸倍氯米松（21-BMP）倍氯米松（B）丙酸倍氯米松經(jīng)肺部和吞咽兩條途徑進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)DerendorfH,etal.EurRespirJ2006;28:1042-50.肺部沉積（10-50%）肺自肺完全吸收系統(tǒng)循環(huán)系統(tǒng)副作用首過(guò)失活肝自胃腸道吸收胃腸道吞咽（50-90%）口咽部沉積口服可生物利用部分17-BMP水解速度遠(yuǎn)比21-BMP快，因此36-48h后，血中只能見(jiàn)到21-BMP和B，BDP和17-BMP無(wú)法檢測(cè)出丙酸倍氯米松經(jīng)吞咽入血后的水解過(guò)程吞咽入血后，丙酸倍氯米松水解速度較慢（半衰期4.7h）BDP17-BMP21-BMP酯交換作用（第1小時(shí)內(nèi)約10%）BWurthweinG,eral.BiopharmDrugDispos1990;11(5):381-94.丙酸倍氯米松血漿蛋白結(jié)合率高，與布地奈德和

氟替卡松類似,可降低系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)DerendorfH,etal.EurRespirJ2006;28:1042-50.血漿蛋白結(jié)合率（%）丙酸倍氯米松布地奈德環(huán)索奈德des-環(huán)索奈德氟尼縮松氟替卡松糠酸莫米他松曲安奈德丙酸倍氯米松分布容積低，全身效應(yīng)低DerendorfH,etal.EurRespirJ2006;28:1042-50.分布容積（L）丙酸倍氯米松布地奈德環(huán)索奈德des-環(huán)索奈德氟尼縮松氟替卡松糠酸莫米他松曲安奈德丙酸倍氯米松半衰期短于布地奈德和氟替卡松，

系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)低DerendorfH,etal.EurRespirJ2006;28:1042-50.半衰期（h）丙酸倍氯米松布地奈德環(huán)索奈德des-環(huán)索奈德氟尼縮松氟替卡松糠酸莫米他松曲安奈德丙酸倍氯米松系統(tǒng)清除率快，優(yōu)于布地奈德和氟替卡松，可降低潛在的系統(tǒng)作用DerendorfH,etal.EurRespirJ2006;28:1042-50.系統(tǒng)清除率（L/h）丙酸倍氯米松布地奈德環(huán)索奈德des-環(huán)索奈德氟尼縮松氟替卡松糠酸莫米他松曲安奈德丙酸倍氯米松對(duì)腎上腺皮質(zhì)的抑制作用顯著低于氟替卡松，與布地奈德類似LipworthBJ,etal.ArchInternMed1999;159:941-55.0.20.40.81.62.0激素劑量（mg/d）020406080100尿皮質(zhì)醇抑制率（%）氟替卡松丙酸倍氯米松曲安奈德布地奈德P＜0.05氟替卡松vs.丙酸倍氯米松丙酸倍氯米松、曲安奈德、布地奈德之間無(wú)顯著差異一項(xiàng)薈萃分析，納入27項(xiàng)研究，評(píng)估吸入性糖皮質(zhì)激素治療的全身不良反應(yīng)。丙酸倍氯米松不影響哮喘患者身高發(fā)育AllenDB,etal.JAllergyClinImmunol1994;93(6):967-76.0.001.202.403.604.806.000.00180.00360.00540.00720.00900.00-0.700-0.400-0.100-0.2000.5000.8001.100無(wú)身高損害有身高損害效果中位持續(xù)時(shí)間（年）中位劑量（μg）丙酸倍氯米松持續(xù)治療時(shí)間久與無(wú)身高損害顯著相關(guān)（r=+0.273，Z=1.977，P=0.0240）丙酸倍氯米松治療劑量高與無(wú)身高損害顯著相關(guān)（r=+0.263，Z=2.144，P=0.0160）一項(xiàng)薈萃分析，納入包含810例哮喘患者的21項(xiàng)研究，評(píng)估糖皮質(zhì)激素對(duì)哮喘患者身高的影響。丙酸倍氯米松激素等效劑量與氟替卡松類似

