制劑、包材和輔料關(guān)聯(lián)審評(píng)培訓(xùn) 20150710

制劑、輔料與包材關(guān)聯(lián)審評(píng)簡介2015.7.101藥用原輔料備案管理規(guī)定（征求意見稿）為進(jìn)一步加強(qiáng)藥用原輔材料的管理，CFDA2010年9月16日發(fā)布《藥用原輔材料備案管理規(guī)定》（征求意見稿）。2011年11月30日發(fā)布關(guān)于再次征求《藥用原輔材料備案管理規(guī)定（征求意見稿）》意見的通知。但至今為止并無正式稿件發(fā)出，預(yù)計(jì)2015年講出臺(tái)實(shí)際性舉措，不再單獨(dú)對(duì)包材和輔料進(jìn)行注冊審批，而是在藥品制劑申報(bào)的同時(shí)進(jìn)行關(guān)聯(lián)審評(píng)，即歐美國家的DMF制度。進(jìn)行關(guān)聯(lián)審評(píng)和藥用原輔材料登記備案即DMF管理制度，是基于將制劑看成由原料、輔料和包材組成的統(tǒng)一整體考慮，意味著加強(qiáng)了制劑生產(chǎn)企業(yè)對(duì)輔料的檢驗(yàn)以及對(duì)供應(yīng)商審計(jì)的責(zé)任，提高了審評(píng)效率。2第一章總則

第二條在中華人民共和國境內(nèi)用于藥品制劑注冊和已批準(zhǔn)上市藥品制劑的原料藥、中藥提取物、藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的原輔材料進(jìn)行備案，適用于本規(guī)定。第三條藥用原輔材料備案，是指用于藥品制劑注冊和已批準(zhǔn)上市藥品制劑的原輔材料的生產(chǎn)廠商，通過藥品監(jiān)督管理部門建立的藥用原輔材料備案信息平臺(tái)，按照要求提交原輔材料相關(guān)信息的過程。第四條原料藥、直接接觸藥品的包裝材料和容器，按照《藥品注冊管理辦法》、《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》實(shí)行注冊管理，同時(shí)實(shí)行備案管理。注射用輔料和新型輔料也按此管理。第五條國家食品藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)建立統(tǒng)一的藥用原輔材料備案信息平臺(tái)，信息平臺(tái)實(shí)行國家局和省級(jí)局分級(jí)管理。國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心負(fù)責(zé)藥用原輔材料備案信息平臺(tái)的維護(hù)。3第二章基本要求

第六條境內(nèi)生產(chǎn)的藥用原輔材料的備案信息應(yīng)當(dāng)由合法的生產(chǎn)企業(yè)提交。

境外生產(chǎn)的藥用原輔材料的備案信息應(yīng)當(dāng)由境外合法廠商駐中國境內(nèi)辦事機(jī)構(gòu)或者由其委托的中國境內(nèi)代理機(jī)構(gòu)提交。第七條藥用原輔材料廠商應(yīng)當(dāng)如實(shí)提交備案信息，對(duì)所提交信息的真實(shí)性負(fù)責(zé)。備案信息可作為藥品制劑企業(yè)審計(jì)和藥品監(jiān)督管理部門監(jiān)督檢查的依據(jù)。第八條藥用原輔材料廠商應(yīng)當(dāng)接受使用該原輔材料的藥品制劑廠商的審計(jì)和藥品監(jiān)督管理部門的監(jiān)督檢查。第九條藥品制劑廠商應(yīng)當(dāng)與制劑所使用的原輔材料廠商簽訂合同，明確各自的責(zé)任，并對(duì)所使用的藥用原輔材料負(fù)有審計(jì)責(zé)任。第十條藥品監(jiān)督管理部門對(duì)通過藥用原輔材料平臺(tái)提交的備案信息，不單獨(dú)進(jìn)行審核。第十一條藥品監(jiān)督管理部門的工作人員應(yīng)當(dāng)對(duì)申請人提交的藥用原輔材料備案信息負(fù)有保密的義務(wù)。4第三章備案信息的提交和變更

