上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與分析課程2012級(jí)4創(chuàng)新藥物研發(fā)設(shè)計(jì)模式2010

創(chuàng)新藥物研發(fā)設(shè)計(jì)模式

NewDrugs

新藥系指我國(guó)未生產(chǎn)過(guò)的藥品。按審批管理的要求，新藥分為中藥、化學(xué)藥品和生物藥品（新藥審批辦法）新化學(xué)實(shí)體NCEnewchemicalentities

首次成為藥品的新化學(xué)結(jié)構(gòu)6-12Years

BasicResearchProductGoalsHypothesisGenerationCandidateDevelopmentCommercializationPhaseIIISubmitGlobalLaunchGlobalOptimizationPrototypeDesignOrDiscoveryPre-ClinicalStudiesPhaseIAPhaseIB/II創(chuàng)新藥研發(fā)進(jìn)程新藥研發(fā)過(guò)程1、制定研究計(jì)劃，設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案并實(shí)施之，獲得潛在NCE2、臨床前研究，獲得IND（investigationalnewdrug）3、臨床試驗(yàn)（或臨床驗(yàn)證），獲得NDA（newdrugapproval）4、上市后研究新藥研發(fā)特點(diǎn)投資高周期長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)高回報(bào)高發(fā)現(xiàn)I期II期III期IV期政府審批臨床前研究臨床試驗(yàn)平均約15年AtorvastatinSimvastatinLansoprazoleErythropoietinOlanzapineErythropoietinSertralineCelecoxibGabapentinEsomeprazole醫(yī)藥知識(shí)產(chǎn)權(quán)問(wèn)題新藥開(kāi)發(fā)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)問(wèn)題藥物研發(fā)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)問(wèn)題行政保護(hù)商標(biāo)新藥保護(hù)專利行政保護(hù)和新藥保護(hù)，是特定發(fā)展階段的特殊規(guī)定，將逐步取消今后醫(yī)藥行業(yè)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)問(wèn)題將突出表現(xiàn)在專利方面醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)明專利分類

醫(yī)藥專利疾病診斷和治療方法

制備方法

活性物質(zhì)（藥物化合物）醫(yī)藥用途藥物組合物(制劑)

.醫(yī)療器械

如雙氫青蒿素的制備方法如“以青蒿素為原料的抗瘧疾制劑”如“青蒿素”如“全數(shù)字彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng)”如“用青蒿素治療瘧疾”如“用拉米夫定制備抗艾滋病藥物“我國(guó)現(xiàn)行專利法保護(hù)的類別我國(guó)現(xiàn)行專利法尚不保護(hù)的類別11Me-too藥物的定義Me－too藥“沿用”了創(chuàng)新藥物的研發(fā)思路、作用機(jī)理和作用靶點(diǎn)，卻在化學(xué)結(jié)構(gòu)上進(jìn)行了一定的創(chuàng)新，規(guī)避了專利侵權(quán)。利用已知藥物的作用機(jī)制和構(gòu)效關(guān)系的研究成果，在分析已知藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)合成該藥物的衍生物、結(jié)構(gòu)類似物和結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物，并通過(guò)系統(tǒng)的藥理學(xué)研究，所產(chǎn)生的新藥與已知藥物比較，具有活性高或活性類似等特點(diǎn)的新藥稱為“模仿(me－too)藥”，有別于完全照抄他人化學(xué)結(jié)構(gòu)的“仿制藥”。。模仿性創(chuàng)新是多數(shù)企業(yè)在發(fā)展初期或創(chuàng)新能力較弱時(shí)的合理選擇。臨床研究的內(nèi)容與階段（ICHE8）研究類型目標(biāo)設(shè)計(jì)進(jìn)行分析報(bào)告人體藥代動(dòng)力學(xué)和藥理學(xué)開(kāi)發(fā)階段時(shí)間單個(gè)研究治療應(yīng)用療效確證療效探索IIIIIIIV

國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)

ChallengeFollowtheinternationalstandards?ImpactonNationalandInternationalApplications?Possibilitiestoshortenthetimelineforclinicaltrialapplication?Nodemandonapprovalofclinicaltrial?Concernsontheethnicaldifference,validityofdata&bridgingstudy?Riskandbeneficialonearlyinternationalclinicaltrial?Increasecommunicationbetweenwesternandeasterninvestigator,industry,scientist,agencyshareexiperienceandideasLearnmorescienceandmanagementImproveourknowledgeonnewdrugdevelopmentForChinesepatients:

thepossiblebenefitonnewandearliertreatment!人力資源有限是許多亞洲國(guó)家藥監(jiān)部門(mén)面臨的困境，必須通過(guò)合作來(lái)最大利用現(xiàn)有資源類似的人群特點(diǎn)及歷史文化使得亞洲國(guó)家有可能進(jìn)行合作

