醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第六版8 主要組織相容性復(fù)合體

遼寧醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室主要組織相容性復(fù)合體(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)

內(nèi)容概述人MHC結(jié)構(gòu)及其遺傳特性人MHC產(chǎn)物---HLA分子HLA與臨床醫(yī)學(xué)JeanDausset

(1916-2009)1954年發(fā)現(xiàn)HLANobelPrize1980

概述20世紀30年代GeorgeSnell發(fā)現(xiàn)H-2

概述

概述組織相容性（移植）抗原決定排斥反應(yīng)的抗原。主要組織相容性抗原（MHC分子）

---引起強而迅速排斥反應(yīng)同種異型抗原,在排斥反應(yīng)中最為重要的組織相容性抗原H-2抗原——小鼠MHC編碼產(chǎn)物HLA抗原——人MHC編碼產(chǎn)物

概述MHC（majorhistocompatibility

complex)主要組織相容性復(fù)合體指位于脊椎動物某對染色體特定區(qū)域的編碼主要組織相容性抗原的緊密連鎖的基因群。

決定移植組織是否相容、與免疫應(yīng)答密切相關(guān)

MHC編碼的分子:MHC分子/抗原.!!!

概述種屬

MHC名稱小鼠人猩猩恒河猴狗豬兔豚鼠大鼠H-2

histocompatibility-2HLA

humanleukocyteantigenChLAChimpanzeeleukocyteantigenRhla

RhesusleukocyteantigenDLADogleukocyteantigenSLASwineleukocyteantigenRLARabbitleukocyteantigenGPLAGuineapigleukocyteantigenRT-1Rattransplantation-1HLA

HumanLeukocyteAntigenComplex人MHC稱為HLA？？？MHC—基因群（基因）HLA—人類白細胞抗原（蛋白）人MHC=HLA的基因或基因群HLA基因產(chǎn)物為HLA分子或HLA抗原

①主宰移植物排斥；

②現(xiàn)知MHC的另一個主要功能，它的產(chǎn)物具有提呈抗原進而激活T細胞，在啟動特異性免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。

③NK細胞活化及腫瘤的免疫逃逸

概述為什么要講MHC？AgDCMo/MoNK…固有免疫細胞APCTcellBcellCTL（Tc）ThAFCAb???細胞免疫體液免疫MHC的重要作用第一節(jié)

人類MHC結(jié)構(gòu)及其遺傳特性MHC多基因性和多態(tài)性MHC多基因性：是指復(fù)合體由多個緊密相鄰的基因座位組成HLA：3600Kb，224基因座位，128個功能基因，96個假基因MHC基因傳統(tǒng)分為Ⅰ類、Ⅱ類、Ⅲ類（按產(chǎn)物的功能分為兩類）（一）經(jīng)典的I類和II類基因：產(chǎn)物具有抗原提呈功能，具有極豐富多態(tài)性，直接參與T細胞的激活和活化，參與調(diào)控適應(yīng)性免疫應(yīng)答（二）免疫功能相關(guān)基因：傳統(tǒng)的III類基因，以及新近確認的多種基因，不顯示或僅顯示有限的多態(tài)性，主要參與調(diào)控固有免疫應(yīng)答，抗原加工HLA復(fù)合體的結(jié)構(gòu)RINGDPDMLMP2LMP7DQDRB2A2B1A1ABTAP1TAP2B2A2B3B1A1B*AClassIIClassIIIClassIchromosome6ClassIIClassIIIClassIDPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCAEFMICGH

MHC的基因構(gòu)成HLA復(fù)合體6p21.31

MHC的基因構(gòu)成一、經(jīng)典的I類和II類基因（抗原提呈）

I類基因：包括經(jīng)典的HLA-B、C、A三個座位。其編碼的產(chǎn)物為HLA-I類分子的重鏈（α鏈）。輕鏈：β2m

II類基因：包括經(jīng)典的HLA-DP、DQ、DR三個座位。每一個亞區(qū)又包括A和B兩種功能基因座位分別編碼α、β鏈，形成異二聚體（DPα/DPβ）

MHC的基因構(gòu)成HLAHLA第6號染色體著絲點DPBDQBDRBC4BfTNFC2HSPBCAEGFHLA-IIHLA-IIIHLA-IDPADQADRA每個MHC基因座包含多個外顯子，分別編碼MHC分子的胞外區(qū)、跨膜區(qū)、胞內(nèi)區(qū)。位于HLA復(fù)合體的I類、II類和III類基因區(qū)