第十二條用于藥品制劑注冊和已批準(zhǔn)上市藥品制劑的藥用原輔材料的廠商，應(yīng)當(dāng)通過藥用原輔材料備案信息平臺(tái)提交原輔材料的信息。用于已批準(zhǔn)上市藥品制劑的原輔材料，可以在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行備案，備案時(shí)應(yīng)提供使用該原輔材料的制劑情況。首次用于藥品制劑的原輔材料，可以在與其相鏈接的制劑注冊申請?zhí)峤缓?0日內(nèi)進(jìn)行備案。第十三條原輔材料廠商提交的原輔材料備案信息應(yīng)當(dāng)包括生產(chǎn)過程中使用的起始物料、中間產(chǎn)物、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量指標(biāo)、檢驗(yàn)方法等內(nèi)容。第十四條藥用原輔材料備案完成后，備案信息平臺(tái)自動(dòng)賦予備案號(hào)第十五條藥用原輔材料廠商應(yīng)當(dāng)對(duì)起始物料、中間產(chǎn)物和生產(chǎn)過程等進(jìn)行質(zhì)量控制，對(duì)外購的起始物料和中間產(chǎn)物，應(yīng)當(dāng)對(duì)供應(yīng)商資質(zhì)和生產(chǎn)質(zhì)量保證體系等進(jìn)行審計(jì)，形成審計(jì)報(bào)告并作為備案信息一并提交。第十六條藥用原輔材料生產(chǎn)發(fā)生變更時(shí)，原輔材料廠商應(yīng)當(dāng)進(jìn)行相應(yīng)的研究，評(píng)估其變更對(duì)該原輔材料質(zhì)量的影響，及時(shí)變更備案信息，包括變更研究資料和評(píng)估報(bào)告，同時(shí)通知使用該原輔材料的藥品制劑廠商。第十七條當(dāng)藥用原輔材料備案信息發(fā)生變更時(shí)，備案信息將作相應(yīng)的變更，同時(shí)備案號(hào)加注變更的標(biāo)記。

第十八條藥品制劑廠商應(yīng)當(dāng)及時(shí)了解制劑所使用的原輔材料的變更情況，對(duì)原輔材料變更帶來的影響進(jìn)行研究和評(píng)估，并根據(jù)相關(guān)規(guī)定進(jìn)行制劑的變更申報(bào)。同時(shí)應(yīng)當(dāng)對(duì)變更后的原輔材料進(jìn)行審計(jì)。

5第四章備案信息的使用第十九條藥品制劑申請人申報(bào)注冊時(shí)，在按照相關(guān)規(guī)定提交申報(bào)資料的同時(shí)，應(yīng)當(dāng)提交所使用原輔材料的備案情況及備案號(hào)。對(duì)于原輔材料未進(jìn)行備案的，該制劑申請不予受理。第二十條省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門和國家食品藥品監(jiān)督管理局行政受理服務(wù)中心，在送交制劑注冊申報(bào)資料至國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心的同時(shí)，將所使用原輔材料備案信息鏈接發(fā)送至藥品審評(píng)中心。第二十一條國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心審評(píng)藥品制劑注冊申請時(shí)，應(yīng)將藥品制劑使用原輔材料的備案信息作為制劑申報(bào)資料的一部分用于審評(píng)。第二十二條藥品制劑研究機(jī)構(gòu)和生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)選用的藥用原輔材料進(jìn)行充分的研究和驗(yàn)證，同時(shí)還應(yīng)對(duì)原輔材料供應(yīng)商資質(zhì)和生產(chǎn)質(zhì)量保證體系審計(jì)，形成供應(yīng)商審計(jì)報(bào)告。必要時(shí)，可直接對(duì)原料藥的起始物料和中間產(chǎn)物等進(jìn)行審計(jì)。第二十三條藥品監(jiān)督管理部門對(duì)已批準(zhǔn)上市的藥品制劑進(jìn)行監(jiān)督檢查時(shí)，應(yīng)當(dāng)根據(jù)備案信息對(duì)生產(chǎn)所使用的原輔材料進(jìn)行溯源檢查6

第五章備案信息的管理

第二十四條藥用原輔材料備案信息由公開信息和非公開信息和備案號(hào)組成。公開信息可供公眾查詢。第二十五條生產(chǎn)藥品制劑所使用的原輔材料應(yīng)當(dāng)與原輔材料備案信息始終保持一致。第二十六條藥品制劑企業(yè)在審計(jì)藥用原輔材料中發(fā)現(xiàn)實(shí)際情況和備案內(nèi)容不符，應(yīng)當(dāng)主動(dòng)停止使用該原輔材料進(jìn)行制劑注冊申請和生產(chǎn)使用。第二十七條藥品監(jiān)督管理部門在監(jiān)督檢查中發(fā)現(xiàn)藥用原輔材料備案信息弄虛作假的，將撤銷該備案信息和備案號(hào)，五年內(nèi)不再接受該企業(yè)原輔材料的備案。第二十八條藥品制劑注冊申請和藥品制劑生產(chǎn)不得使用已撤銷備案的原輔材料。第二十九條藥用原輔材料備案信息無任何制劑鏈接使用的，其備案信息予以注銷。

