關(guān)愛矮小兒童的成長-浙江大學(xué)課件

兒童矮小癥浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院

董關(guān)萍兒童矮小癥浙1兒童矮小癥定義1）身高低于同性別、同年齡兒童的第3百分位數(shù)，即為矮小癥。2）指在相似環(huán)境下同種族、同性別、同年齡患者身高低于正常人群平均身高2個標(biāo)準(zhǔn)差（-2SD）。3）也可以根據(jù)公式計算兒童正常身高：年齡

7+70（cm）（適用于2～12周歲）；當(dāng)然，男女性別不同是有差異的。兒童矮小癥定義1）身高低于同性別、同年齡兒童的第3百分位數(shù)2關(guān)愛矮小兒童的成長-浙江大學(xué)課件3關(guān)愛矮小兒童的成長-浙江大學(xué)課件4關(guān)愛矮小兒童的成長-浙江大學(xué)課件5與生長有關(guān)的因素遺傳因素營養(yǎng)因素：蛋白質(zhì)、熱卡、維生素、礦物質(zhì)、微量元素內(nèi)分泌因素環(huán)境因素疾病因素：各種全身性、慢性疾病都可影響生長發(fā)育。與生長有關(guān)的因素6身高及父母身高最終身高與父母的平均身高相關(guān)男孩遺傳靶身高預(yù)測：[父身高＋(母身高＋13)]÷2±7.5cm女孩遺傳靶身高預(yù)測：[(父身高－13)＋母身高]÷2±6.0cm身高及父母身高7內(nèi)分泌疾病性矮小生長激素缺乏癥（GHD）特發(fā)性矮小宮內(nèi)發(fā)育遲緩?fù)戆l(fā)性甲狀腺功能低下先天性卵巢發(fā)育不全性早熟兒童1型糖尿病

內(nèi)分泌疾病性矮小8生長激素缺乏癥（GHD）

垂體前葉分泌生長激素不足所致，是臨床常見的內(nèi)分泌激素缺乏癥之一，發(fā)病率1/5000~1/4000，大多為散發(fā)性，約5%~30%有家族遺傳性。生長激素缺乏癥（GHD）9生長激素（GH）GH為垂體合成最多的一種蛋白質(zhì)激素循環(huán)中GH分子形式是非均一的以單體、二聚體、聚合體形式存在主要為22KD單體，191AA，約占80%20KD單體，176AA，20%呈間斷性、脈沖性、自主性分泌呈晝夜節(jié)律性，夜間比白天分泌多2-3倍受各種營養(yǎng)素、運動及各種應(yīng)激情況影響如：血糖、氨基酸、游離脂肪酸手術(shù)、創(chuàng)傷、精神緊張心理障礙等生長激素（GH）GH為垂體合成最多的一種蛋白質(zhì)激素10關(guān)愛矮小兒童的成長-浙江大學(xué)課件11GHD主要病因遺傳性GH-1突變GHRH受體突變pit-1、prop-1突變先天性GHRH缺乏結(jié)構(gòu)缺陷視-隔發(fā)育不良胼骶體發(fā)育不良單-中切牙前腦無裂畸形宮內(nèi)感染獲得性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤顱咽管瘤生殖細(xì)胞瘤膠質(zhì)瘤組織細(xì)胞增多癥顱腦放射治療后顱腦外傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性病變或肉芽腫暫時性精神心理剝奪青春期前甲狀腺功能減退

特發(fā)性GHD主要病因遺傳性獲得性12GHD的臨床表現(xiàn)身材矮小面容幼稚皮下脂肪較多身體比例勻稱智力正常10歲男孩GHDH101cmGHD的臨床表現(xiàn)身材矮小10歲男孩GHDH101cm13關(guān)愛矮小兒童的成長-浙江大學(xué)課件14需作進(jìn)一步檢查的指征身高明顯低于正常兒童平均身高-2SD以下。身高增長速率在第25百分位（按骨齡）以下：2歲以下，每年生長速率<

7cm；4.5歲至青春期開始，每年生長速率<5cm；青春期，每年生長速率<

6cm。有慢性疾病史（肝、腎疾病）。有明顯畸形綜合征。父母明顯對患兒的身高擔(dān)憂，要求進(jìn)一步檢查。需作進(jìn)一步檢查的指征身高明顯低于正常兒童平均身高-2SD以15實驗室常規(guī)和特殊檢查常規(guī)檢查血常規(guī)血沉電解質(zhì)肝功能（包括乙肝、丙肝抗體測定）腎功能染色體檢查（女性），尤其身材矮小伴性發(fā)育延遲者甲狀腺功能血皮質(zhì)醇、泌乳素實驗室常規(guī)和特殊檢查常規(guī)檢查16實驗室常規(guī)和特殊檢查常規(guī)檢查骨骼檢查（畸形患者）骨齡指骨骼發(fā)育年齡。骨的發(fā)育貫穿于全部生長發(fā)育，因此是評價生物年齡或成熟度的良好指標(biāo)。通常選用左側(cè)手腕骨進(jìn)行X線攝片來觀察骨化中心發(fā)育情況。骨齡成熟度分：