低于布地奈德GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2012.等效日劑量藥物日劑量—低（μg）日劑量—中（μg）日劑量—高（μg）成人丙酸倍氯米松-CFC200-500＞500-1000＞1000-2000丙酸倍氯米松-HFA100-250＞250-500＞500-1000布地奈德200-400＞400-800＞800-1600環(huán)索奈德80-160＞160-320＞320-1280氟尼縮松500-1000＞1000-2000＞2000丙酸氟替卡松100-250＞250-500＞500-1000糠酸莫米他松200≥400≥800曲安奈德400-1000＞1000-2000＞2000兒童（≥5歲）丙酸倍氯米松-CFC100-200＞200-400＞400布地奈德100-200＞200-400＞400布地奈德（霧化吸入）250-500＞500-1000＞1000環(huán)索奈德80-160＞160-320＞320氟尼縮松500-750＞750-1250＞1250丙酸氟替卡松100-200＞200-500＞500糠酸莫米他松100≥200≥400曲安奈德400-800＞800-1200＞1200丙酸倍氯米松經(jīng)肺吸入后的水解過(guò)程WurthweinG,eral.BiopharmDrugDispos1990;11(5):381-94.BDP17-BMP丙酸倍氯米松被支氣管上皮細(xì)胞吸收后，在肺細(xì)胞的細(xì)胞液中，快速水解為17-單丙酸倍氯米松（半衰期10.4min）B17-BMP在肺細(xì)胞液中的穩(wěn)定性較高，即使存在酶的情況下也保持穩(wěn)定，2h內(nèi)僅有10%水解為B，保證長(zhǎng)效抗炎丙酸倍氯米松肺部生物利用度高，作用強(qiáng)TammM,etal.RespirMed2012;106(S1):S9-S19.肺部生物利用度（%）丙酸倍氯米松布地奈德環(huán)索奈德/des-環(huán)索奈德氟替卡松糠酸莫米他松丙酸倍氯米松可在肺內(nèi)形成“蓄水池”，延長(zhǎng)肺部滯留時(shí)間，與酯化作用類似BoobisAR.RespirMed1998;92:2-6.丙酸倍氯米松水解為17-單丙酸倍氯米松取決于丙酸倍氯米松的溶解速度丙酸倍氯米松水溶性小在肺內(nèi)形成“蓄水池”BDP延長(zhǎng)肺部滯留時(shí)間與布地奈德的酯化作用類似17-單丙酸倍氯米松的糖皮質(zhì)激素受體親和力

約為丙酸倍氯米松的25倍，抗炎活性高Daley-YatesPT,etal.BrJClinPharmacol2001;51:400-9.丙酸倍氯米松17-單丙酸倍氯米松21-單丙酸倍氯米松倍氯米松相對(duì)受體親和力17-單丙酸倍氯米松的糖皮質(zhì)激素受體親和力

高于布地奈德，抗炎作用強(qiáng)DerendorfH,etal.EurRespirJ2006;28:1042-50.相對(duì)受體親和力丙酸倍氯米松地塞米松（參考）布地奈德17-單丙酸倍氯米松丙酸氟替卡松17-單丙酸倍氯米松具有適中的親水性

易于穿過(guò)黏液層PedersenS,

O‘ByrneP.Allergy1997;52(suppl39):1-34.親水性（μg/ml）17-單丙酸倍氯米松布地奈德丙酸氟替卡松氟尼縮松曲安奈德丙酸倍氯米松17-單丙酸倍氯米松局部抗炎效應(yīng)長(zhǎng)受體親和力高可延長(zhǎng)作用時(shí)間水溶性低可緩慢釋放+17-單丙酸倍氯米松的局部濃度相對(duì)低但長(zhǎng)效使得局部抗炎效應(yīng)較長(zhǎng)WurthweinG,etal.BiopharmDrugDispos1990;11(5):381-94.17-單丙酸倍氯米松的親脂性適中，高于布地奈德，肺內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)KellyHW.JAllergyClinImmunol1998;102:S36-S51.相對(duì)親脂性丙酸倍氯米松17-單丙酸倍氯米松布地奈德氟尼縮松氟替卡松曲安奈德地塞米松ICS親脂性的最佳范圍為3.5-4.5超過(guò)這個(gè)范圍會(huì)導(dǎo)致受體親和力增加的同時(shí)活性降低17-單丙酸倍氯米松具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)——

C21位游離羥基，可延長(zhǎng)肺部滯留時(shí)間17-單丙酸倍氯米松具有C21位游離羥基：獨(dú)特的酯化作用，延長(zhǎng)在氣道滯留時(shí)間，長(zhǎng)效抗炎TunekA,etal.DrugMetabDispos1997;25:1311-7.17-單丙酸倍氯米松具有一定的酯化作用，可延長(zhǎng)肺內(nèi)滯留時(shí)間NaveR,etal.RespirRes2007;8:65.人肺組織中的脂肪酸酯量（nmol/vial）2小時(shí)6小時(shí)24小時(shí)17-單丙酸倍氯米松在肺部吸收迅速，優(yōu)于布地奈德和氟替卡松，起效快Daley-YatesPT,etal.BrJClinPharmacol2001;51:400-9.17-單丙酸倍氯米松布地奈德平均吸收時(shí)間（h）氟替卡松ICS的肺部平均吸收時(shí)間，即藥物分子吸收入系統(tǒng)循環(huán)需要的平均時(shí)間17-單丙酸倍氯米松吸入給藥較靜脈給藥半衰期長(zhǎng)，肺部滯留時(shí)間長(zhǎng)KellyHW.JAllergyClinImmunol1998;102:S36-S51.半衰期（h）17-單丙酸倍氯米松布地奈德靜脈給藥半衰期吸入給藥半衰期可通過(guò)比較靜脈給藥和吸入給藥后的半衰期評(píng)估ICS的肺部滯留時(shí)間，親脂性不是唯一的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。17-單丙酸倍氯米松生成無(wú)活性的最終代謝物，可增強(qiáng)安全性

氟替卡松和布地奈德本身即是活化形式且保持不變1.Daley-YatesPT,etal.BrJClinPharmacol2001;51:400-9.2.Hochhaus

G,etal.A