7DMF:DrugMasterFile,譯為“藥品主文件”。它是由供應(yīng)商提交給FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）的一份保密文件，包括藥品生產(chǎn)、加工、包裝和儲(chǔ)存過程中的使用的設(shè)備，工藝和材料的詳細(xì)信息。當(dāng)制劑生產(chǎn)商使用的原料成分不是自己生產(chǎn)的，就需要其供應(yīng)商提供有關(guān)原料成分的所要求的各種信息供FDA評(píng)審使用。但原料成分供應(yīng)生產(chǎn)商一般不愿意將自己產(chǎn)品的有關(guān)信息透露給非官方的第三方。為了解決這一問題，F(xiàn)DA建立了DMF程序，允許在原料成分的供應(yīng)商不愿意將自己產(chǎn)品的有關(guān)信息透露給非官方的第三方時(shí)，制劑生產(chǎn)商注冊需要的有關(guān)信息，可由原料成分的供應(yīng)商自己以DMF文件的形式直接提交給FDA，以支持藥品申請的審評(píng)。DMF簡介8在FDA發(fā)布的《DMF指南》中，DMF分為以下五個(gè)類型：

I型，生產(chǎn)地點(diǎn)、廠房設(shè)施、操作步驟和人員；（2000年7月12日已取消）II型，原料藥、原料藥中間體、生產(chǎn)前述物質(zhì)使用的原材料，或藥品；III型，包裝物料；IV型，賦形劑、著色劑、香料、香精，或生產(chǎn)這些物質(zhì)的原材料；V型，F(xiàn)DA接受的其它信息（原料藥生產(chǎn)企業(yè)向FDA申報(bào)的DMF文件屬于II型。）分類9其它：●歐盟：僅有一種DMF，即EDMF●加拿大：有四種類型的DMF

第一類：藥品物質(zhì)第二類：包裝材料

第三類：賦形劑第四類：劑型

分類10在美國，整個(gè)DMF文件均被視為機(jī)密保存.該產(chǎn)品的部分DMF摘要資料也許會(huì)提供給客戶，此部分的DMF資料稱為“技術(shù)資料檔”.在歐盟的EDMF及加拿大的DMF分為公開及保密管制兩個(gè)部分.公開部分（或非機(jī)密及申請者部分）（Applicant'sPart）包含產(chǎn)品之非機(jī)密資料：如產(chǎn)品規(guī)格，測試方法，性質(zhì)，穩(wěn)定性等，當(dāng)DMF之產(chǎn)品被使用時(shí)，所有的使用者均會(huì)收到該產(chǎn)品DMF發(fā)檔的公開部份資料，讓使用者對(duì)此產(chǎn)品能有相當(dāng)?shù)闹R(shí)與了解.不公開部份（管制或機(jī)密部份）（RestrictedPart）包括所有的機(jī)密資料，如合成路徑的詳細(xì)資料，本部份僅提供給官方權(quán)責(zé)單位.各類DMF的差別11DMF注冊流程12A=ActiveI=InactiveN=NotanassignednumberP=DMFPendingFilingReviewDMFInactive的原因（1）ClosedbyFDA

法規(guī)要求，DMF持有者每年要遞交年度報(bào)告更新其注冊的DMF。如果DMF文件在三年內(nèi)沒有進(jìn)行任何修訂或遞交年度報(bào)告，F(xiàn)DA將啟動(dòng)關(guān)閉程序。（2）Closedbytheholder如果持有者有意要關(guān)閉DMF文件，應(yīng)向DMFStaff遞交一份申請說明關(guān)閉的原因，同時(shí)申請中應(yīng)包含一份聲明表明持有者已履行其應(yīng)盡的責(zé)任。（3）overdueforupdateFDA發(fā)出ONL（OverdueNotificationLetter,過期通知）后90天，在DMFHolder回復(fù)激活文件之前，DMF文件也處于inactive的狀態(tài)。DMF的狀態(tài)13DMF文件內(nèi)容DMF文件的書寫均采用CTD（CommonTechnicalDocument）格式。背景：2001年8月，ICH（Internationalconferenceonharmonizationoftechnicalrequirementsforregistrationofpharmaceuticalsforhumanuse）

“人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)”發(fā)行文件M4QCommonTechnicalDocument（通用技術(shù)文件），其目的是為組織遞交給藥政管理部門的申請文件提供了一個(gè)通用技術(shù)文件格式。該格式已被美國、日本、歐洲聯(lián)盟三方的政府藥品管理部門和制藥行業(yè)接受。14DMF文件內(nèi)容15DMF文件內(nèi)容CTD的主要內(nèi)容模塊1：行政描述信息（不屬于CTD）模塊2：通用技術(shù)文件總結(jié)（專家報(bào)告）模塊3：質(zhì)量模塊4：非臨床研究報(bào)告模塊5：臨床研究報(bào)告16DMF文件內(nèi)容REGIONALADMINISTRATIVEINFORMATION