早熟：骨齡比生活年齡大1歲以上；晚熟：骨齡比生活年齡小1歲以上；正常：骨齡與生活年齡相差不超過1歲。實驗室常規(guī)和特殊檢查常規(guī)檢查17關(guān)愛矮小兒童的成長-浙江大學(xué)課件18關(guān)愛矮小兒童的成長-浙江大學(xué)課件19生長激素缺乏如何診斷？正確的身高、體重測量左手骨片排除相關(guān)疾病的一些必要檢查一些內(nèi)分泌激素的測定GH藥物激發(fā)試驗（二種）是否為GHD?GH峰值<5~10ug/l(部分性)GH峰值<5ug/l（完全性）GH峰值10ug/l（正常）其他一些特殊檢查生長激素缺乏如何診斷？正確的身高、體重測量20GH激發(fā)試驗藥物藥物：

胰島素：誘發(fā)低血糖試驗精氨酸：抑制SS的分泌左旋多巴：刺激GHRH，進(jìn)而刺激GH分泌取血時間：

0’、30’、60’、90’、120’GH激發(fā)試驗藥物藥物：21GHD診斷身材矮小生長緩慢骨齡落后于實際年齡2年以上GH刺激試驗示GH缺乏智能正常，與年齡相稱排除其他疾病影響GHD診斷身材矮小22鑒別診斷一、家族性矮小（familialstature）身高低于第3百分位，其生長曲線與第3百分位線平行HA（身高齡）<BA（骨齡）=CA（實際齡）最終身高低于正常，在第3百分位以下青春期發(fā)育年齡正常父母身高低于正常，男<160cm女<150cmGH激發(fā)試驗峰值正常特點：出生時往往矮小，但生后生長速度正常（4～5cm），身高始終低于正常人。鑒別診斷一、家族性矮小（familialstature）23鑒別診斷二、體質(zhì)性生長延遲（constitutionalgrowthdelay）占矮小兒童的30%，90-95%為男孩，有家族史青春發(fā)育前期逐漸出現(xiàn)生長緩慢，H<X-2

4SDBA落后2

3年，與HA相適應(yīng)，均落后于CA青春期延遲，女孩14

16歲，男孩16

18歲才開始青春期發(fā)育，有“猛長”現(xiàn)象。BA12歲男孩可進(jìn)行HCG刺激試驗。最終可達(dá)正常成人高度GH激發(fā)試驗，峰值正常

特點：延遲的青春期發(fā)動后，有身高增長的加速和性發(fā)育過程?？蛇_(dá)正常成年最終身高。鑒別診斷二、體質(zhì)性生長延遲（constitutionalg24鑒別診斷三、精神心理障礙性矮?。╬sychosocialshortstature）

精神心理受挫史智能：正常骨齡：與實際年齡相仿身材比例：勻稱青春期性發(fā)育：正常GH刺激試驗：峰值正?；虻拖?/p>

特點：改變生活環(huán)境，改善不利因素，數(shù)月后可迅速恢復(fù)正常的生長發(fā)育。鑒別診斷三、精神心理障礙性矮?。╬sychosocial25鑒別診斷四、軟骨發(fā)育不全軟骨化骨缺陷，膜性化骨正常。常染色體顯性遺傳。出生時身高、體重

智能正常骨齡正常身材比例不勻稱GH刺激試驗，峰值正常

鑒別診斷四、軟骨發(fā)育不全26外觀形體不勻稱軟骨發(fā)育不良男14歲H130cm外觀形體不勻稱軟骨發(fā)育不良男14歲H130cm27鑒別診斷五、Turner綜合癥1、生長障礙：2-3歲生長顯著變慢，平均生長速率約4.4cm/年，身高低于同齡女孩的第五百分位；2．性幼稚：表現(xiàn)為青春期遲緩或原發(fā)性閉經(jīng)；3．軀體形態(tài)異常：頸粗而短、蹼頸、肘外翻、發(fā)際低、毛發(fā)重、皮膚多黑色素痣等；4.可能伴有心血管等畸形（占35%）。

