免疫毒理-第五版

免疫毒理學(xué)

免疫毒理學(xué)（immunotoxicology）是研究外源化學(xué)物和物理因素等對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)的損害作用、生物學(xué)機(jī)制及其危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)與管理，在免疫學(xué)和毒理學(xué)基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的一門(mén)毒理學(xué)分支學(xué)科。定義的提出

1984年，國(guó)際化學(xué)品安全規(guī)劃署（IPCS）和歐共體委員會(huì)（CEC）共同組織了“免疫系統(tǒng)是毒物損傷的靶”的研討會(huì)，會(huì)議對(duì)免疫毒理學(xué)進(jìn)行了上述定義，并達(dá)成共識(shí)。會(huì)議提出了免疫毒性評(píng)價(jià)必不可少的兩個(gè)步驟：※藥物和化學(xué)物對(duì)免疫系統(tǒng)毒性的鑒定

※免疫毒性的危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)

各種免疫器官和組織、免疫細(xì)胞及免疫分子共同構(gòu)成了復(fù)雜的免疫系統(tǒng)，這是機(jī)體免疫功能正常發(fā)揮的物質(zhì)基礎(chǔ)第一節(jié)免疫生物學(xué)基礎(chǔ)概述一、免疫系統(tǒng)的組成及其功能粘膜相關(guān)淋巴組織完整的免疫系統(tǒng)由免疫器官和組織、免疫細(xì)胞及免疫分子所組成。

免疫系統(tǒng)可以識(shí)別自身和非己抗原，對(duì)自身耐受，且清除非己，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，表現(xiàn)為免疫防御、免疫自穩(wěn)和免疫監(jiān)視三大功能。

（一）免疫器官和組織骨髓：B淋巴細(xì)胞發(fā)育成熟的場(chǎng)所。胸腺：由胸腺基質(zhì)細(xì)胞和胸腺細(xì)胞組成。是T淋巴細(xì)胞尤其是αβ+T細(xì)胞發(fā)育的場(chǎng)所。胸腺基質(zhì)細(xì)胞與胸腺細(xì)胞的相互作用，對(duì)T細(xì)胞的發(fā)育是至關(guān)重要的。脾臟

T：35%、B：55%

Mφ：10%淋巴結(jié)

T：75%、B：25%

粘膜相關(guān)淋巴組織

在呼吸道、腸道及泌尿生殖道的黏膜上皮細(xì)胞下，均聚集有無(wú)包膜的淋巴組織。

在小腸黏膜上皮細(xì)胞間存在一類T細(xì)胞稱上皮淋巴細(xì)胞。即：αβ+T細(xì)胞——特異免疫應(yīng)答；

γδ+T細(xì)胞——固有免疫應(yīng)答（二）免疫細(xì)胞免疫細(xì)胞（immunocyte）廣義地指對(duì)抗原物質(zhì)產(chǎn)生特異性和非特異性免疫應(yīng)答的各種細(xì)胞。大體上分為免疫活性細(xì)胞、輔佐細(xì)胞和其它細(xì)胞三類。

1．免疫活性細(xì)胞

（immunoconpetentcell,ICC）指能識(shí)別特異性抗原以及受抗原刺激后向母細(xì)胞轉(zhuǎn)化、分裂增殖并分化為能產(chǎn)生免疫效應(yīng)物質(zhì)（如抗體、淋巴因子）的淋巴細(xì)胞群，包括T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞。淋巴細(xì)胞（Lymphocyte）

分B細(xì)胞和T細(xì)胞，分別來(lái)源于骨髓和胸腺。在機(jī)體免疫應(yīng)答中起核心作用。B淋巴細(xì)胞：表面的BCR及分泌的抗體均為免疫球蛋白。由B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫稱為體液免疫。T淋巴細(xì)胞：TCR為雙鏈分子。細(xì)胞毒性T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（輔助性T細(xì)胞和抑制性T細(xì)胞）人類T細(xì)胞亞群及其功能亞群MHC限制表面標(biāo)記主要功能TH1MHC-II類限制TCR