（區(qū)域行政信息）主要包括：DMF持有者，總部，制造地委托檢測單位（如有），

代理情況2.COMMONTECHNICALDOCUMENTSUMMARIES

通用技術(shù)文件總結(jié)（專家報(bào)告）

應(yīng)該由有資格的人員，對(duì)DMF文件所涉及到的藥品的主要概況，包

括工藝、物料、包裝、穩(wěn)定性、雜質(zhì)等內(nèi)容的概述。

歐洲要求由歐盟承認(rèn)其資格的專家撰寫。17DMF文件內(nèi)容3.QUALITY

18DMF文件內(nèi)容3.2.S.1GeneralInformation基本信息3.2.S.1.1Nomenclature命名

主要包括：CAS號(hào)，化學(xué)名等

19DMF文件內(nèi)容3.2.S.1GeneralInformation基本信息3.2.S.1.2Structure結(jié)構(gòu)（主要包括：分子式，分子量等）3.2.S.1.3Generalproperties基本理化性質(zhì)主要包括：外觀，溶解性，pH，熔點(diǎn)，沸點(diǎn)，比旋度，異構(gòu)體，結(jié)晶性等

20DMF文件內(nèi)容3.2.S.2 Manufacture 生產(chǎn)3.2.S.2.1 ManufacturerInformation生產(chǎn)商信息

主要包括：名稱，地址，地理位置等

21DMF文件內(nèi)容3.2.S.2.2 DescriptionofManufacturingProcessandProcessControls生產(chǎn)工藝和工藝控制描述

主要包括：●工藝介紹：生產(chǎn)歷史，生產(chǎn)規(guī)模，批量，混批批量，

收率，規(guī)格，級(jí)別●反應(yīng)方程式●工藝流程圖●工藝中使用的溶劑●詳細(xì)工藝描述

22DMF文件內(nèi)容3.2.S.2.3 ControlofMaterials 物料控制主要包括：

原料名稱原料級(jí)別原料供應(yīng)商原料規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)原料檢測方法關(guān)鍵原料清單關(guān)鍵原料供應(yīng)商報(bào)告單原料復(fù)測期清單3.2.S.2.4 ControlsofCriticalStepsandIntermediates

關(guān)鍵工序，中間體控制主要包括：中間體規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)中間體檢測方法中間控制規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)中間控制檢測方法23DMF文件內(nèi)容3.2.S.2.5 ProcessValidationand/orEvaluation 工藝驗(yàn)證

不必附在DMF中，在FDA現(xiàn)場審計(jì)時(shí)要準(zhǔn)備好。

3.2.S.2.6 ManufacturingProcessDevelopment 工藝研發(fā)報(bào)告要求：包括從小試，中試到大生產(chǎn)的所有試驗(yàn)記錄，

工藝沿革歷史，關(guān)鍵工藝參數(shù)的確定，質(zhì)量規(guī)格和方法的確立等內(nèi)容。24DMF文件內(nèi)容3.2.S.3 Characterization 結(jié)構(gòu)確認(rèn)的信息3.2.S.3.1 ElucidationofStructureandOtherCharacteristics

（結(jié)構(gòu)和其它性質(zhì)的說明）主要包括：目的，介紹產(chǎn)品代號(hào)，工藝規(guī)程號(hào)基本結(jié)構(gòu)，理化性質(zhì)樣品，標(biāo)準(zhǔn)品號(hào)，來源結(jié)構(gòu)確認(rèn)數(shù)據(jù)（IR，UV，MS，NMR等）儀器，檢測條件結(jié)論

25DMF文件內(nèi)容3.2.S.3.2 Impurities 雜質(zhì)主要包括：雜質(zhì)研究工作

開發(fā)雜質(zhì)研究檢測方法與發(fā)明商的制劑對(duì)比與USP或其他官方承認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)比降解研究雜質(zhì)追蹤雜質(zhì)的分離，鑒別，合成

雜質(zhì)研究總結(jié)報(bào)告產(chǎn)品，工藝，檢測方法號(hào)目的，介紹參考文獻(xiàn)檢測方法工藝雜質(zhì)降解研究結(jié)果穩(wěn)定性試驗(yàn)雜質(zhì)檢測結(jié)果

26DMF文件內(nèi)容3.2.S.4ControloftheSubstance成品控制3.2.S.4.1Specification 標(biāo)準(zhǔn)3.2.S.4.2AnalyticalProcedures 分析方法主要包括：產(chǎn)品代碼，級(jí)別分子式，分子量，化學(xué)名等基本性質(zhì)儀器，色譜條件，系統(tǒng)適用性，進(jìn)樣順序、數(shù)量，計(jì)算，圖譜溶液配制儲(chǔ)存期，儲(chǔ)存條件等27DMF文