鑒別診斷五、Turner綜合癥28關(guān)愛矮小兒童的成長-浙江大學(xué)課件29關(guān)愛矮小兒童的成長-浙江大學(xué)課件30關(guān)愛矮小兒童的成長-浙江大學(xué)課件31鑒別診斷六、宮內(nèi)發(fā)育遲緩（SGA）1、指出生體重或身長低于同胎齡、同性別-2SD的新生兒。若2歲以后身高仍低于同齡兒童平均身高的-2SD，稱為SGA持續(xù)矮小。2、臨床表現(xiàn)：1）有酸中毒癥狀，可有宮內(nèi)感染癥狀，如肝脾腫大、黃疸期延長和視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎年長兒表現(xiàn)身材矮小2）代謝異常：體內(nèi)脂肪增加，血脂變化，膽固醇增加，血壓輕度升高3）認(rèn)知能力損害：4）成年后有發(fā)生：冠心病，腦卒中，2型糖尿病，和X綜合征的危險鑒別診斷六、宮內(nèi)發(fā)育遲緩（SGA）32鑒別診斷七、特發(fā)性矮小1、指暫無可認(rèn)知原因引起的嚴(yán)重矮小，可伴有體質(zhì)性發(fā)育延遲。2、身體上下部量比例正常，無慢性器質(zhì)性疾病，無心理疾病或嚴(yán)重情感紊亂，飲食正常。3、生長激素刺激試驗，GH峰值>10ng/mL4、血IGF-I正常或偏低（可能與GH受體缺陷有關(guān)）或升高（IGF-I受體缺陷或終末器官缺陷）5、骨齡正常或稍落后6、染色體檢查正常鑒別診斷七、特發(fā)性矮小33治療-----有原發(fā)病嗎？及時糾正先天畸形和治療疾病治療-----有原發(fā)病嗎？及時糾正先天畸形34美國FDA批準(zhǔn)GH適應(yīng)癥適應(yīng)癥時間GHD1985.3.25治療AIDS相關(guān)的代謝病和消瘦1996.8.23成人GHD1997.10.31Prader-Willi綜合征身材矮小2000.6.20宮內(nèi)生長遲緩伴生后持續(xù)矮小2001.7.25Turner綜合征伴身材矮小2003.7.25特發(fā)性矮小2003.7.25短腸綜合征2003.12.1兒童慢性腎功能衰竭2005.6.28SHOX基因缺失2006Noonan綜合征2007美國FDA批準(zhǔn)GH適應(yīng)癥適應(yīng)癥35治療----rhGH治療劑量臨床診斷 劑量（μg/kg/d）生長激素缺乏癥

兒童25（0.1U/kg/d

）青少年25~100成人6~25慢性腎功能不全50特納綜合征50宮內(nèi)發(fā)育遲緩50~70特發(fā)性矮小50治療----rhGH治療劑量臨床診斷 36關(guān)愛矮小兒童的成長-浙江大學(xué)課件37GH治療副作用局部反應(yīng)：目前少見，注射局部紅、腫和皮疹：抗體產(chǎn)生：水劑發(fā)生率低甲狀腺功能減低：補(bǔ)充甲狀腺素予以糾正

暫時性糖代謝異常股骨頭壞死、滑脫：可暫時停用GH并補(bǔ)充VitD和鈣片治療。GH治療副作用38GH治療副作用特發(fā)性良性顱內(nèi)壓升高：暫停GH治療嚴(yán)重者可用脫水劑降低顱內(nèi)壓

誘發(fā)腫瘤的可能性：無明確證據(jù)

有家族腫瘤發(fā)生遺傳傾向和畸形綜合征、長期超生理劑量GH應(yīng)用者需謹(jǐn)慎。治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測隨訪GH治療副作用特發(fā)性良性顱內(nèi)壓升高：39關(guān)愛矮小兒童的成長-浙江大學(xué)課件40治療---生長激素釋放激素下丘腦功能缺陷的GHD有效垂體性GHD無效劑量：8~30μg/kg用法：每日早晚各一次治療---生長激素釋放激素下丘腦功能缺陷的GHD有效41治療---性激素蛋白同化類固醇激素優(yōu)點：價格便宜，口服缺點：骨齡成熟快，影響終身高。治療---性激素蛋白同化類固醇激素42