不顯示或僅顯示有限的多態(tài)性，

除了非經(jīng)典的I類分子和MIC分子外，基因產(chǎn)物一般不和抗原肽結(jié)合。

主要參與調(diào)控固有免疫應(yīng)答，抗原加工二、免疫功能相關(guān)基因1、血清補體成分編碼基因即為經(jīng)典的Ⅲ類基因，主要編碼C4、C2、B因子等。2、抗原加工相關(guān)基因(II類基因區(qū)內(nèi))（1）蛋白酶體β亞單位基因(proteasomesubunitbetatype,PSMB)包括PSMB8和PSMB9兩個座位，[低分子量多肽基因lowmolecular-weightpolypeptide,LMP2和LMP7]，編碼胞質(zhì)溶膠中蛋白酶體相關(guān)成分。蛋白酶體在抗原提呈細胞中參與對內(nèi)原性抗原的降解。（2）抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運體基因抗原加工轉(zhuǎn)運體（transporterassociatedwithantigenprocessing,TAP）是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的一個異二聚體分子，雙鏈分別由TAP1和TAP2兩個基因座位的基因編碼。TAP參與對內(nèi)源性抗原肽的轉(zhuǎn)運，使其從胞質(zhì)溶膠中進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔，并與MHCI類分子結(jié)合。（3）HLA-DM基因包括DMA和DMB座位，其產(chǎn)物參與APC對外源性抗原的加工提呈，幫助溶酶體中的抗原肽片斷進入MHC-II類分子的抗原結(jié)合槽。（4）HLA-DO基因?qū)M分子功能的負調(diào)節(jié)（5）TAP相關(guān)蛋白基因其產(chǎn)物為tapasin,參與內(nèi)源性抗原的加工處理3、非經(jīng)典Ⅰ類基因（HLAⅠb）

非經(jīng)典HLAⅠ類基因也稱為b型Ⅰ類基因，包括E、F、G等基因座。經(jīng)典的Ⅰ類基因也稱為a型Ⅰ類基因（HLAⅠa）。（1）HLA-E

產(chǎn)物由α鏈和β2m組成，11種等位基因。表達于各種組織細胞，在羊膜和滋養(yǎng)層細胞表面高表達?？乖Y(jié)合槽具有高度疏水性，能結(jié)合來自HLAⅠa和HLA-G分子信號肽的肽段。HLA-E分子是NK細胞表面C型凝集素受體家族（CD94/NKG2）的專一配體。抑制NK細胞對自身細胞的殺傷作用。（2）HLA-G

結(jié)構(gòu)和經(jīng)典型HLA-A2基因高度同源，產(chǎn)物由重鏈和β2m組成。HLA-G分子主要分布在母胎界面絨毛外滋養(yǎng)層細胞，在母胎耐受中發(fā)揮作用。其專一性受體屬于殺傷細胞免疫球蛋白樣受體（KIR）家族中的成員。4、炎癥相關(guān)基因（1）腫瘤壞死因子基因家族包括TNF、LTA、LTB。（2）轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因或類轉(zhuǎn)錄因子基因家族包括調(diào)節(jié)NFkB活性的類IkB基因等。（3）MHCI類鏈相關(guān)分子(MIC)基因家族包括MICA和MICB基因。MIC是NK細胞活化受體(NKG2D)的配體。（4）熱休克蛋白基因家族包括HSP70基因，其產(chǎn)物參與炎癥和應(yīng)激反應(yīng)，并作為分子伴侶在內(nèi)源性抗原的加工提呈中發(fā)揮作用。HLA-IIHLA-IIIHLA-I三、人類MHC的遺傳特征

1MHC的多態(tài)性多態(tài)性：一個基因座上有多個等位基因MHC多態(tài)性：是群體概念，指群體中不同個體在等位基因的擁有狀態(tài)上存在差別現(xiàn)知，HLA是人體多態(tài)性最豐富的基因系統(tǒng)。截至2012年的統(tǒng)計，整個HLA復(fù)合體等位基因總數(shù)已達到8712個，其中等位基因數(shù)量最多的座位是HLA-B（2798個）。HLA-A(2132個)，HLA-C(1672個)，HLA-DRB1（1196個）。HLA的遺傳特征