+、CD3+、CD4+分泌以IL-2、IFN-

和TNF-為主的細(xì)胞因子，引起炎癥反應(yīng)或遲發(fā)行超敏反應(yīng)TH2MHC-II類限制TCR

+、CD3+、CD4+分泌以IL-4、5、6、10等為主的細(xì)胞因子，誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖、分化、合成、分泌抗體，引起體液免疫反應(yīng)。TcMHC-I類限制TCR

+、CD3+、CD8+可特異性的殺死帶有致敏抗原的腫瘤或病毒感染的細(xì)胞，發(fā)揮細(xì)胞免疫效應(yīng)。TsMHC-I類限制TCR

+、CD3+、CD8+釋放抑制性細(xì)胞因子(如IL-4、IL-10等)和IFN-

，抑制體液和細(xì)胞免疫發(fā)生和發(fā)展.B淋巴細(xì)胞始祖B細(xì)胞前B細(xì)胞不成熟B細(xì)胞成熟B細(xì)胞來(lái)于骨髓淋巴樣干細(xì)胞，無(wú)smIg表達(dá)，CD19+無(wú)smIg表達(dá)，但胞漿中出現(xiàn)鏈，同時(shí)有MHC-II表達(dá)，CD19+、20+膜表面出現(xiàn)單體IgM，開(kāi)始表達(dá)CD21，CD19、20、MHC-II類分子表達(dá)量增多表達(dá)smIgM、smIgD、IgGFc-R、C3bR、絲裂原受體及CD19、20、21等無(wú)免疫應(yīng)答功能smIgM同自身抗原結(jié)合可產(chǎn)生抑制信號(hào)，導(dǎo)致自身反應(yīng)性B細(xì)胞處于無(wú)功能抑制狀態(tài)，產(chǎn)生自身耐受具有接受抗原的刺激并發(fā)生增殖分化的能力，是抗體產(chǎn)生的源泉細(xì)胞；其中部分可成為記憶性B細(xì)胞主要抗原呈遞細(xì)胞的比較APC主要特征分布簡(jiǎn)稱C3bRFcRMHC分子吞噬B細(xì)胞朗罕氏細(xì)胞并指狀細(xì)胞樹(shù)突狀細(xì)胞巨噬細(xì)胞BCLCIDCDCM

外周血、淋巴結(jié)、脾表皮組織某些上皮層淋巴組織、胸腺依賴區(qū)淋巴濾泡全身細(xì)胞和組織+----+++++++++++++--2．輔佐細(xì)胞（accessorycell，A細(xì)胞）

在免疫應(yīng)答中呈遞抗原，又稱抗原呈遞細(xì)胞（antigenpresentingcell；APC），主要有樹(shù)突細(xì)胞（DC）、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。B細(xì)胞是抗原特異性呈遞細(xì)胞。

掃描電鏡顯示：在感染早期，M

伸出長(zhǎng)長(zhǎng)的偽足去捕獲細(xì)菌M

吞噬處理入侵細(xì)菌及提呈抗原的機(jī)制來(lái)源：骨髓。

分布：外周血和淋巴組織。

標(biāo)志：CD16、CD56。

特征：胞漿中含豐富的嗜天青顆粒，又稱大顆粒細(xì)胞。

功能：非特異性殺傷某些腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞，在早期抗病毒感染、清除突變細(xì)胞的免疫監(jiān)視和免疫調(diào)節(jié)過(guò)程中發(fā)揮作用。其殺傷作用無(wú)需抗原致敏，不受MHC限制。3．其他免疫細(xì)胞NK細(xì)胞

LAK細(xì)胞在IL-2的作用下，體外培養(yǎng)的淋巴細(xì)胞才能發(fā)揮強(qiáng)烈的殺傷功能，也叫淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞。能殺傷Tc、NK不敏感的腫瘤細(xì)胞單核吞噬細(xì)胞包括骨髓中的前單核細(xì)胞、外周血中的單核細(xì)胞和組織內(nèi)的巨噬細(xì)胞，具有重要的抗感染、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)的作用。（一）表面標(biāo)志：表面抗原：高表達(dá)MHC-I/II類分子表面受體：IgGFc受體，包括高親和力的FcεRI、中親和力的FcεRII和低親和力的FcεRIII。