先天性甲狀腺功能減低癥

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院董關(guān)萍

先天性甲狀腺功能減低癥

浙江大學(xué)43甲狀軟骨下方，氣管兩旁上極平甲狀軟骨中點，下極平第六氣管軟骨關(guān)愛矮小兒童的成長-浙江大學(xué)課件44甲狀腺的發(fā)育1、胚胎20天時，在原始咽底正中處，內(nèi)胚層細(xì)胞增生（最初期的甲狀腺組織），呈憩室狀，由舌下向頸前伸展，為甲狀舌骨導(dǎo)管。2、胚胎7~10周時，甲狀腺移至頸前正常位置，甲狀舌骨導(dǎo)管退化，少數(shù)人可殘留，形成甲狀舌管囊腫。3、50%以上的人該管下部的細(xì)胞分化為正常甲狀腺組織，形成甲狀腺錐葉，位于峽部。4、少數(shù)人在近舌根部的甲狀腺組織不退化，形成舌根部異位甲狀腺。甲狀腺的發(fā)育1、胚胎20天時，在原始咽底正中處，內(nèi)胚層細(xì)胞增45甲狀腺激素的分泌血循環(huán)中以T4為主93%T4,7%T3T3的生物活性是T4的4倍80%的T3由T4轉(zhuǎn)化循環(huán)T4約99.98%與蛋白結(jié)合，F(xiàn)T4約0.02%循環(huán)T3約99.7%與蛋白結(jié)合，F(xiàn)T3約0.3%甲狀腺激素的分泌血循環(huán)中以T4為主46下丘腦－垂體－甲狀腺軸的調(diào)節(jié)下丘腦－垂體－甲狀腺軸的調(diào)節(jié)47胎兒甲狀腺素的合成4周時胎兒甲狀腺濾泡細(xì)胞能合成TG12周開始攝碘并合成T4，量少18-26周下丘腦-垂體-甲狀腺軸建立20周胎兒血清TSH、TBG、T4、FT4明顯增加，36周達(dá)成人水平胎兒甲狀腺素的合成4周時胎兒甲狀腺濾泡細(xì)胞能合成TG48發(fā)病率永久性甲低：發(fā)生率1/4500(北美)中國1/3000暫時性甲低：發(fā)生率1/180000（北美）垂體性甲低：Graves病母親所生的新生兒中發(fā)病率為1/35000發(fā)病率永久性甲低：發(fā)生率1/4500(北美)49先天性甲低的分類原發(fā)性甲低繼發(fā)性甲低（中樞性）外周性甲低暫時性甲低先天性甲低的分類原發(fā)性甲低50原發(fā)性甲低的病因甲狀腺發(fā)育異常：TIF-1,TIF-2,PAX8基因突變有關(guān)甲狀腺缺如甲狀腺異位甲狀腺發(fā)育不良單葉甲狀腺

甲狀腺激素合成障礙：Exon9的點突變與Exon2的20bp重復(fù)序列等

碘鈉泵甲狀腺過氧化物酶甲狀腺球蛋白碘化酪氨酸脫碘酶原發(fā)性甲低的病因甲狀腺發(fā)育異常：TIF-1,TIF-2,PA51原發(fā)性甲低的病因原發(fā)性甲低的病因52TIF-2基因突變患兒—spikyhair,micrognathia,hypertelorism,cleftpalate-------Castanet.Hummolgenet2002TIF-2基因突變患兒—spikyhair,microg53繼發(fā)性甲低的病因（中樞性）TSH缺乏：B亞單位突變垂體前葉發(fā)育相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子缺陷：PROP1，PIT-1，LHX4，HESX1TRH分泌缺陷：垂體柄中斷綜合征，下丘腦病變TRH抵抗：TRH受體突變繼發(fā)性甲低的病因（中樞性）TSH缺乏：54外周性甲低甲狀腺激素抵抗：甲狀腺受體B突變甲狀腺受體信號傳遞通路缺陷甲狀腺激素轉(zhuǎn)運缺陷：MCT8突變外周性甲低甲狀腺激素抵抗：55暫時性甲低母親抗甲狀腺藥物治療母源性TSH受體阻斷抗體（TRB-AB）母親缺碘或碘過量新生兒缺碘或碘過量暫時性甲低母親抗甲狀腺藥物治療56臨床表現(xiàn)癥狀出現(xiàn)早晚及輕重與患兒甲狀腺組織的多少及功能低下的程度有關(guān)典型表現(xiàn)（生長發(fā)育障礙，智能低下，特殊面容和體態(tài)，各種生理功能低下，皮膚干糙，其他）新生兒期表現(xiàn)（過期產(chǎn)、巨大兒、生理功能低下、喂養(yǎng)困難、黃疸延遲消退等）臨床表現(xiàn)癥狀出現(xiàn)早晚及輕重與患兒甲狀腺組織的多少及功能低下的57臨床表現(xiàn)地方性甲低：碘缺乏