亞洲國(guó)家的合作正在開(kāi)始以臨床為導(dǎo)向的臨床開(kāi)發(fā)模式“以終為始”的思維方式和行為導(dǎo)向—希望獲得一份什么樣的說(shuō)明書(shū)？根據(jù)臨床存在的未滿足的需要，確定“目標(biāo)產(chǎn)品特征（TPP)”圍繞產(chǎn)品開(kāi)發(fā)目標(biāo)進(jìn)行的一系列研究為進(jìn)入不同的研究階段提供支持性數(shù)據(jù)適應(yīng)癥

轉(zhuǎn)移性乳腺癌和結(jié)直腸癌目標(biāo)病人人群轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療;蒽環(huán)霉素和紫杉類藥物治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌療效-主要臨床終點(diǎn)指標(biāo)

結(jié)直腸癌–無(wú)進(jìn)展生存期增加>25%乳腺癌–緩解率>20%療效-次要臨床終點(diǎn)指標(biāo)結(jié)直腸癌–緩解率,總生存期乳腺癌–進(jìn)展時(shí)間療效-生活質(zhì)量與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療相比無(wú)顯著降低目標(biāo)產(chǎn)品特征

(TargetProductProfile,TPP)安全性（非臨床）

無(wú)與作用機(jī)理無(wú)關(guān)的毒性作用安全性（臨床）和耐受性

<15%病人有與藥物有關(guān)的嚴(yán)重不良事件藥物相互作用無(wú)臨床顯著意義的藥物相互作用與現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)化療無(wú)協(xié)同毒性作用劑型和給藥途徑靜脈給藥給藥頻率和方便程度每周和每3周包裝和穩(wěn)定性在40C穩(wěn)定至少一年上市時(shí)間

2013專利失效日期

2020藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面的假設(shè)費(fèi)用與目前標(biāo)準(zhǔn)治療相當(dāng)目標(biāo)產(chǎn)品特征

(TargetProductProfile,TPP)臨床開(kāi)發(fā)過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)控制獲益與風(fēng)險(xiǎn)比最大化的管理思路貫穿于藥物的整個(gè)開(kāi)發(fā)過(guò)程安全性

–好有效性

–好(2)Efficacy(2)>(1)Safety(1)>(2)Itisproblematicifpeoplefeeldrug(2)assafeas(1)風(fēng)險(xiǎn),效益以及風(fēng)險(xiǎn)/效益的平衡(1)安全性

–差有效性

–差細(xì)分臨床研究階段與關(guān)鍵決策點(diǎn)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行量化來(lái)幫助決策利用技術(shù)手段早期預(yù)測(cè)，降低后期開(kāi)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)廣泛性生物標(biāo)記物計(jì)劃

依據(jù)生物標(biāo)記物開(kāi)發(fā)診斷測(cè)試產(chǎn)品將使藥廠從失敗的臨床試驗(yàn)中挖掘出有用的數(shù)據(jù)，從而重新向監(jiān)管部門(mén)提出申請(qǐng)，將新藥另行開(kāi)發(fā)用以治療小部分患者群，將失敗轉(zhuǎn)化為未來(lái)的成功。應(yīng)用生物標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)療效，降低后期失敗風(fēng)險(xiǎn)

問(wèn)題結(jié)果Doesithitthetargetinman?ProofofMechanism(PoM)e.g.enzymeinhibition,receptorblockadeDoesithaveaneffectonthediseasephenotype?ProofofPrinciple(PoP)

e.g.Increasedcelldeathmarkers(apoptoticmarkers)Doesthisresultinabeneficialclinicaleffect?ProofofConcept(PoC)

e.g.TumoursizereductionGo/NogoGo/NoGoGo/NoGoIntroductionSimulationmorethanjustPK/PDSimulaterangeofoutcomesinPhase3SimulatetoinvestigatesensitivitiestokeyassumptionsSimulatetoassessfeasibilityoftrialconduct基于模型的藥物研發(fā)（modelbaseddrugdevelopment）–BroadPerspectiveSimulationsnotintendedtoreplaceclinicaldataConductingPhase3alwaysappropriateSimulationhelpsaidindesignoftrialbypresentingpossibleoutcomescenariosSimulation–BroadPerspectiveHowtodomodelingandsimulationPlaceboActivecomparatorTestdose1Testdose2…………..Efficacyandsafetyresponse(Binary,categoricalorcontinuousvariables)InputOutput(1)Diseaseprogressionmodel(2)Placeboeffectmodel(3)Drugeffectmodel

PopulationPK/PDmodeltoconnecttheinput(differenttreatments)andoutput(efficacyandsafetyresponse)ofthesystemoftheclinicalstudySomereal-worldexperience----IndividualobservationPopulationprediction(basedon70kgtypicalbodyweight)Time,hrsTime,hrsXmg/day2Xmg/dayDBP,mmHgDBP,mmHgPopulationpredictionofthedrugeffecttimeprofile(

PD)BayesianClinicalTrialSimulation

Bayesian