作用：參與調(diào)理和ADCC。補(bǔ)體受體（CRI），為C3b受體，與吞噬和免疫黏附作用有關(guān)。單核吞噬細(xì)胞生物學(xué)功能

1、吞噬殺傷作用：直接吞噬、調(diào)理吞噬作用2、抗原提呈作用：即外來(lái)的抗原性異物通過(guò)巨噬細(xì)胞的捕獲、加工和處理后，與胞內(nèi)合成的MHC-1/II類分子形成抗原肽－MHC分子復(fù)合物，并被呈遞到細(xì)胞膜表面，被TCR識(shí)別的作用。具有此作用的細(xì)胞叫抗原呈遞細(xì)胞（antigenpresentingcell,APC）。巨噬細(xì)胞表面還表達(dá)多種共刺激分子，如B7、ICAM-1、LFA-1,3等分別與T細(xì)胞上的CD28、LFA-1(CD11)、LFA-2(CD2)等相互作用，為T(mén)細(xì)胞的活化提供第二信號(hào)。3、抗腫瘤作用：Mφ被某些細(xì)胞因子如IFN-γ激活后能有效殺傷腫瘤等靶細(xì)胞，其吞噬殺菌能力也顯著提高。4、分泌生物活性介質(zhì)，產(chǎn)生免疫應(yīng)答和其它免疫效應(yīng)：如IL-1,12、IFN、TNF、PGE等;以及某些補(bǔ)體成份和凝血因子、組織修復(fù)因子等。（三）免疫分子免疫球蛋白（immunoglobulin；Ig）補(bǔ)體（complement；C‘）細(xì)胞因子（cytokine；CK）HLA分子二、免疫應(yīng)答過(guò)程及其病理反應(yīng)免疫應(yīng)答（immuneresponse）是機(jī)體非特異性和特異性的識(shí)別并排除異己成分以維持自身穩(wěn)定的全過(guò)程，因而免疫應(yīng)答是整個(gè)免疫學(xué)的核心。非特異性免疫應(yīng)答指吞噬作用和炎癥反應(yīng)，特異性免疫應(yīng)答是指細(xì)胞免疫應(yīng)答和體液免疫應(yīng)答?？乖碳／B細(xì)胞產(chǎn)生致敏T細(xì)胞和／或抗體稱正應(yīng)答，未產(chǎn)生致敏T細(xì)胞或抗體的為負(fù)應(yīng)答即耐受，抗原還可誘導(dǎo)T／B細(xì)胞凋亡。免疫應(yīng)答維護(hù)了內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，因而是保護(hù)性的，但不適當(dāng)?shù)膽?yīng)答也會(huì)導(dǎo)致病理性損傷。（一）免疫應(yīng)答的三個(gè)階段

1.啟動(dòng)階段指T細(xì)胞或B細(xì)胞對(duì)APC呈遞的抗原識(shí)別階段。主要包括抗原呈遞、T細(xì)胞對(duì)抗原和MHC的識(shí)別、B細(xì)胞雙識(shí)別、T細(xì)胞活化的雙信號(hào)和B細(xì)胞活化的雙信號(hào)等重要環(huán)節(jié)。2.誘導(dǎo)階段（1）T細(xì)胞活化、增殖和分化（2）B細(xì)胞活化、增殖和分化3.效應(yīng)階段（1）T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫效應(yīng)（2）抗體介導(dǎo)的免疫效應(yīng)（二）免疫應(yīng)答的病理反應(yīng)異常的免疫反應(yīng)主要包括免疫抑制與免疫增強(qiáng)兩種情況。免疫增強(qiáng)是指機(jī)體過(guò)度的或不