“神經(jīng)性”綜合癥：共濟(jì)失調(diào)，痙攣性癱瘓，智能低下，身材正常、甲狀腺功能正常或輕度減低。

“黏液水腫性”綜合癥：生長發(fā)育和性發(fā)育落后，黏液水腫，智能低下。血清T3、T4降低、TSH多種垂體激素缺乏癥低血糖（ACTH缺乏）、性發(fā)育落后（Gn缺乏）尿崩癥（ADH缺乏）、矮小癥（GH缺乏）臨床表現(xiàn)地方性甲低：碘缺乏58關(guān)愛矮小兒童的成長-浙江大學(xué)課件59關(guān)愛矮小兒童的成長-浙江大學(xué)課件60關(guān)愛矮小兒童的成長-浙江大學(xué)課件61甲低皮膚粗糙甲低62診斷新生兒篩查：

1）方法：出生72小時-7天，充分哺乳。2）結(jié)果：TSH大于20mU/L，應(yīng)復(fù)查TSH和T4以確診。3）注意點：①只能檢出原發(fā)性甲低和高TSH血癥，無法檢出中樞性甲低。②危重新生兒和輸血治療過的新生兒可假陰性。③極低體重兒由于下丘腦-垂體-甲狀腺軸反饋建立延遲，可出現(xiàn)TSH延遲升高，可在體重超過2500克時復(fù)查。

診斷新生兒篩查：63診斷甲狀腺功能檢查：確診依據(jù)1）T3、T4正常，TSH上升；

亞臨床甲低先天性甲低暫時性甲低

暫時性高TSH血癥2）T3正常，T4下降，TSH上升

先天性甲低暫時性甲低3）T3、T4下降，TSH上升

先天性甲低4）T3、T4下降，TSH正常或降低

中樞性甲低診斷甲狀腺功能檢查：確診依據(jù)64先天性甲狀腺功能減低診斷先天性甲狀腺功能減低診斷65鑒別診斷21-三體綜合征佝僂病軟骨發(fā)育不良生長激素缺乏癥鑒別診斷21-三體綜合征66

21-三體綜合癥臨床表現(xiàn)

特殊面容眼裂小眼距寬兩眼裂外側(cè)上斜鼻梁低平張口伸舌流涎21-三體綜合癥臨床表現(xiàn)特殊面容67治療一、甲狀腺激素替代治療甲狀腺片40mg/片L-T4（優(yōu)甲樂50

g/片）二、定期隨訪（血甲狀腺功能、生長發(fā)育指標(biāo)、有無藥物過量表現(xiàn)）治療一、甲狀腺激素替代治療68永久性甲低治療★開始劑量L-T410～15μg/kg.d★不需要T3替代,因腦細(xì)胞內(nèi)的甲狀腺素是靠局部的T4向T3轉(zhuǎn)化★治療中維持T4在P97以上,TSH水平在0.5～2.0mU/L★

T4治療后10～14天要監(jiān)測T4、TSH水平,如T4、TSH正常，1～2個月復(fù)查（初生半年），6個月-3歲每3-4個月復(fù)查★治療越早預(yù)后越好永久性甲低治療69暫時性甲低★圍產(chǎn)期母親暴露了碘或有機(jī)碘化合物★33%是由于孕母體內(nèi)含有較高水平的抗甲狀腺自身抗體，尤為甲狀腺阻斷抗體TSBAb（TSHRstimulationblockingantibody）★隨著TSBAB的逐漸消失（t1/2=14～20天），甲低癥狀多數(shù)生后1-4月緩解，該類病人甲狀腺B超或同位素99mTc掃描往往能發(fā)現(xiàn)正常甲狀腺組織★孕母應(yīng)用抗甲狀腺藥物及其它藥物如胺碘酮★新生兒一過性甲低：低體重兒0.10%極低體重兒0.38%暫時性甲低★圍產(chǎn)期母親暴露了碘或有機(jī)碘化合物70暫時性甲低治療★如肯定為孕母服藥所致：一般不需要治療，如2周復(fù)查時T4仍低，則需要治療★母親有免疫性甲狀腺炎而且TRAb陽性，需要治療暫時性甲低治療71新生兒暫時性高促甲狀腺素血癥：★短暫的輕微甲狀腺激素分泌受損★母親圍生期的碘接觸、★

TSH生物活性減低（TSHβ基因突變）、TSHR基因突變、TSH負(fù)反饋機(jī)制的紊亂★可能與母體內(nèi)高濃度的TSBAb有關(guān)，其發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚★與母親TPOAb陽性有關(guān)（2010年中國醫(yī)科大學(xué)報告）★有可能發(fā)展成為嬰幼兒期和兒童早期的甲低新生兒暫時性高促甲狀腺素血癥：72目前治療上有爭議(