HLA的遺傳特征（1）等位基因位于同源染色體對應(yīng)位置的一對基因稱為等位基因。

HLA復(fù)合體的每一個座位都有為數(shù)眾多的復(fù)等位基因，這是HLA高度多態(tài)性的最主要的原因。復(fù)等位基因（multipleallele）

位于一對同源染色體上對應(yīng)位置的一對基因稱為等位基因（allele）；在群體中位于同一基因座位上的許多不同的等位基因就構(gòu)成了一組復(fù)等位基因。HLA復(fù)合體的每一座位都有為數(shù)眾多的復(fù)等位基因，而且各個座位基因可隨機組合，故人群中的基因型可達108~1010之多。A5A10B40B16A1A2B8B35甲（6#）乙（6#）

HLA的遺傳特征

HLA的遺傳特征

A02170301-03021101-110323012402-241025012601-26082901-29023101232013301-33033401-3402360143016601-66026801-6803690174018001

E*0101-0104

B08031301-13031401-14021501-15311801-18032701-27103501-35183701-37023801-38023901-39044001-40084101-41024201-42024402-44074501,460147014801-48024901,50015101-51075301,54015501-55035601-56025701-57045801-58025901,670173017801-78028101,8201

Cw*0102-010302020302-03040401-0403050106020701-07050801-08031202-120313011402-14031502-15051601-16021701-1702G*0101-0104座位復(fù)等位基因HLA-I類基因C

B

EAG

HLA的遺傳特征（2）共顯性表達一對等位基因同為顯性，稱為共顯性。HLA復(fù)合體中每一對等位基因均能表達出相應(yīng)的產(chǎn)物，稱為共顯性表達，進而增加了人群中HLA抗原系統(tǒng)的復(fù)雜性。一個個體的經(jīng)典I類和II類等位基因產(chǎn)物有12種。HLA基因分型從大量HLA等位基因中找出屬于該個體的12種I類和II類分子編碼基因。器官移植供體篩選分析疾病易感基因親子鑒定2單體型遺傳（單元型）單體型(haplotype)是指染色體上的MHC不同座位等位基因的特定組合。

在遺傳過程中，單元型作為一個完整的遺傳單位由親代傳給子代。單體型遺傳A1A2B8B35A2A10B40B16父親

母親×abcdA2B35A2B40A1B8A2B40A1B8A2B35A10B16A10B16adbdcbca1234

HLA的遺傳特征等位基因的非隨機性表達群體中各等位基因出現(xiàn)的頻率不同HLA-DRB1等位基因1196，DRB1*0901，0.1%。北方漢族人群實際15.6%HLA-DQB1等位基因179，DQB1*0701，0.56%。

北方漢族人群

實際21.9%

HLA的遺傳特征3連鎖不平衡基因連鎖：許多基因位于同一染色體上生殖細胞形成過程中，位于同一染色體上的基因是連鎖在一起，作為一個單位進行傳遞，稱為連鎖律。在生殖細胞形成時，一對同源染色體上的不同對等位基因之間可以發(fā)生交換，稱為交換律或互換律。

連鎖不平衡:HLA不同基因座位的各等位基因在人群中以一定的頻率出現(xiàn)。在某一群體中，不同座位上某兩個等位基因出現(xiàn)在同一條染色體上的頻率與預(yù)期的隨機頻率之間存在明顯差異的現(xiàn)象，稱連鎖不平衡(linkagedisequilibrium).AB等位基因同時在一條染色體上幾率10/萬實際30/萬連鎖不平衡現(xiàn)象等位基因的非隨機表達和連鎖不平衡的意義人種種群基因結(jié)構(gòu)的一個特征，追溯和分析人種的遷徙和進化。疾病的診斷與防治---高頻率表達的等位基因。有利于尋找HLA相匹配的移植物供體。第二節(jié)、人類MHC產(chǎn)物---HLA分子分布

Ⅰ類分子：

廣泛分布于各組織有核細胞表面，包括血小板和網(wǎng)織紅細胞。

Ⅱ類分子：

主要分布于抗原提呈細胞（APC）、活化的T細胞和胸腺上皮細胞表面。一、HLA分子的分布HLA抗原類別分子結(jié)構(gòu)肽結(jié)合結(jié)構(gòu)域組織分布功能I類（ABC)α鏈45kD

(β2-m12kD)α1+α2